(r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚滿的制造方法

(r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚滿的制造方法
【專利摘要】(R)?1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿的制造方法，其包括下述步驟(A)、(B)以及(C)。(A)：將1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿進行光學拆分，得到(R)?1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿以及(S)?1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿的步驟；(B)：將步驟(A)或步驟(C)中得到的(S)?1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿進行外消旋化，得到1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿的步驟；(C)：將步驟(B)中得到的1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿進行光學拆分，得到(R)?1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿以及(S)?1,1,3?三甲基?4?氨基茚滿的步驟。
【專利說明】
(R)-1 ,1 ,3-三甲基-4-氨基茚滿的制造方法
技術領域
[0001] 本發明涉及(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的制造方法。
【背景技術】
[0002] 專利文獻1中記載，（R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿可以用作具有植物病害防治效 果的（R)-(-)_N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的合成 中間體。
[0003] 專利文獻1:國際公開第2011/162397號。

【發明內容】

[0004] 尋求收率良好地制造(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的方法。
[0005] 本發明包括以下發明。
[0006] [1]包括下述步驟(A)、（B)以及(C)的(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的制造方法。
[0007] (A):將1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿進行光學拆分，得到(R)-l，1，3-三甲基-4-氨基 茚滿以及(s)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的步驟； (B) :將步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿外消旋化，得到1， 1，3_二甲基_4_氛基諱滿的步驟； (C) :將步驟(B)中得到的1，1，3-二甲基_4_氨基諱滿進行光學拆分，得到(R)_l，1，3-二 甲基-4-氨基諱滿以及(S)_l，1，3_二甲基_4_氨基諱滿的步驟。
[0008] [2] [1]所述的制造方法，其中，重復步驟(B)和(C)。
[0009] [3] [1]或[2]所述的制造方法，其中，步驟(C)為將步驟(B)中得到的1，1，3_三甲 基-4-氨基茚滿以及與步驟(B)不同的步驟中得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿進行光學 拆分，得到(R)_l，1，3 -二甲基-4_氨基諱滿的步驟。
[0010] [4] [1]所述的制造方法，其包括下述步驟(A)、（B'）、（D)W&(E)， (A):將1，1，3_二甲基_4_氨基諱滿進行光學拆分，得到(R)_l，1，3_二甲基_4_氨基諱滿 以及(S)_l，1，3_二甲基_4_氛基諱滿的步驟； (B'）：將步驟(A)或步驟(E)中得到的（S)_l，1，3-二甲基_4_氨基諱滿進行外消旋化，得 到1，1，3_二甲基_4_氛基諱滿的步驟； (〇):將步驟(8'）中得到的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿進行純化的步驟； (E):將步驟(D)中得到的1，1，3-二甲基_4_氨基諱滿進行光學拆分，得到(R)_l，1，3-二 甲基-4-氨基諱滿以及(S)_l，1，3_二甲基_4_氨基諱滿的步驟。
[0011] [5] [4]所述的制造方法，其中，重復步驟(B'）、（D)和(E)。
[0012] [6] [1]~[5]任一項所述的制造方法，其中，步驟(B)或(B'）為使步驟(A)中得到的 (s)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿與過渡金屬催化劑接觸，使其外消旋化的步驟。
[0013] [7] [1]~[6]任一項所述的制造方法，其中，步驟(A)是包括下述步驟(A1)、（A2)、 (A3)以及(A4)的步驟， (A1):將1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿、D-酒石酸與甲醇混合，得到包含(R)-l，1，3-三甲 基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物和（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽 的混合物的步驟； (A2):從步驟(A1)中得到的混合物分離成含有(S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒 石酸鹽的溶液和(R) -1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物的步驟； (A3):將步驟(A2)中得到的（R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物 與堿金屬氫氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的步驟。
