專利名稱：水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法
技術領域：
本發明屬于聚氨酯彈性體的制備方法技術領域，具體涉及一種水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法。
背景技術：
聚氨酯材料雖以其優異的力學性能、耐磨性、潤滑性、耐疲勞性、生物相容性、可加工性等，被廣泛用于制作長期植入的醫用裝置及人工器官，如人工心臟瓣膜、人工心臟起博器絕緣線、人工血管、人工血管支架、人工關節、人工皮膚、人工軟骨等，然而，這些不可降解的材料在執行完自身的使命后還需要二次手術取出，這無疑會對患者造成二次創傷和痛苦。
隨著生物材料的發展，人們越來越希望植入的生物材料不僅能在體內與生物系統發生一定作用、促使生理功能恢復，而且還能在其后降解為能被生物體吸收或代謝排除體外的小分子物質。這也使得開發生物可降解的聚氨酯材料成為了醫用聚氨酯材料研究的新方向。
US6,221,997揭示了一種生物可降解的聚氨酯材料的合成方法，該方法是先將賴氨酸二異氰酸酯與可降解的脂肪族二醇預聚，然后再用氨基酸二元醇擴鏈劑擴鏈。由于合成選用的單體都是無毒可降解的，使生成的聚氨酯可以降解成無毒的小分子物質。在US 20050013793中，Beckman，Eric J.等人用多功能的異氰酸酯化合物與含有羥基或氨基的生物活性劑反應得到兩種生物可降解的聚氨酯，這種聚氨酯也可以降解成無生物毒性的小分子物質。Adhikari，Raju等人在US 20050238683中公開了一種生物相容、生物可降解的聚氨酯和聚脲聚合物的合成方法。這些新型的生物可降解聚氨酯的出現，拓展了聚氨酯的應用范圍，使其作為組織工程材料用于制作不用二次手術取出、可降解的人工血管、人工皮膚、人工關節、人工軟骨等人工器官成為可能。但是，這些方法有一個共同缺點即聚氨酯的合成都是在有機溶劑中進行的，這不僅會對環境造成污染，還要增加產品的生產成本。另外，由于有機溶劑的沸點高，往往難于除盡而滯留在產品中，無疑會使材料帶有生物毒性，這將對宿主有機體造成毒害。由于溶劑型聚氨酯存在的這些問題，故而在一定程度上限制了它在醫療領域的廣泛應用。
水性聚氨酯是指以水作介質代替有機溶劑合成的一種新型聚氨酯體系。水性聚氨酯不僅具有不易燃、無毒、不污染環境、節省能源及易于加工，其粘度及流動性能與聚合物的分子量無關，可將分子量調節到所希望的最高水平等優點，而且還與溶劑型聚氨酯一樣具有高耐磨性、高光澤、高彈性、高粘結性等特性，因此受到人們的廣泛關注。
2000年的美國專利6,017,997介紹了一種高性能的水性聚氨酯，其拉伸強度可達3500psi(合24.13MPa)，伸長率700％，可用于制作醫用的手套、避孕套、導管等。但這種聚氨酯在預聚過程中使用了高沸點的N-甲基吡咯烷酮(NMP)作為反應溶劑，三乙胺作為中和劑，這兩種物質都有生物毒性，它們將或多或少滯留于產品中，對機體造成毒害。2002年的美國專利US 6,451,908公開的一種二步法制備的水性聚氨酯，據稱得到的乳液能穩定儲存，產品適用于制作醫療器械。以上兩種方法獲得的水性聚氨酯乳液由于在制備過程中都使用了芳香族二異氰酸酯TDI和MDI，因而不僅會導致乳液和制品在貯存過程中變黃，制品還會在使用中產生致癌的苯胺類物質，限制了它作為醫療器械的正常使用，這也許是它們的制成品直到現在還沒有真正上市的主要原因。同時，這些專利中介紹的聚氨酯中，當軟段全為穩定的單體，如聚乙二醇，聚丙二醇等時，得到的是不可降解的聚氨酯，這也限制了它們在組織工程方面的應用。
發明內容
本發明的目的旨在于克服已有技術存在的缺陷，提供一種水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法。
