生物降解聚酯及生物降解聚酯與五元環狀羧酸酐單體的制備方法
【專利摘要】生物降解聚酯及生物降解聚酯與五元環狀羧酸酐單體的制備方法，屬于氨基酸及聚合物【技術領域】。五元環狀羧酸酐單體的制備方法包括以下步驟：(1)將α-氨基酸溶于混合溶劑中，得到α-氨基酸溶液；(2)在-80～15℃，往α-氨基酸溶液中滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完成后，繼續在-80～15℃反應5min～4h，然后升溫到10～100℃，反應至溶液澄清透明，純化后，得到α-羥酸；(3)向反應裝置中加入α-羥酸、三光氣和催化劑后，再加入溶劑溶解，0～100℃下反應2h-3d，得到五元環狀羧酸酐單體。該五元環狀羧酸酐單體制備方法反應條件溫和，選擇性強，成本低，收率高，使用安全方便。
【專利說明】生物降解聚酯及生物降解聚酯與五元環狀羧酸酐單體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及氨基酸及聚合物【技術領域】，具體涉及一種生物降解聚酯及生物降解聚酯與五元環狀羧酸酐單體的制備方法。
【背景技術】
[0002]聚酯具有很好的生物降解性和生物相容性，被廣泛的用作藥物緩釋材料和組織工程材料。聚酯通常是通過二酸與二醇的縮聚反應得到或是通過環狀內酯的開環聚合得到。二酸與二醇都是石油化工的產物，石油不可再生、價格高，而且終將枯竭，所以近年來，從可再生資源出發合成聚酯受到高度關注。
[0003]隨著氨基酸單體的發展，基于生物質來源的氨基酸制備生物降解高分子材料受到高度關注。現有技術中，利用氨基酸合成可生物降解高分子材料的方法主要是先合成五元環狀羧酸酐(O-carboxyanhydride, OCA)單體,然后在催化劑作用下使OCA單體聚合,得到高分子材料。如Bourissou課題組提出了一種聚酯合成的方法[J.Am.Chem.Soc.2006,128,16442-16443],首先利用α羥基酸(乳酸)合成五元環狀羧酸酐(O-carboxyanhydride,0CA)單體，再利用4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化乳酸OCA單體聚合，得到分子量及分子量分布可控的聚酯。但是，OCA單體的制備主要通過光氣與雙光氣的方法制備，光氣為氣體、雙光氣為液體，極易揮發且具有劇毒，在應用中面臨難以運輸，儲存，操作人員的人身安全等問題，且無法進行工業化大規模生產。
[0004]賴氨酸是人體必需氨基酸之一，能促進人體發育、增強免疫功能，并有提高中樞神經組織功能的作用。由于現有一些賴氨酸生產企業，存在賴氨酸年產能過剩的問題，而賴氨酸類高分子支鏈帶有裸露氨基，具有廣泛的生物醫學應用前景，所以人們開始研究利用賴氨酸合成可生降解聚酯。現有技術中，文獻[J.Am.Chem.Soc.2000，122，6524-6525]報道了一種基于賴氨酸合成生物降解聚酯的方法，其采用150°C熔融聚合3h，隨后真空聚合5天得到。但是，該方法制備的聚酯分子量為3300，無法達到材料使用級別。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是解決現有技術中OCA單體的制備方法中應用光氣、雙光氣產生劇毒，難以操作，賴氨酸類高分子的分子量低，無法實際應用的技術問題，提供一種生物降解聚酯及生物降解聚酯與五元環狀羧酸酐單體的制備方法。
[0006]本發明的五元環狀羧酸酐單體的制備方法，包括以下步驟:
[0007](I)將α-氨基酸溶于混合溶劑中，攪拌均勻后，得到α-氨基酸溶液；
[0008]所述混合溶劑為水與冰醋酸混合的溶劑，或者為水和硫酸混合的溶劑；
[0009](2)在-80~15°C，往α -氨基酸溶液中滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完成后，繼續在-80~15°C反應5min~4h，然后升溫到10~100°C，反應至溶液澄清透明，純化后，得到α-羥酸；
[0010]所述亞硝酸鈉與α -氨基酸的摩爾比為(I~3):1 ;
[0011](3)向反應裝置中加入α-羥酸和三光氣后，再加入溶劑溶解，于O~100°C下，反應2h-3d，得到五元環狀羧酸內酯單體；
[0012]所述三光氣與α-羥酸的摩爾比為(0.5~3):1。
[0013]優選的是，步驟(1)中，所述α-氨基酸為Cbz-賴氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或者纈氨酸。
[0014]優選的是，步驟(3)中，在加入溶劑之前，向反應裝置中加入催化劑。
[0015]優選的是，所述催化劑為活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺(DMF)中一種或幾種，催化劑的質量為α -羥酸質量的1%。~5%。
[0016]本發明還提供生物降解聚酯的制備方法，包括以下步驟:
[0017](I)將Cbz-賴氨酸溶于混合溶劑中，攪拌均勻后，得到Cbz-賴氨酸溶液；