[0014] (A4):將步驟(A2)中得到的含有（s)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的 溶液與堿金屬氫氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到（s)-l，1,3-三甲 基-4-氨基茚滿的步驟。
[0015] [8] [7]所述的制造方法，其中，在步驟(A2)之前在反應體系中混合水。
[0016] [9] [4>[8]任一項所述的制造方法，其中，步驟(D)是包括下述步驟(D1)、（D2)、 (D3)以及(D4)的步驟， (D1):在水以及不溶于水的有機溶劑的存在下，使步驟(B'）中得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿與鹵化氫反應的步驟； (D2):分離成步驟(D1)中得到的混合物中所含的、溶解有1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿鹵 化氫鹽的層和其他層的步驟； (D3):從步驟(D2)中得到的溶解有1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿鹵化氫鹽的層析出1，1， 3-三甲基-4-氨基茚滿鹵化氫鹽的步驟； (D4):取出步驟(D3)中得到的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿鹵化氫鹽，使其與堿反應的步 驟。
[0017] [10]權利要求9所述的制造方法，其中，鹵化氫是氯化氫。
[0018] [11]式（1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步驟(A)、（B)、（C)以及(F);
(式中，R1和R2各自獨立地表示可被鹵素原子取代的烷基或氫原子）； (A) :將1，1，3_二甲基_4_氨基諱滿進行光學拆分，得到(R)_l，1，3_二甲基_4_氨基諱滿 以及(S)_l，1，3_二甲基_4_氛基諱滿的步驟； (B) :將步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)_l，1，3-二甲基_4_氨基諱滿進行外消旋化，得 到1，1，3_二甲基_4_氛基諱滿的步驟； (C) :將步驟(B)中得到的1，1，3-二甲基_4_氨基諱滿進行光學拆分，得到(R)_l，1，3-二 甲基-4-氨基諱滿以及(S)_l，1，3_二甲基_4_氨基諱滿的步驟； (F):使步驟(C)中得到的(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿與式(2)所示的化合物反應， 得到式(1)所示的化合物的步驟，
(式中，R1以及R2表示與上述相同的含義，R3表示鹵素原子，羥基或可被鹵素原子取代 的烷氧基）。
[0019] [12]式（1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步驟(A)、（B)、（C)、（G)&& ⑶，
(式中，R1和R2各自獨立地表示可被鹵素原子取代的烷基或氫原子 (A) :將1，1，3_二甲基_4_氨基節滿進行光學拆分，得到(R)_l，1，3_二甲基_4_氨基節滿 以及(S)_l，1，3_二甲基_4_氛基節滿的步驟； (B) :將步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)_l，1，3-二甲基_4_氨基節滿進行外消旋化，得 到1，1，3_二甲基_4_氛基節滿的步驟； (C) :將步驟(B)中得到的1，1，3-二甲基_4_氨基節滿進行光學拆分，得到(R)_l，1，3-二 甲基-4-氨基節滿以及(S)_l，1，3_二甲基_4_氨基節滿的步驟； (G):從式(3)所示的化合物得到式(4)所示的化合物的步驟；
(式中，R1以及R2表示與上述相同的含義）；
(式中，R1以及R2表示與上述相同的含義）； (Η):在堿的存在下，使步驟(G)中得到的式(4)所示的化合物與步驟(C)中得到的(ΙΟΙ ，1，3-三甲基-4-氨基茚滿反應，得到式 (1) 所示的化合物的步驟。
[0020] [13] [11]或[12]所述的制造方法，其中，R1是氫原子或甲基，R2是甲基、單氟甲基、 二氟甲基或三氟甲基。
【附圖說明】
[0021] [圖1]表示實施例3中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的XRD圖。
[0022][圖2]表示參考例1中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的XRD圖。
[0023][圖3]表示參考例1中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基P比唑-4-羧酸酰胺的FT-Raman譜圖。
[0024][圖4]表示參考例1中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的DSC/TGA圖。
[0025][圖5]表示參考例2中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的XRD圖。
[0026][圖6]表示參考例2中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的FT-Raman譜圖。