本發明提供的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，所采用的原料配方按重量百分比計為二異氰酸酯10～50％，聚合物二元醇40～85％，催化劑1～5‰，擴鏈劑0～10％，中和劑0～4％，并使NCO/OH控制為1.05/1～4/1，乳液的固含量為20～40％，該方法采用的制備工藝步驟和條件為①將聚合物二元醇在溫度90～120℃，優選95～108℃下真空脫水60～90分鐘；②將溫度降至65～85℃，優選70～75℃后，再將二異氰酸酯和催化劑加入，預聚反應45～120分鐘，優選60～90分鐘；③在強力攪拌下，加水乳化，時間60～240分鐘，優選120～150分鐘，④將所獲乳液成型即得無毒可降解聚氨酯彈性體，或為①將聚合物二元醇在溫度90～120℃，優選95～108℃下真空脫水60～90分鐘；②將溫度降至65～85℃，優選70～75℃后，再將二異氰酸酯和催化劑加入，預聚反應45～120分鐘，優選60～90分鐘；③將溫度降至50～65℃時，加入低分子量擴鏈劑I，進行擴鏈反應100～240分鐘，優選120～180分鐘；④在強力攪拌下，加水乳化，同時加入低分子量擴鏈劑II再次擴鏈，滴加中和劑中和羧基，時間60～240分鐘，優選120～150分鐘，⑤將所獲乳液成型即得無毒可降解聚氨酯彈性體。
以上方法中使用的聚合物二元醇為聚醚二元醇和聚酯二元醇，其中聚醚二元醇選用的是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇衍生物、聚丙二醇衍生物中的任一種，分子量為400～6000，優選1000～3000。聚酯二元醇選用的是聚己內酯、聚乳酸、聚己內酯衍生物、聚乳酸衍生物中的任一種，分子量為1000～5000，優選1500～3000。
以上方法中使用的二異氰酸酯選用的是脂肪族或脂環族二異氰酸酯中的異氟爾酮二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、四甲基苯二甲基二異氰酸酯、二環己基甲烷二異氰酸酯、賴氨酸二異氰酸酯、六甲撐二異氰酸酯、氫化亞二甲苯基二異氰酸酯的任一種。優選賴氨酸二異氰酸酯、異氟爾酮二異氰酸酯。
以上方法中使用的低分子量擴鏈劑I為分子量≤300的二元醇或胺，二醇選用乙二醇、丙二醇、二羥甲基丙酸、1，6-己二醇、1，4-丁二醇、1，4-環己烷二甲醇中的至少一種，二胺選用肼、乙二胺、亞甲基二胺、異佛爾酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、N，N-二羥乙基異煙堿胺及其衍生物中的至少一種；低分子量擴鏈劑II為分子量≤300的二元胺或賴氨酸，二胺選用肼、乙二胺、亞甲基二胺、異佛爾酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、N，N-二羥乙基異煙堿胺及其衍生物中的至少一種，賴氨酸選用的是賴氨酸、L-賴氨酸、D-賴氨酸、D，L-賴氨酸及其鹽酸鹽中的任一種。低分子量擴鏈劑為分子量≤300的二元醇或胺，二醇選用乙二醇、丙二醇、二羥甲基丙酸、1，6-己二醇、1，4-丁二醇、1，4-環己烷二甲醇中的至少一種，二胺選用肼、乙二胺、亞甲基二胺、異佛爾酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、N，N-二羥乙基異煙堿胺及其衍生物中的至少一種。
以上方法中使用的催化劑選用的是辛酸亞錫、辛酸鋅、二月桂酸二丁基錫、三亞乙基二胺中的任一種；中和劑選用的是氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸氫鈉溶液中的任一種。
以上方法中將所獲乳液成型獲無毒可降解聚氨酯彈性體，其成型工藝可采用浸漬、涂覆、噴霧干燥、紡絲等，這些工藝均為本領域技術人員公知的常識。
本發明與已有技術相比，具有以下優點1、由于本發明既選用了無毒可降解的生物相容性原材料單體，又沒有使用有機溶劑，而是將水作為乳化劑，因而使最終獲得的聚氨酯彈性體既可降解為人體可正常代謝的小分子物質，又能制得完全無毒的聚氨酯產品，且還具有較好的強度(高于40MPa)、較高的伸長率(高于580％)和其他優異的性能，可廣泛用作醫用高分子材料，尤其是作為組織工程材料使用。
2、由于本發明沒有使用有機溶劑，故一方面不會對環境造成污染，另一方面還可降低產品的生產成本，節約能源。
