專利名稱：可生物降解的醫用水凝膠及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于可生物降解高分子材料領域，特別是涉及一種原位交聯成型、可生物降解的醫用水凝膠及其制備方法與應用。
背景技術：
水凝膠作為一種生物相容性材料，在醫學上主要用于手術后防粘連、止血劑、填補缺損組織、防止組織液滲漏、緩釋藥物等。水凝膠的種類較多，例如溫敏凝膠，主要是在體溫下生成凝膠，低于體溫一定溫度下，凝膠轉變為流體；光敏凝膠，主要是在可見光或紫外光短時間照射下，交聯聚合形成凝膠。 醫學上常用的水凝膠多為丙烯酰胺類產品，但此類產品多有單體殘留，除掉殘留單體非常困難，由于此類產品基本不可生物降解，因此只能用于長時間填充材料。現常用的可生物降解水凝膠多數為天然材料，例如GHBMM'的可吸收性明膠(Pharmacia&Upjohn, Kalamazoo,MD以及纖維蛋白密封劑等,此類物質因從人或動物(豬或牛)體內提取，有動物源性，存在潛在動物疾病(如瘋牛病)傳播的風險。現市售使用全合成可生物降解材料的水凝膠主要有COSEAl/ (Angiotech醫藥品公司)和DUKASEALk (Confluent手術器械公司)的產品，該類產品通常為雙組分，包括親電組分和親核組分，使用時將兩種組分混合，但此兩種產品均采用單一親電組分和單一親核組分；其它已知的水凝膠包括，例如在專利文獻US 6，656，200、US 5，874，500、US5，543，441、US 5，514，379、US 5，410，016、US 5，324，775、US 5，752，974、US5, 550，187 中公開的水凝膠，這些水凝膠也均采用單一親電和單一親核組分。由于這些水凝膠的親電組分和親核組分的成分均為單一的，在水凝膠的某些性能上存在局限，如單以三賴氨酸(Tri-Iys)為親核組分時，所成的水凝膠其降解時間較慢，成凝膠速度也慢，同樣單以聚乙烯亞胺(PEI)為親核組分時，所成的水凝膠其成凝膠速度快，降解時間也較快。因此，單一親核或親電組分水凝膠產品不能滿足不同物理性能如成膠速度和降解時間的要求，有必要進行改進。
發明內容
本發明的目的是提供一種全合成、無潛在動物源性的原位交聯成型、可生物降解的以及物理性質和降解性能可調的醫用水凝膠。本發明所提供的醫用水凝膠，其制備原料包括含有親核官能團的第一組分與含有親電官能團的第二組分，且第一組分和第二組分至少有一類是由兩種或兩種以上的成分混合而成的。所述第一組分包括以下I) _5)組中一種或幾種I)、第一組分可以選擇低聚肽(氨基酸的低聚體)，低聚肽所含氨基酸殘基個數為2-6，優選為3-4 ;氨基酸可為賴氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、組氨酸，優選為賴氨酸、半胱氨酸；具體的，第一組分可以選自二賴氨酸、三賴氨酸、四賴氨酸、五賴氨酸或六賴氨酸，優選三賴氨酸、四賴氨酸，該組第一組份最優選為三賴氨酸；2)、第一組分可以選擇聚乙烯胺、聚乙烯亞胺，優選為分子量為200-100000，優選為200-20000，更優選為500-8000，尤其優選為1800的超支化聚乙烯亞胺，其中伯胺基在所有胺基(包括伯胺基、仲胺基、叔胺基)中的摩爾含量為10-90%，優選為15-70%，更優選為20-45% ;該組第一組份最優選為PEI-1800 (分子量1800，伯胺基含量為35%);3)、第一組分還可以選擇末端含有伯胺基的親水性化合物，其中臂個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)、聚乙烯醇(“PVA”)，優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000的聚乙二醇；該組第一組分最優選為二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH2，分子量 10000)；4)、第一組分可以選擇組I)-組3)所述化合物酸化后得到的相應的鹽，其中的酸為有機酸或無機酸，優選為鹽酸、乙酸；該組第一組份最優選三賴氨酸鹽酸鹽 (Tri-Iys-HCl)；5)、第一組分還可以選擇末端含有巰基的親水性化合物，其中臂個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯，氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)，聚乙烯醇(“PVA”)，優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000，尤其優選為10000的聚乙二醇；該組第一組分最優選四
臂巰基聚乙二醇。所述第二組分選擇N-羥基琥珀酰亞胺封端的親水性化合物，其中臂的個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)、聚乙烯醇(“PVA”)，優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000的聚乙二醇。所述第二組分選自四臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一種或多種。所述第一組分和第二組分活性官能團摩爾比為1:1。本發明還提供了一種制備上述醫用水凝膠的方法，是將含有親核官能團的第一組分溶于PH為7. 5-12. 5(優選為9. 5-10. 2)的緩沖液A中，得到溶液A，將含有親電官能團的第二組分溶于PH為2. 0-6. 5 (優選為3. 9-6. O)的緩沖液B中，得到溶液B，再將溶液A和溶液B混合，第一組分和第二組分發生交聯反應形成水凝膠。本發明還提供了另一種制備上述醫用水凝膠的方法，是先將含有親核官能團的第一組分和含有親電官能團的第二組分混合，用PH為7. 5-12. 5 (優選為9. 5-10. 2)的緩沖液A溶解后，再與pH為2. 0-6. 5 (優選為3. 9-6. O)的緩沖液B混合，第一組分和第二組分發生交聯反應形成水凝膠。