[0027][圖7]表示參考例2中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的DSC/TGA圖。
[0028][圖8]表示參考例4中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的XRD圖。
[0029][圖9]表示參考例4中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基P比唑-4-羧酸酰胺的FT-Raman譜圖。
[0030] [圖10]表示參考例4中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的DSC/TGA圖。
[0031] [圖11]表示參考例5中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物的XRD圖。
[0032][圖12]表示參考例5中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物的FT-Raman譜圖。
[0033][圖13]表示參考例5中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物的DSC/TGA圖。
[0034][圖14]表示參考例7中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的XRD圖。
[0035][圖15]表示參考例7中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的FT-Raman譜圖。
[0036][圖16]表示參考例7中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的DSC/TGA圖。
[0037][圖17]表示參考例9中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1 -丙醇/環己烷/水合物的XRD圖。
[0038][圖18]表示參考例9中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1 -丙醇/環己烷/水合物的RT-Raman譜圖。
[0039][圖19]表示參考例9中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟 甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1 -丙醇/環己烷/水合物的DSC/TGA圖。
[0040] [圖20]表示參考例11中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氫呋喃/水合物的XRD圖。
[0041] [圖21]表示參考例11中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氫呋喃/水合物的FT-Raman譜圖。
[0042][圖22]表示參考例11中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氫呋喃/水合物的DSC/TGA圖。
[0043][圖23]表示參考例13中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亞砜合物的XRD圖。
[0044][圖24]表示參考例13中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亞砜合物的FT-Raman譜圖。
[0045][圖25]表示參考例13中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亞砜合物的DSC/TGA圖。
[0046][圖26]表示參考例14中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲苯合物的XRD圖。
[0047][圖27]表示參考例14中的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲苯合物的TG/DTA圖。
【具體實施方式】
[0048]本發明是包含步驟(A)、（B)以及(C)的（R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的制造方 法。
[0049] 〈步驟(A)> 1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿以下述式表示。作為1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿，通常可以 列舉光學純度為〇~25%ee左右的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿，優選為0~10%ee左右，更優選為 0~5%ee的光學純度的物質。
[0050] 1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿可以通過例如J.Chem.Soc. (C)，514(1966)中記載的方 法來制造。
[0051] 對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿，將式(6)所示的化合物氫化，得到式(7)所示的 化合物，使式(7)所示的化合物與酸反應，由此可以得到。
[0052]對于1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿，也可以通過以下方法得到：使式(6)所示的化合 物與乙酸酐等的保護試劑反應，得到其氮原子被保護基團保護的式（6)所示的化合物，將 其氮原子被保護基團保護的式(6)所示的化合物氫化，得到其氮原子被保護基團保護的式 (7)所示的化合物，使其氮原子被保護基團保護的式(7)所示的化合物與酸反應，由此來得 到。