3、由于本發明采用了無生物毒性的氫氧化鈉、鉀等作為中和劑取代三乙胺，從而避免了已有技術因使用有毒三乙胺中和劑而無法完全除盡，給產物附加上的生物毒性。
4、由于本發明用脂肪族或脂環族二異氰酸酯替代了已有技術使用的芳香族二異氰酸酯，因而避免了乳液和制品會在貯存過程中變黃和制品在使用中產生致癌的苯胺類物質，影響它作為醫療器械正常使用的問題。
5、由于本發明不僅由擴鏈劑引入的羧基能提供親水性，而且使用的聚醚二元醇也能共同提供親水性，因而增大了乳液的穩定性。
6、由于本發明對需擴鏈的聚氨酯，采用的是兩步法，因而可大大減小預聚物的分子量，降低粘度，避免了預聚過程因預聚物分子量增大，粘度增大需使用有機溶劑的弊端。
7、由于本發明在聚氨酯鏈上引入了羧基基團，因而既使得其親水性明顯提高，也有助于提高聚合物本身和蛋白質、細胞之間的親和力，以及聚合物與藥物、抗體或DNA之間形成共價鍵或離子鍵的能力，可用作靶向藥物釋放載體材料。
8、由于本發明合成的可降解聚氨酯鏈上含有羧基(-COOH)，因而可以較容易的在聚合物上引入多肽，多肽的引入可誘導細胞的黏附和組織的再生。
9、本發明方法簡單，工藝成熟，易于控制。
圖1為本發明制備的聚氨酯的拉伸強度隨降解時間的變化曲線；圖2為人體內皮細胞在本發明制備的聚氨酯膜上黏附形態圖。
具體實施例方式
下面給出實施例以更詳細地說明本發明，但值得指出的是本發明不局限于這些實施例，本領域的普通專業人員根據上述本發明的內容對本發明所作出的一些非本質的改進和調整，仍屬于本發明的保護范圍。
在給出的實施例中使用了以下代號，特此說明PCL＝聚己內酯PLA＝聚乳酸PLA-PEG-PLA＝聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物PEG＝聚乙二醇PPG＝聚丙二醇PEG-PLA-PEG＝聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇共聚物IPDI＝異佛爾酮二異氰酸酯 HDI＝六亞甲基二異氰酸酯LDI＝賴氨酸二異氰酸酯HMDI＝二環己基甲烷二異氰酸酯BDO＝1，4-丁二醇 DMPA＝二羥甲基丙酸EDA＝乙二胺 L-Lysine＝L-賴氨酸D-Lysine＝D-賴氨酸 Lysine＝賴氨酸實施例1、2這兩個為不進行擴鏈反應的實施例。
先將聚酯多元醇和聚醚多元醇加入到裝有攪拌器、溫度計和氮氣保護的反應釜中，加熱升溫，并真空脫水，然后降溫，再加入二異氰酸酯和催化劑進行預聚反應；反應結束后，在強力攪拌下，加水乳化，乳化結束得微藍色透明聚氨酯水乳液。該乳液可用于制備強度要求較低的制品，如藥物載體等。各實施例的原料配方見表1，工藝控制條件見表2。
實施例3～7先將聚酯多元醇和聚醚多元醇加入到裝有攪拌器、溫度計和氮氣保護的反應釜中，加熱升溫，并真空脫水，然后降溫，再加入二異氰酸酯和催化劑進行預聚反應；再次降溫，并加入低分子量的擴鏈劑I，進行擴鏈反應；在強力攪拌下，加水乳化，同時加入低分子量擴鏈劑II再次擴鏈，并滴加中和劑中和產生的羧基，乳化結束得微藍色透明聚氨酯水乳液。該乳液可用于制備力學性能要求較高的產品，如人工心臟瓣膜、人工心臟起博器絕緣線、人工血管、人工血管支架等。各實施例的原料配方見表1，工藝控制條件見表2。
為了考查本發明聚氨酯水乳液制備的彈性體的力學性能，將乳液成膜所得聚氨酯薄膜壓制成長2cm厚約1mm的樣品，按GB 1040-92，在廣州材料試驗機廠生產的XLL-100型拉力試驗機上測定，拉伸速率為250mm/min。測試結果見表3。
此外，還進行了降解性能和細胞相容性的測試，即將實施例4制備的乳液成膜所得聚氨酯膜剪切成一定形狀，按Darwis D等人在Enzymatic degradation of radiationcrosslinked poly(ε-caprolactone).(Polym Degrad Stab 1998；62259-65)中公開的方法進行酶降解試驗，按傳統的細胞種植法進行內皮細胞在聚氨酯膜表面培養試驗。所得聚氨酯膜拉伸強度隨降解時間變化曲線如圖1所示。由圖可以看出，本方法所制得的聚氨酯膜在酶的作用下有明顯的力學強度的變化，說明聚合物中發生了斷鏈，實現了聚氨酯的降解。內皮細胞在膜上培養24小時后，在相差顯微鏡下觀察到的細胞形態如圖2所示。由圖示可明顯看出，內皮細胞在24小時內能實現在聚氨酯膜上的黏附和鋪展，說明本發明所制得的聚氨酯具有良好的生物相容性和細胞相容性。