所述制備方法中，所述緩沖液用磷酸鹽、碳酸鹽、硼酸鹽、磷酸、乙酸、鹽酸等一種或兩種及以上的常用試劑配制，緩沖液的具體成分可根據親核或親電組分在緩沖液中的穩定性和成型水凝膠的理化性能情況進行選擇，緩沖液不應含有有害或有毒的溶劑，通常選用水作溶劑，緩沖液的滲透壓應與生物體血液滲透壓相同或接近。 所述緩沖液A可為pH為9. 58的四硼酸鈉水溶液或pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液；所述緩沖液B可為pH為4. O的稀鹽酸溶液、pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液或PH為3. 95的磷酸二氫鈉/磷酸緩沖液。本發明還提供了醫用水凝膠的應用，即醫用水凝膠試劑盒。所述試劑盒包括前述的含有親核官能團的第一組分、含有親電官能團的第二組分以及緩沖液A和緩沖液B，具體包括以下試劑盒之一試劑盒一用于硬腦(脊)膜密封的水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分三賴氨酸5mg和超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35 %) IOmg ； 第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000 )500mg ;緩沖液A pH為9. 58的四硼酸鈉水溶液，用量2. 5ml ;緩沖液B pH為4. O的稀鹽酸溶液，用量2. 5ml ；試劑盒二 用于血管封合水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%) IOmg和四臂巰基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000)100mg ;第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000) 200mg ;緩沖液A :pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液，用量Iml ;緩沖液B :pH為4. O的稀鹽酸溶液，用量Iml ；試劑盒三用于眼部繃帶水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，結構重復單元見圖7B，分子量1800，伯胺基含量為35%)10mg ；第二組分二臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000 )200mg和二臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量3400) 75mg ；緩沖液A pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液，用量Iml ;緩沖液B pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液，用量Iml ；試劑盒四用于疝氣修補水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%) IOmg和二臂巰基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400，) 75mg ;第二組分二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量3400) 150mg ;緩沖液A pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液，用量Iml ;緩沖液B pH為3. 95的磷酸二氫鈉/磷酸緩沖液，用量Iml ；試劑盒五用于術后防粘連水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分三賴氨酸(Tri-lys) 5mg和四臂巰基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000) IOOmg ;第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000 )500mg ;緩沖液A :pH為9. 58的四硼酸鈉溶液，用量Iml ;緩沖液B :pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液，用量 1ml。試劑盒六用于肺切除密封水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分三賴氨酸(Tri-lys) 5mg和超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%)10mg ;第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000) 500mg ;緩沖液A pH為9. 58的四硼酸鈉溶液，用量2ml ;緩沖液B pH為3. 95的磷