[0053] 作為酸，優選為硫酸。硫酸濃度通常為90~98重量％，從收率角度考慮，優選為92~97 重量％。
[0054]式(7)所示的化合物與酸的反應在不存在溶劑的條件下實施，反應溫度通常為20~ 8(TC〇
[0055] 反應結束后，將得到的反應混合物與水混合，將得到的混合物用堿中和，用甲苯等 不溶于水的有機溶劑萃取，由此可以得到含有1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的溶液。1，1，3_ 三甲基-4-氨基茚滿的純度通常為60~97%。
[0056] 式(6)所示的化合物可以通過將式(6)所示的化合物的低聚物解聚合來得到。
[0057]作為式(6)所示的化合物的低聚物，可以列舉7 (住友化學(株)制）、7 住友化學(株）制）等。
[0058]解聚合通過將式(6)所示的化合物與酸催化劑反應來進行。
[0059] 作為酸催化劑，可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、四氟硼酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸一 水合物，優選為對甲苯磺酸一水合物。
[0060] 對于酸催化劑的使用量，相對于式(6)所示的化合物的低聚物100重量份，通常為 0.1~30重量份，優選為0.1~20重量份，更優選為1~10重量份。
[0061 ] 反應溫度通常為100~250°C，優選為120~230°C，更優選為140~200°C。
[0062] 反應可以在常壓下進行，也可以在減壓下進行，優選在減壓下進行。在減壓下進行 的情況下，壓力通常為〇. 1~10kPa，優選為0.3~7kPa，更優選為0.5~5kPa。
[0063] 優選一邊將得到的式(6)所示的化合物從反應體系蒸餾除去，一邊進行解聚合。由 此得到的化合物的純度比較高。
[0064] 步驟(A)優選是包括步驟以1)、以2)、（43)以及以4)的步驟。更優選在步驟以2)之 前將水混合到反應體系中。
[0065] 〈步驟(Al)> 作為D-酒石酸，通常可以列舉市售的D-酒石酸。
[0066] 對于D-酒石酸的使用量，相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾，通常為0.3摩爾 ~0.7摩爾，優選為0.4~0.6摩爾，更優選為0.45~0.55摩爾。
[0067] 對于甲醇的使用量，相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1重量份，通常為0.5~3重量 份，優選為〇. 6~2重量份，更優選為0.8~2重量份。
[0068]對于步驟(A1)，除甲醇之外，也可以根據需要在水、甲醇和水以外的溶劑的存在下 實施，作為甲醇和水以外的溶劑，可以列舉乙醇、2-丙醇等的除甲醇以外的醇溶劑；四氫呋 喃的醚溶劑；乙腈等的腈溶劑；乙酸乙酯等的酯溶劑；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烴溶 劑;單氯代苯等的鹵代芳族烴溶劑;庚烷、己烷等的脂族烴溶劑；以及環戊烷、環己烷等的脂 環式烴溶劑，優選為芳族烴溶劑。
[0069] 這些溶劑可以組合，對于甲醇和水以外的溶劑的總使用量，相對于1，1，3-三甲基- 4-氨基諱滿1重量份，通常為10重量份以下。
[0070] 對于水的使用量，相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1重量份，通常為0.01~0.15重 量份，優選為0.01~0.1重量份。
[0071] 步驟(A1)優選為通過將1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿、D-酒石酸、甲醇和水混合來實 施。
[0072] 混合溫度通常為20°070°C，優選為30°050°C。
[0073] 混合順序為，可以將1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿、D-酒石酸和甲醇一次性混合，也 可以將D-酒石酸與甲醇混合后，在得到的混合物中添加1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿。可以在 1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿中添加 D-酒石酸與甲醇的混合物。另外，也可以將1，1，3-三甲 基-4-氨基茚滿與甲醇混合，在得到的混合物中添加 D-酒石酸。其中，優選在1，1，3-三甲基-4_氨基茚滿與甲醇的混合物中添加 D-酒石酸。
[0074] 步驟(A1)中，混合水的情況下，混合順序為，可以將1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿、D-酒石酸、甲醇和水一次性混合，也可以將D-酒石酸、甲醇和水混合后，在得到的混合物中加 入1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿。可以在1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿中加入D-酒石酸、甲醇和 水的混合物，也可以將D-酒石酸、甲醇和1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿混合后，在得到的混合 物中加入水。另外，可以將1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿、甲醇和水混合，在得到的混合物中加 入D-酒石酸。其中，優選在1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿、甲醇和水的混合物中加入D-酒石酸。 [0075] 添加可以一次性進行，也可以分批進行。在1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿和甲醇的混 合物中添加 D-酒石酸的情況下，可以一次性添加 D-酒石酸，但優選分批添加。