表1(單位克)
表2 反應時間(min)溫度(℃)
表3
權利要求
1.一種水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，該方法所采用的原料配方按重量百分比計為二異氰酸酯10～50％，聚合物二元醇40～85％，催化劑1～5‰，擴鏈劑0～10％，中和劑0～4％，并使NCO/OH控制為1.05/1～4/1，乳液的固含量為20-40％，該方法采用的制備工藝步驟和條件為①將聚合物二元醇在溫度90～120℃下真空脫水60～90分鐘；②將溫度降至65～85℃后，再將二異氰酸酯和催化劑加入，預聚反應45～120分鐘；③在強力攪拌下，加水乳化，時間60～240分鐘；④將所獲乳液成型即得無毒可降解聚氨酯彈性體，或為①將聚合物二元醇在溫度90～120℃下真空脫水60～90分鐘；②將溫度降至65～85℃后，再將二異氰酸酯和催化劑加入，預聚反應45～120分鐘；③將溫度降至50～65℃時，加入低分子量擴鏈劑I，進行擴鏈反應100～240分鐘；④在強力攪拌下，加水進行乳化和擴鏈，同時加入低分子量擴鏈劑II再次擴鏈，滴加中和劑中和羧基，時間60～240分鐘；⑤將所獲乳液成型即得無毒可降解聚氨酯彈性體。
2.根據權利要求1所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法采用的制備工藝步驟中的條件為①將聚合物二元醇在溫度95～108℃下真空脫水60～90分鐘；②將溫度降至70～75℃后，再將二異氰酸酯和催化劑加入，預聚反應60～90分鐘；③在強力攪拌條件下，加水乳化，時間120～150分鐘；④將所獲乳液成型即得無毒可降解聚氨酯彈性體，或為①將聚合物二元醇在溫度95～108℃下真空脫水60～90分鐘；②將溫度降至70～75℃后，再將二異氰酸酯和催化劑加入，預聚反應60～90分鐘；③將溫度降至50～65℃時，加入低分子量擴鏈劑I，進行擴鏈反應120～180分鐘；④在強力攪拌條件下，加入水乳化，同時加入低分子量擴鏈劑II再次擴鏈，滴加中和劑中和羧基，時間120～150分鐘；⑤將所獲乳液成型即得無毒可降解聚氨酯彈性體。
3.根據權利要求1或2所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中聚合物二元醇為聚醚二元醇和聚酯二元醇，其中聚醚二元醇選用的是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇衍生物、聚丙二醇衍生物中的任一種，分子量為400～6000，聚酯二元醇選用的是聚己內酯、聚乳酸、聚己內酯衍生物、聚乳酸衍生物中的任一種，分子量為1000～5000。
4.根據權利要求1或2所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中二異氰酸酯選用的是脂肪族或脂環族二異氰酸酯中的異氟爾酮二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、四甲基苯二甲基二異氰酸酯、二環己基甲烷二異氰酸酯、賴氨酸二異氰酸酯、六甲撐二異氰酸酯、氫化亞二甲苯基二異氰酸酯的任一種。
5.根據權利要求3所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中二異氰酸酯選用的是脂肪族或脂環族二異氰酸酯中的異氟爾酮二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、四甲基苯二甲基二異氰酸酯、二環己基甲烷二異氰酸酯、賴氨酸二異氰酸酯、六甲撐二異氰酸酯、氫化亞二甲苯基二異氰酸酯的任一種。