酸二氫鈉/磷酸緩沖液，用量2ml。試劑盒七用于腸吻合密合水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35% )IOmg和二臂巰基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400)75mg ;第二組分二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb,分子量3400) 150mg ;緩沖液A pH為10-10. 2的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液，用量Iml ;緩沖液B pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液，用量1ml。以上本發明圍繞一種原位交聯成型的可生物降解的醫用水凝膠提供了系列方案，由于采用復合成分，本發明水凝膠的物理性能、生物降解性能可以通過改變第一組分或第二組分中各成分的比例進行調節，因此該水凝膠的性能可控、操作簡單，使具有不同性能的水凝膠可用于不同部位的生物體環境。本發明所述水凝膠的主要原料是采用全合成、具有生物相容性的材料，通過化學改性鏈接活性親核和親電基團，使用時經過物理混合在原位形成水凝膠。采用可生物降解 材料制備的水凝膠，在生物體內保持一定時間后自然降解成小分子排除體外，可避免二次手術，減少病人的痛苦，降低治療的費用，同時還可避免由于使用天然材料而引起疾病傳播的風險。本發明親核組分中至少有兩種成分，再與親電組分制備水凝膠，就可以彌補現有使用單一成分組分的不足，得到成凝膠速度快，降解時間長的水凝膠。因此，本發明采用全合成可生物降解材料制備水凝膠，水凝膠的性能主要通過親電主體或/和親核主體中不同成分的比例進行調節，操作簡單，可制備一系列物理性能不同、降解時間不同的水凝膠。本發明的水凝膠將在醫學領域發揮重要作用，應用前景廣闊。
圖I為雙組份混液器的三維立體外觀2為雙組分混液刷的三維立體外觀3 為 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分別與不同親電組分(4-arm-PEG-SPA、4-arm-PEG-SS、4-arm-PEG-SG、4-arm-PEG-SSeb)制備水凝膠體外降解時間比較圖4A 為 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分別與 4-arm-PEG-SPA 制備水凝膠體外降解時間與溶脹率變化曲線圖4B 為 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分別與 4-arm-PEG-SS 制備水凝膠體外降解時間與溶脹率變化曲線圖4C 為 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分別與 4-arm-PEG-SG 制備水凝膠體外降解時間與溶脹率變化曲線圖4D 為 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分別與 4-arm-PEG-SSeb 制備水凝膠體外降解時間與溶脹率變化曲線圖5A為水凝膠在植入家兔皮下后7天的大體觀察5B為水凝膠在植入家兔皮下后14天的大體觀察5C為水凝膠在植入家兔皮下后21天的大體觀察為水凝膠在植入家兔皮下后28天的大體觀察圖
圖6A為水凝膠在植入家兔皮下后7天的病理學觀察圖(HE染色，100X )圖6B為水凝膠在植入家兔皮下后14天的病理學觀察圖(HE染色，100X )圖6C為水凝膠在植入家兔皮下后21天的病理學觀察圖(HE染色，100X )圖6D為水凝膠在植入家兔皮下后28天的病理學觀察圖(HE染色，100X )圖7A為三賴氨酸(Tri-Iys)的分子結構式圖7B為聚乙烯亞胺(PEI)的分子結構重復單元圖7C為四臂巰基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH)的分子結構式圖7D為二臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA)分子結構式
圖7E為二臂N-羥基丁二酰亞胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS)分子結構式圖7F為二臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG)分子結構式圖7G為二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb)分子結構式圖7H為四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG)分子結構式圖71為二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG_NH2)分子結構式
具體實施例方式基于生物提取的水凝膠性能控制困難、制備成本較高的缺點，本發明旨在提供一種全合成、制備成本較低、性能可控性高的原位交聯成型、可生物降解的醫用水凝膠。制備該水凝膠的原料包括含有親核官能團的第一組分和含有親電官能團的第二組分，兩種組分經混合工具混合發生共價交聯形成水凝膠。反應機理為親核組分(第一組分)的巰基或胺基與親電組分(第二組分)的N-O共價鍵結合，發生聚合反應，生成水凝膠，副產物N-羥基琥珀酰亞胺殘留在水凝膠中，隨凝膠的降解排出，即:
權利要求
1.一種可生物降解的醫用水凝膠，所述水凝膠的制備原料包括含有親核官能團的第一組分與含有親電官能團的第二組分，且第一組分和第二組分至少有一類是由兩種或兩種以上的成分混合而成的。
