一種合成頭孢曲松鈉的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種合成方法，具體設及一種一鍋法合成頭抱曲松鋼的方法。屬于醫 藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 頭抱曲松鋼，Cefhiaxone Sodium(Rocephin)是第Ξ代頭抱菌素類抗生素，對腸 桿菌科細菌有強大活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌、氣勞地構祿酸桿菌、嗎I 噪陽性變形桿菌、普魯威登菌屬和沙雷菌屬的MIC90介于0.12~0.25mg/L之間。陰溝腸桿 菌、不動桿菌屬和銅綠假單胞菌對該藥的敏感性差。對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎 奈瑟菌有較強抗菌作用，對溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。對金黃色葡萄球菌的 MIC為2~4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和腸球菌對該藥耐藥。多數脆弱擬桿菌對該藥耐藥。
[0003] 頭抱曲松鋼為白色或類白色結晶性粉末，無臭，在水中容易溶解，在甲醇中微溶， 在氯仿或乙酸中幾乎不溶。其結構式如下：
[0004]
[0005] 頭抱曲松鋼是由7-氨基頭抱燒(7-ACA，化合物Π )母核，硫代Ξ嗦雜環和氨嚷朽側 鏈Ξ部分構成，故其可W看做是由7-ACA分別與后兩者縮合而得。目前廣泛采用的是先3位 后7位0合成路線，即W7-ACA為原料，先經歷3位Ξ嗦雜環取代，再進行7位側鏈氨嚷朽雜環 的N-酷代反應。之后再通過溶析結晶分離提純得到頭抱曲松鋼產品。目前工藝雖然能夠滿 足生產的基本需求，但是產品收率、純度等仍有相當大的進步空間，運些指標直接影響到廠 家的生產效益。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種合成頭抱曲松鋼的方法。
[0007] 為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[000引一種合成頭抱曲松鋼的方法，將化合物I和化合物Π 加入到盛有碳酸二甲醋的反 應容器中，30~40°C攬拌反應1~2小時，隨后加入化合物虹，邊攬拌邊加入陽G-800，攬拌10 ~20分鐘后加入Ξ乙胺，8~10°C攬拌反應3~4小時，然后滴加氨氧化鋼溶液至pH = 7,加入 過量丙酬，析出白色結晶，干燥即得化合物V;其中，化合物I、化合物Π 、化合物m的物質的 量之比為1:1.1~1.2:1.1~1.2,化合物I和碳酸二甲醋、陽G-800、S乙胺的質量比為1:0.2 ~0.3:0.2~0.3:0.05~0.1;其反應式如下：
[0009]
[0010] 優選的，化合物I、化合物Π 、化合物虹的物質的量之比為1:1.1:1.1。
[0011] 優選的，化合物I和碳酸二甲醋、PEG-800、Ξ乙胺的質量比為1:0.2:0.2:0.05。
[0012] 優選的，將化合物I和化合物Π 加入到盛有碳酸二甲醋的反應容器中，35°C攬拌反 應1小時。
[0013] 優選的，加入化合物虹后，邊攬拌邊加入PEG-800，攬拌10分鐘后加入Ξ乙胺。
[0014] 優選的，加入立乙胺后，10°C攬拌反應4小時。
[0015] 優選的，氨氧化鋼溶液中氨氧化鋼的質量濃度為5%。
[0016] 優選的，所述干燥為20~30°C真空干燥。
[0017] 本發明的有益效果：
[0018] 本發明擬棄了 7-ACA分別與硫代Ξ嗦雜環和氨嚷目虧側鏈縮合的常規工藝，而是將 7-ACA、硫代Ξ嗦雜環和氨嚷朽側鏈Ξ部分進行一鍋法反應，不經分離，連續縮合。在反應過 程中不使用昂貴的試劑，采用綠色低毒的碳酸二甲醋作為反應溶劑，在PEG-800形成的均相 環境中，步驟簡單，高收率獲得高純度的頭抱曲松鋼。而且，本發明有效避免了放大效應，特 別適用于工業化生產。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發明，并不對其內容進行限定。
[0020] 本發明的反應路線如下：
[0021]
[0022] 實施例1:
[0023] 將15.9旨化合物1(0.1111〇1，]\1.胖.159)和28.49旨化合物11(0.11111〇1，]\1.胖.259)加入到 盛有3. 18g碳酸二甲醋的反應瓶中，30°C攬拌反應1小時，隨后加入38.5g化合物虹 (0.1 Imol，M. W. 350)，邊攬拌邊加入3.18g陽G-800，攬拌10分鐘后加入0.975gS乙胺，8°C 攬拌反應3小時，然后滴加5w. t. %氨氧化鋼溶液至抑=7，加入過量丙酬，析出白色結晶，20 °C真空干燥即得65.6g化合物V (M. W. 661)，產率99.2 %，純度99.99 % W上，總雜小于 0.01%。
[0024] 實施例2:
[00 巧]將15.9旨化合物1(0.1111〇1，]\1.胖.159)和31.08旨化合物11(0.12111〇1，]\1.胖.259)加入到 盛有4.77g碳酸二甲醋的反應瓶中，40°C攬拌反應2小時，隨后加入4?化合物虹（0.12mol， Μ. W. 350)，邊攬拌邊加入4.77g PEG-800，攬拌20分鐘后加入1.59gS乙胺，10°C攬拌反應4 小時，然后滴加5w.t. %氨氧化鋼溶液至抑=7，加入過量丙酬，析出白色結晶，30°C真空干 燥即得65.6g化合物V (M. W. 661)，產率99.2 %，純度99.99 % W上，總雜小于0.01 %。
[0026] 實施例3:
[0027] 將15.9旨化合物1(0.1111〇1，]\1.胖.159)和28.49旨化合物11(0.11111〇1，]\1.胖.259)加入到 盛有3. 18g碳酸二甲醋的反應瓶中，35 °C攬拌反應1小時，隨后加入38.5g化合物虹 (0.11mol，M.W.350)，邊攬拌邊加入3.18g陽G-800,攬拌10分鐘后加入0.975gS乙胺，10°C 攬拌反應4小時，然后滴加5w. t. %氨氧化鋼溶液至抑=7，加入過量丙酬，析出白色結晶，30 °C真空干燥即得65.8g化合物V (M. W. 661)，產率99.5 %，純度99.99 % W上，總雜小于 0.01%。