[0018]所述混合溶劑為水與冰醋酸混合的溶劑，或者為水和硫酸混合的溶劑；
[0019](2)在-80~15°C，往Cbz-賴氨酸溶液中滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完成后，繼續在-80~15°C反應5min~4h，然后升溫到10~100°C，反應至溶液澄清透明，純化后，得到Cbz-賴氨酸羥酸；
[0020]所述亞硝酸鈉與Cbz -賴氨酸的摩爾比為(I~3):1 ;
[0021](3)向反應裝置中加入Cbz-賴氨酸羥酸和三光氣后，再加入溶劑溶解，于O~100°C下，反應2h-3d，純化后，得到五元環狀羧酸酐單體；
[0022]所述三光氣與Cbz-賴氨酸羥酸的摩爾比為(0.5~3):1 ;
[0023](4)氮氣保護下，將五元環狀羧酸酐單體溶解于溶劑中，加入催化劑與引發劑，10~100。。反應5min~72h，純化后，得到聚酯；
[0024]所述步驟(4)的催化劑、引發劑、五元環狀羧酸酐單體的摩爾比為(13~1000):(13 ~1000):1 ；
[0025](5)將步驟(4)得到的聚酯脫保護，沉降純化后，得到生物降解聚酯。
[0026]優選的是，步驟(3)中，在加入溶劑之前，向反應裝置中加入催化劑。
[0027]優選的是，所述催化劑為活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺中一種或幾種，催化劑的質量為Cbz-賴氨酸羥酸質量的1%。~5%。
[0028]優選的是，步驟(4)中，所述催化劑為二甲氨基吡啶(DMAP)或甲氧基吡啶。
[0029]優選的是，步驟(4)中，所述引發劑為異丁醇、正丁醇、正戊醇、異戊醇、新戊醇和聚合度為2~300的聚乙二醇單甲醚中的一種或幾種。
[0030]本發明的生物降解聚酯，結構式如式I所示:
[0031]
_?
式I
[0032]式中，η= 13 ~600, R 為 C4-C10 的烷基或,其中，m = 2 ~300。
[0033]本發明的有益效果:
[0034](I)本發明的五元環狀羧酸酐單體的制備方法利用固體三光氣制備OCA單體，具有反應條件溫和，選擇性強，成本低，收率高，使用安全方便，對設備要求低等優勢，能夠用于大規模工業化生產；
[0035](2)本發明的生物降解聚酯，分子量高，并且實現了活性聚合，能夠用于工業化生產，并且在生物醫用材料領域有廣泛的應用。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0036]圖1為本發明實施例1制備的Ne-Cbz-賴氨酸羥酸的核磁共振譜圖(1HMR)；
[0037]圖2為本發明實施例1制備的OCA單體的核磁共振譜圖(1HMR)；
[0038]圖3為本發明實施例6制備的聚Ne -Cbz-賴氨酸羥酸的核磁共振(1HMR)譜圖；
[0039]圖4為本發明實施例6制備的聚Ne -Cbz-賴氨酸羥酸的凝膠滲透色譜(GPC)；
[0040]圖5為本發明實施例6制備的生物降解聚酯的核磁共振(1HMR)譜圖。
【具體實施方式】
[0041]為了進一步了解本發明，下面結合【具體實施方式】對本發明的優選實施方案進行描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特征和優點而不是對本發明專利要求的限制。
[0042]五元環狀羧酸酐單體的制備方法，包括以下步驟:
[0043](I)將α-氨基酸溶于混合溶劑中，攪拌均勻后，得到α-氨基酸溶液；
[0044]其中，α-氨基酸可以為Cbz-賴氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸中的一種或幾種；
[0045]混合溶劑為水與冰醋酸混合的溶劑，或者為水和硫酸混合的溶劑，當混合溶劑為水與冰醋酸混合的溶劑時，混合溶劑中冰醋酸濃度為I~lOmol/L，當混合溶劑為水與硫酸混合的溶劑時，混合溶劑中硫酸濃度為I~1.25mol/L ；
[0046]攪拌過程沒有限制，只要能將α-氨基酸溶于混合溶劑中即可；
[0047](2)在-80~15°C (考慮制備成本，優選O~5°C )，往步驟⑴的α -氨基酸溶液中滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完成后，繼續在-80~15°C反應5min~4h,然后升溫到10~100°C，反應至溶液澄清透明，一般反應12~48h，純化后，得到α -羥酸；
[0048]其中，滴加的亞硝酸鈉水溶液中的亞硝酸鈉總量與α -氨基酸反應液中的α -氨基酸的摩爾比為(I~3):1，亞硝酸鈉水溶液的濃度沒有限制，優選濃度為1.5-3mol/L，滴加時間為30min-2h，滴加速率為I滴/s_12滴/min ；