2.根據權利要求I所述的醫用水凝膠，其特征在于所述第一組分包括以下I)_5)組中一種或幾種 1)、第一組分可以選擇低聚肽(氨基酸的低聚體)，低聚肽所含氨基酸殘基個數為2-6，優選為3-4 ;氨基酸可為賴氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、組氨酸，優選為賴氨酸、半胱氨酸；具體的，第一組分可以選自二賴氨酸、三賴氨酸、四賴氨酸、五賴氨酸或六賴氨酸，優選三賴氨酸、四賴氨酸，該組第一組份最優選為三賴氨酸； 2)、第一組分可以選擇聚乙烯胺、聚乙烯亞胺，優選為分子量為200-100000，優選為200-20000，更優選為500-8000，尤其優選為1800的超支化聚乙烯亞胺，其中伯胺基在所有胺基(包括伯胺基、仲胺基、叔胺基)中的摩爾含量為10-90%，優選為15-70%，更優選為20-45% ;該組第一組份最優選為PEI-1800 (分子量1800，伯胺基含量為35%); 3)、第一組分還可以選擇末端含有伯胺基的親水性化合物，其中臂個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”)，優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000的聚乙二醇；該組第一組分最優選為二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH2，分子量 10000)； 4)、第一組分可以選擇組I)-組3)所述化合物酸化后得到的相應的鹽，其中的酸為有機酸或無機酸，優選為鹽酸、乙酸；該組第一組份最優選三賴氨酸鹽酸鹽(Tri-Iys-HCl)； 5)、第一組分還可以選擇末端含有巰基的親水性化合物，其中臂個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯，氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“PPO”)，聚乙烯醇(“PVA”)，優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000，尤其優選為10000的聚乙二醇；該組第一組分最優選四臂巰基聚乙二醇。
3.根據權利要求I或2所述的醫用水凝膠，其特征在于所述第二組分選擇N-羥基琥珀酰亞胺封端的親水性化合物，其中臂的個數不低于2個，親水性化合物的主體為聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”)，優選為分子量為500-100000，優選為500-50000，更優選為1000-30000的聚乙二醇。
4.根據權利要求3所述的醫用水凝膠，其特征在于所述第二組分選自四臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)、四臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羥基丁二酰亞胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一種或多種。
5.根據權利要求I至4任一所述的醫用水凝膠，其特征在于所述第一組分和第二組分活性官能團摩爾比為1:1。
6.一種制備權利要求1-5任一項所述醫用水凝膠的方法，是將含有親核官能團的第一組分溶于PH為7. 5-12. 5 (優選為9. 5-10. 2)的緩沖液A中，得到溶液A，將含有親電官能團的第二組分溶于PH為2. 0-6. 5 (優選為3. 9-6. O)的緩沖液B中，得到溶液B，再將溶液A和溶液B混合，第一組分和第二組分發生交聯反應形成水凝膠。
7.一種制備權利要求1-5任一項所述醫用水凝膠的方法，是先將含有親核官能團的第一組分和含有親電官能團的第二組分混合，用PH為7. 5-12. 5 (優選為9. 5-10. 2)的緩沖液A溶解后，再與pH為2. 0-6. 5 (優選為3. 9-6. O)的緩沖液B混合，第一組分和第二組分發生交聯反應形成水凝膠。
8.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于所述緩沖液用磷酸鹽、碳酸鹽、硼酸鹽、磷酸、乙酸、鹽酸等一種或兩種及以上的常用試劑配制，緩沖液的具體成分可根據親核或親電組分在緩沖液中的穩定性和成型水凝膠的理化性能情況進行選擇，緩沖液不應含有有害或有毒的溶劑，通常選用水作溶劑，緩沖液的滲透壓應與生物體血液滲透壓相同或接近。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于 所述緩沖液A可為pH為9. 58的四硼酸鈉水溶液或pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液； 所述緩沖液B可為pH為4. O的稀鹽酸溶液、pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液或pH為3.95的磷酸二氫鈉/磷酸緩沖液。