[002引實施例4:
[00巧]將159旨化合物1(1111〇1，]\1.胖.159)和284.9旨化合物11(1.1111〇1，]\1.胖.259)加入到盛有 31.8g碳酸二甲醋的反應瓶中，35°C攬拌反應1小時，隨后加入385g化合物ma.lmol， Μ. W. 350)，邊攬拌邊加入31.8g PEG-800，攬拌10分鐘后加入9.75gS乙胺，10°C攬拌反應4 小時，然后滴加5w.t. %氨氧化鋼溶液至抑=7，加入過量丙酬，析出白色結晶，30°C真空干 燥即得658g化合物V (Μ. W. 661)，產率99.5 %，純度99.99 % W上，總雜小于ο. ο 1 %。
[0030] 實施例5:
[0031] 將 1590g化合物 I (1 Omo 1，Μ. W. 159)和2849g化合物 Π (1 Imo 1，Μ. W. 259)加入到盛有 318g碳酸二甲醋的反應瓶中，35°C攬拌反應1小時，隨后加入3850g化合物虹（llmol， Μ.W. 350)，邊攬拌邊加入318g陽G-800，攬拌10分鐘后加入97.5gS乙胺，10°C攬拌反應4小 時，然后滴加5w. t. %氨氧化鋼溶液至pH= 7，加入過量丙酬，析出白色結晶，30°C真空干燥 即得6580g化合物V(M.W.661)，產率99.5%，純度99.99%^上，總雜小于0.01%。
[0032] 實施例6:
[0033] 將1591^化合物1(1000111〇1，]\1.胖.159)和284.91^化合物11(1001111〇1，]\1.胖.259)加入 到盛有31.8kg碳酸二甲醋的反應蓋中，35°C攬拌反應1小時，隨后加入385kg化合物虹 (1 lOOmol，M. W. 350)，邊攬拌邊加入31.8kg陽G-800，攬拌10分鐘后加入9.75kgS乙胺，10 °(：攬拌反應4小時，然后滴加5w.t. %氨氧化鋼溶液至抑=7,加入過量丙酬，析出白色結晶， 30°C真空干燥即得65化g化合物V(M.W. 661)，產率99.4%，純度99.99%?上，總雜小于 0.01%。
[0034] 上述雖然對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限 審IJ，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各 種修改或變形仍在本發明的保護范圍W內。
【主權項】
1. 一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，將化合物I和化合物n加入到盛有碳酸二 甲醋的反應容器中，30~40°C攬拌反應1~2小時，隨后加入化合物虹，邊攬拌邊加入PEG-800,攬拌10~20分鐘后加入=乙胺，8~10°C攬拌反應3~4小時，然后滴加氨氧化鋼溶液至 抑=7，加入過量丙酬，析出白色結晶，干燥即得化合物V ;其中，化合物I、化合物n、化合物 虹的物質的量之比為1:1.1~1.2:1.1~1.2,化合物I和碳酸二甲醋、PEG-800、S乙胺的質 量比為1:0.2~0.3:0.2~0.3:0.05~0.1;其反應式如下：O2. 根據權利要求1所述的一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，化合物I、化合物 n、化合物虹的物質的量之比為1:1.1:1.1。3. 根據權利要求1所述的一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，化合物I和碳酸二 甲醋、口66-800、^乙胺的質量比為1:0.2:0.2:0.05。4. 根據權利要求1所述的一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，將化合物I和化合 物n加入到盛有碳酸二甲醋的反應容器中，35°C攬拌反應1小時。5. 根據權利要求1所述的一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，加入化合物m后， 邊攬拌邊加入PEG-800，攬拌10分鐘后加入=乙胺。6. 根據權利要求1所述的一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，加入=乙胺后，10 °(：攬拌反應4小時。7. 根據權利要求1所述的一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，氨氧化鋼溶液中氨 氧化鋼的質量濃度為5 %。8. 根據權利要求1所述的一種合成頭抱曲松鋼的方法，其特征在于，所述干燥為20~30 °C真空干燥。
【專利摘要】本發明公開了一種合成頭孢曲松鈉的方法，將化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入到盛有碳酸二甲酯的反應容器中，30～40℃攪拌反應1～2小時，隨后加入化合物Ⅲ，邊攪拌邊加入PEG-800，攪拌10～20分鐘后加入三乙胺，8～10℃攪拌反應3～4小時，然后滴加氫氧化鈉溶液至pH＝7，加入過量丙酮，析出白色結晶，干燥即得化合物Ⅴ。本發明將7-ACA、硫代三嗪雜環和氨噻肟側鏈三部分進行一鍋法反應，不經分離，連續縮合。在反應過程中不使用昂貴的試劑，采用綠色低毒的碳酸二甲酯作為反應溶劑，在PEG-800形成的均相環境中，步驟簡單，高收率獲得高純度的頭孢曲松鈉。而且，本發明有效避免了放大效應，特別適用于工業化生產。
【IPC分類】C07D501/36, C07D501/06
【公開號】CN105585581
【申請號】CN201610133557
【發明人】蔡建萍
【申請人】上海寧瑞生化技術有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2016年3月9日