一種手性反式-N-BOC-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法與流程

本發明屬于有機合成，具體涉及一種手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法，尤其涉及一種收率高的手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法。

背景技術：

1、反式的手性1-氨基環戊烷-3-甲酸是核苷類似物逆轉錄酶抑制劑的關鍵片段，也是很多新型抗癌藥物的關鍵片段，常規制備方法采用如下步驟：

2、

3、其中第三步差化過程制備分離反式目標物，存在分離過程困難，制備分離昂貴的問題，無法實現工業化生產，為反式手性1-氨基環戊烷-3-甲酸的大規模應用造成了阻礙。因此，如何提供一種收率高、制備方法簡單、成本低且光學純度高的反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法，成為了亟待解決的問題。

技術實現思路

1、針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法，尤其提供一種收率高的手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法。本發明提供的制備方法相比現有技術，反應步驟、工序明顯減少，整體過程更加簡單，總收率更高，大幅降低了生產成本，適合工業化生產。

2、為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

3、本發明提供了一種手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

4、(1)將(1r,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環戊-2-烯甲酸與甲醇混合酯化，得到化合物1；

5、(2)將化合物1與堿、二碳酸二叔丁酯混合反應，得到化合物2；

6、(3)將化合物2與碳酸鉀混合反應，得到化合物3；

7、(4)將化合物3與硼氫化鈉、催化劑混合反應，得到化合物4；

8、(5)將化合物4與堿混合水解，得到所述手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸。

9、反應流程如下：

10、

11、上述方法通過采用雙鍵遷移、再進行還原的方式，有效避免了現有技術中的差化過程造成的分離困難問題，反應步驟、工序明顯減少，整體過程更加簡單，總收率更高，大幅降低了生產成本，適合工業化生產。

12、優選地，步驟(1)所述反應的溫度為10-80℃，時間為2-8h，其中溫度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，時間可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

13、優選地，步驟(2)所述反應的溫度為10-30℃，時間為8-16h，其中溫度可以是10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，時間可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

14、優選地，步驟(3)所述化合物2與碳酸鉀的摩爾比為1:(1.5-2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

15、優選地，步驟(3)所述反應的溫度為50-80℃，時間為8-15h，其中溫度可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，時間可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h或15h等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

16、優選地，步驟(4)所述催化劑包括l-焦谷氨酸、l-脯氨酸、l-丙氨酸或l-羥脯氨酸中任意一種或至少兩種的組合，優選l-焦谷氨酸。

17、上述特定催化劑能夠有效催化反應生成目標手性產物，同時選擇特定催化劑，能夠進一步提高產品的光學純度。

18、優選地，步驟(4)所述化合物3與催化劑、硼氫化鈉的摩爾比為1:(0.3-0.5):(1-5)，其中，催化劑的份數可以是0.3、0.35、0.4、0.45或0.5等，硼氫化鈉的份數可以是1、2、3、4或5等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

19、優選地，步驟(4)所述反應的溫度為10-30℃，時間為8-16h，其中溫度可以是10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，時間可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

20、優選地，步驟(5)所述堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鋰中任意一種或至少兩種的組合。

21、優選地，步驟(5)所述化合物4與堿的摩爾比為1:(1.5-2.5)，例如1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

22、優選地，步驟(5)所述反應的溫度為-10～5℃，時間為2-5h，其中溫度可以是-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃等，時間可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h或5h等，但不限于以上所列舉的數值，上述數值范圍內其他未列舉的數值同樣適用。

23、與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

24、本發明提供了一種手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法，通過采用雙鍵遷移、再進行還原的方式，有效避免了現有技術中的差化過程造成的分離困難問題，反應步驟、工序明顯減少，整體過程更加簡單，總收率更高，大幅降低了生產成本，適合工業化生產。

技術特征：

1.一種手性反式-n-boc-1-氨基環戊烷-3-甲酸的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述反應的溫度為10-80℃，時間為2-8h。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述反應的溫度為10-30℃，時間為8-16h。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述化合物2與碳酸鉀的摩爾比為1:(1.5-2.5)。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述反應的溫度為50-80℃，時間為8-15h。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述催化劑包括l-焦谷氨酸、l-脯氨酸、l-丙氨酸或l-羥脯氨酸中任意一種或至少兩種的組合，優選l-焦谷氨酸。

7.根據權利要求1-6中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述化合物3與催化劑、硼氫化鈉的摩爾比為1:(0.3-0.5):(1-5)。

8.根據權利要求1-7中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述反應的溫度為10-30℃，時間為8-16h。

9.根據權利要求1-8中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鋰中任意一種或至少兩種的組合。

10.根據權利要求1-9中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述化合物4與堿的摩爾比為1:(1.5-2.5)；

技術總結
本發明提供了一種手性反式?N?BOC?1?氨基環戊烷?3?甲酸的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(1)將(1R,4S)?4?((叔丁氧基羰基)氨基)環戊?2?烯甲酸與甲醇混合酯化，得到化合物1；(2)將化合物1與堿、二碳酸二叔丁酯混合反應，得到化合物2；(3)將化合物2與碳酸鉀混合反應，得到化合物3；(4)將化合物3與硼氫化鈉、催化劑混合反應，得到化合物4；(5)將化合物4與堿混合水解，得到所述手性反式?N?BOC?1?氨基環戊烷?3?甲酸。本發明提供的制備方法相比現有技術，反應步驟、工序明顯減少，整體過程更加簡單，總收率更高，大幅降低了生產成本，適合工業化生產。

技術研發人員：史曼曼,翟志揚,袁心康,吳天俊
受保護的技術使用者：上海馨遠醫藥科技有限公司
技術研發日：
技術公布日：2024/3/27