10.醫用水凝膠試劑盒，包括權利要求I至5任一所述的含有親核官能團的第一組分、含有親電官能團的第二組分以及權利要求6至9任一所述的緩沖液A和緩沖液B，具體包括以下試劑盒之一 試劑盒一用于硬腦(脊)膜密封的水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分三賴氨酸5mg和超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%) IOmg ;第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000 )500mg ；緩沖液A :pH為9. 58的四硼酸鈉水溶液，用量2. 5ml ;緩沖液B :pH為4. O的稀鹽酸溶液，用量 2. 5ml ； 試劑盒二 用于血管封合水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%) IOmg和四臂巰基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000)IOOmg ;第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000) 200mg ;緩沖液A pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液，用量Iml ;緩沖液B :pH為4. O的稀鹽酸溶液，用量Iml ； 試劑盒三用于眼部繃帶水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，結構重復單元見圖7B，分子量1800，伯胺基含量為35%)10mg;第二組分二臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000 )200mg和二臂N-羥基丁二酰亞胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量3400)75mg ;緩沖液A PH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液，用量Iml ;緩沖液B pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液，用量Iml ；試劑盒四用于疝氣修補水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%) IOmg和二臂巰基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400，) 75mg ;第二組分二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量3400) 150mg ;緩沖液A pH為9. 6-9. 9的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩沖液，用量Iml ;緩沖液B pH為3. 95的磷酸二氫鈉/磷酸緩沖液，用量Iml ； 試劑盒五用于術后防粘連水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分三賴氨酸(Tri-Iys) 5mg和四臂巰基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000) IOOmg ;第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000) 500mg ;緩沖液A :pH為9. 58的四硼酸鈉溶液，用量Iml ;緩沖液B :pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液，用量Iml。
試劑盒六用于肺切除密封水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分三賴氨酸(Tri-lys) 5mg和超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%)IOmg ;第二組分四臂N-羥基丁二酰亞胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG,分子量20000) 500mg ;緩沖液A pH為9. 58的四硼酸鈉溶液，用量2ml ;緩沖液B pH為3. 95的磷酸二氫鈉/磷酸緩沖液，用量2ml。
試劑盒七用于腸吻合密合水凝膠試劑盒，每使用單元包含如下組分第一組分超支化聚乙烯亞胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量為35%) IOmg和二臂巰基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400)75mg ;第二組分二臂N-羥基丁二酰亞胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量3400) 150mg ;緩沖液A :pH為10-10. 2的磷酸二氫鈉/碳酸鈉緩 沖液，用量Iml ;緩沖液B pH為5. 8-6. O的磷酸鈉緩沖液，用量1ml。
全文摘要
可生物降解的醫用水凝膠及其制備方法與應用。本發明公開了一種原位交聯成型的可生物降解的醫用水凝膠。該水凝膠成凝膠時間小于20秒，溶脹率為0-600％，破裂強度不小于50mmHg，開始降解時間為3-40天，降解時間為7-180天。制備該水凝膠的原料包括復合的含有親核官能團的第一組分和含有親電官能團的第二組分，兩種組分經混合工具物理混合后共價交聯形成水凝膠。本發明水凝膠的物理性能、生物降解性能可以通過改變第一組分或第二組分的復合成分的比例進行調節，水凝膠的性能可控、操作簡單，可用于不同部位的生物體環境。
文檔編號C08L71/00GK102911493SQ20121036677
公開日2013年2月6日 申請日期2012年9月28日 優先權日2012年9月28日
發明者董芳芳, 趙成如, 侯昭升, 鄧鳳娟, 李然, 李燁, 白云峰, 孔凡照, 李學剛 申請人:山東賽克賽斯藥業科技有限公司