6.根據權利要求1或2所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中低分子量擴鏈劑I為分子量≤300的二元醇或胺，二醇選用乙二醇、丙二醇、二羥甲基丙酸、1，6-己二醇、1，4-丁二醇、1，4-環己烷二甲醇中的至少一種，二胺選用肼、乙二胺、亞甲基二胺、異佛爾酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、N，N-二羥乙基異煙堿胺及其衍生物中的至少一種；低分子量擴鏈劑II為分子量≤300的二元胺或賴氨酸，二胺選用肼、乙二胺、亞甲基二胺、異佛爾酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、N，N-二羥乙基異煙堿胺及其衍生物中的至少一種，賴氨酸選用的是賴氨酸、L-賴氨酸、D-賴氨酸、D，L-賴氨酸及其鹽酸鹽中的任一種。
7.根據權利要求5所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中低分子量擴鏈劑I為分子量≤300的二元醇或胺，二醇選用乙二醇、丙二醇、二羥甲基丙酸、1，6-己二醇、1，4-丁二醇、1，4-環己烷二甲醇中的至少一種，二胺選用肼、乙二胺、亞甲基二胺、異佛爾酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、N，N-二羥乙基異煙堿胺及其衍生物中的至少一種；低分子量擴鏈劑II為分子量≤300的二元胺或賴氨酸，二胺選用肼、乙二胺、亞甲基二胺、異佛爾酮二胺、乙醇胺、丙醇胺、N，N-二羥乙基異煙堿胺及其衍生物中的至少一種，賴氨酸選用的是賴氨酸、L-賴氨酸、D-賴氨酸、D，L-賴氨酸及其鹽酸鹽中的任一種。
8.根據權利要求1或2所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中催化劑選用的是辛酸亞錫、辛酸鋅、二月桂酸二丁基錫、三亞乙基二胺中的任一種；中和劑選用的是氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸氫鈉溶液中的任一種。
9.根據權利要求5所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中催化劑選用的是辛酸亞錫、辛酸鋅、二月桂酸二丁基錫、三亞乙基二胺中的任一種；中和劑選用的是氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸氫鈉溶液中的任一種。
10.根據權利要求7所述的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，其特征在于該方法中催化劑選用的是辛酸亞錫、辛酸鋅、二月桂酸二丁基錫、三亞乙基二胺中的任一種；中和劑選用的是氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸氫鈉溶液中的任一種。
全文摘要
本發明公開的水性無毒可降解聚氨酯彈性體的制備方法，是先將聚合物二元醇加熱升溫，并真空脫水，然后降溫，再加入二異氰酸酯和催化劑進行預聚反應；反應結束后，在強力攪拌下，加水乳化，或預聚反應后再次降溫，并加入低分子量的擴鏈劑I，進行擴鏈反應，然后再在強力攪拌下，加水乳化，同時加入低分子量擴鏈劑II再次擴鏈，并滴加中和劑中和產生的羧基，最后將所獲乳液成型即得無毒可降解聚氨酯彈性體。本發明不使用有機溶劑，用脂肪族或脂環族二異氰酸酯作原料，采用無生物毒性的氫氧化鈉、鉀作為中和劑，故使獲得的彈性體既可降解為人體可正常代謝的小分子物質，又能制得完全無毒的聚氨酯產品，可廣泛用作醫用高分子材料，尤其是作為組織工程材料使用。
文檔編號C08G18/42GK1995086SQ20061002271
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月30日 優先權日2006年12月30日
發明者鐘銀屏, 譚鴻, 蔣霞, 李潔華, 謝興益, 何成生, 樊翠蓉 申請人:四川大學