[0049]上述α -羥酸純化過程為領域人員熟知技術，一般包括萃取、洗滌、干燥、過濾、濃縮和重結晶，萃取液可以為乙酸乙酯，通常采用乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷中的一種，與石油醚共同對含有α-羥酸的反應液重結晶；本實施方式提供一種純化方法，但不限于此:向反應后的溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取多次，濃鹽酸洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，然后用乙醚，石油醚(1:3)重結晶，得到晶體，即α-羥酸；
[0050]步驟(2)的反應化學方程式如下所示:
[0051]
【權利要求】
1.五元環狀羧酸酐單體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將α-氨基酸溶于混合溶劑中，攪拌均勻后，得到α-氨基酸溶液； 所述混合溶劑為水與冰醋酸混合的溶劑，或者為水和硫酸混合的溶劑； (2)在-80~15°C，往α-氨基酸溶液中滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完成后，繼續在-80~15°C反應5min~4h，然后升溫到10~100°C，反應至溶液澄清透明，純化后，得到α-羥酸； 所述亞硝酸鈉與α -氨基酸的摩爾比為(1~3):1 ; (3)向反應裝置中加入α-羥酸和三光氣后，再加入溶劑溶解，于O~100°C下，反應2h_3d，得到五元環狀羧酸酐單體； 所述三光氣與α - 羥酸的摩爾比為(0.5~3):1。
2.根據權利要求1所述的五元環狀羧酸酐單體的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述α -氨基酸為Cbz-賴氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或者纈氨酸。
3.根據權利要求1所述的五元環狀羧酸酐單體的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，在加入溶劑之前，向反應裝置中加入催化劑。
4.根據權利要求3所述的五元環狀羧酸酐單體的制備方法，其特征在于，所述催化劑為活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺中一種或幾種，催化劑的質量為α-羥酸質量的1%ο~5%。
5.生物降解聚酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將Cbz-賴氨酸溶于混合溶劑中,攪拌均勻后,得到Cbz-賴氨酸溶液； 所述混合溶劑為水與冰醋酸混合的溶劑，或者為水和硫酸混合的溶劑； (2)在-80~15°C，往Cbz-賴氨酸溶液中滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加完成后，繼續在-80~15°C反應5min~4h，然后升溫到10~100°C，反應至溶液澄清透明，純化后，得到Cbz-賴氨酸羥酸； 所述亞硝酸鈉與Cbz-賴氨酸的摩爾比為(I~3):1 ; (3)向反應裝置中加入Cbz-賴氨酸羥酸和三光氣后，再加入溶劑溶解，于O~100°C下，反應2h-3d，純化后，得到五元環狀羧酸酐單體； 所述三光氣與Cbz-賴氨酸羥酸的摩爾比為(0.5~3):1。 (4)氮氣保護下，將五元環狀羧酸酐單體溶解于溶劑中，加入催化劑與引發劑，10~100°C反應5min~72h，純化后，得到聚酯； 所述步驟⑷的催化劑、引發劑、五元環狀羧酸酐單體的摩爾比為(13~1000): (13~1000):1 ； (5)將步驟(4)得到的聚酯脫保護，沉降純化后，得到生物降解聚酯。
6.根據權利要求5所述的生物降解聚酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，在加入溶劑之前，向反應裝置中加入催化劑。
7.根據權利要求6所述的生物降解聚酯的制備方法，其特征在于，所述催化劑為活性炭、三乙胺、吡啶和二甲基甲酰胺中一種或幾種，催化劑的質量為Cbz-賴氨酸羥酸質量的1%ο~5%。
8.根據權利要求5所述的生物降解聚酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述催化劑為二甲氨基吡啶或甲氧基吡啶。
9.根據權利要求5所述的生物降解聚酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述引發劑為異丁醇、正丁醇、正戊醇、異戊醇、新戊醇和聚合度為2~300的聚乙二醇單甲醚中的一種或幾種。
10.生物降解聚酯，其特征在于，結構式如式I所示:式I
式中，n = 13- 600，R 為 C4-C10 的烷基或
,其中，m = 2 ~300。
【文檔編號】C07D317/34GK104130235SQ201410258838
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年6月11日 優先權日:2014年6月11日
【發明者】陶友華, 陳霄宇, 賴海旺, 王獻紅 申請人:中國科學院長春應用化學研究所