[0076] 通過將1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿、D-酒石酸和甲醇混合，可以得到含有(R)_l，1， 3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物以及(S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿和其 D-酒石酸鹽的混合物。根據甲醇的使用量、混合溫度，有時生成的（R)-l，l，3-三甲基-4-氨 基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物的一部分在混合物中析出。
[0077] (R)_l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿以下述式表示。
[0078] 在步驟(A1)之后，可以包括從步驟(A1)中得到的混合物中除去甲醇以及根據需要 的甲醇以外的溶劑的一部分的步驟。除去通常通過將得到的混合物進行減壓濃縮來進行。 將甲醇以及根據需要的甲醇以外的溶劑的一部分除去后，可以在步驟(A1)中得到的混合物 的殘渣中加入甲醇、水以及甲醇和水以外的溶劑。
[0079] 〈步驟(A2)> 通過將步驟(A1)中得到的混合物冷卻，可以將(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒 石酸鹽的甲醇合物析出，將析出的甲醇合物過濾，由此可以分離成(R)-l，l，3-三甲基-4-氨 基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物和含有(S)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿及其D-酒石酸鹽的 溶液。
[0080] 冷卻后的溫度是比步驟(A1)中的混合溫度要低的溫度，優選為-20~30°C，更優選 為-lom
[0081] 冷卻速度通常為1°C/小時~10°C/小時，通過以該冷卻速度將步驟(A1)中得到的混 合物冷卻，以高光學純度將(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物的結 晶析出。冷卻速度優選為1°C /小時~8 °C /小時，更優選為3 °C /小時~6 °C /小時。
[0082] 可以一邊將步驟(A1)中得到的混合物冷卻，一邊混合水，也可以暫時停止冷卻，混 合水，然后再次進行冷卻。
[0083] 取出的（R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物通常可以用選 自甲醇、水以及上述的甲醇和水以外的溶劑中的至少一種溶劑洗滌，根據需要進行干燥。 [0084] 通過混合水，改善取出（R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物 的結晶時的過濾性。
[0085] 〈步驟(A3)> 作為堿金屬氫氧化物，可以列舉氫氧化鈉和氫氧化鉀，作為堿金屬碳酸鹽，可以列舉碳 酸鈉。
[0086] 對于堿金屬氫氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液的使用量，相對于步驟 (A1)中使用的D-酒石酸1摩爾，以堿金屬換算計，通常為0.5~3摩爾。混合溫度通常為10~80 Γ。
[0087] 對于堿金屬氫氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液中的堿金屬氫氧化物 或者堿金屬碳酸鹽的濃度，混合后的水層的pH優選為9以上，更優選為pHIO~14。
[0088] 堿金屬氫氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液的混合可以在有機溶劑的 存在下實施。作為有機溶劑，可以列舉甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烴溶劑;單氯代苯等 的鹵代芳族烴溶劑;庚烷、己烷等的脂族烴溶劑;環戊烷、環己烷等的脂環式烴溶劑;二乙基 醚、叔丁基甲基醚等的醚溶劑；以及乙酸乙酯等的酯溶劑。
[0089] 對于有機溶劑的使用量，相對于甲醇合物1重量份，通常為10重量份以下。
[0090] 混合順序為，可以將(R)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物、堿 金屬氫氧化物或者堿金屬碳酸鹽的水溶液和根據需要的有機溶劑一次性混合，也可以將甲 醇合物以及根據需要的有機溶劑的混合物與堿金屬氫氧化物或者堿金屬碳酸鹽的水溶液 混合。另外，可以在堿金屬氫氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液和根據需要的有 機溶劑的混合物中添加甲醇合物。其中，優選在有機溶劑和堿金屬氫氧化物或者堿金屬碳 酸鹽的水溶液的混合物中添加甲醇合物。
[0091] 混合完成后，將得到的混合物分液，由此可以取出（R)-l，1，3-三甲基-4-氨基茚 滿。
[0092] 〈步驟(A4)> 將步驟(A2)中得到的含有(S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿及其D-酒石酸鹽的溶液根據 需要進行濃縮，然后與堿金屬氫氧化物的水溶液或堿金屬碳酸鹽的水溶液混合。
[0093] 步驟(A4)中，代替步驟(A2)中得到的（R)-l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸 鹽的甲醇合物，使用步驟(A2)得到的含有（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿及其D-酒石酸鹽 的溶液，除此之外，與步驟(A3)相同。
[0094] 步驟(A4)中得到的（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的光學純度通常為20~100%ee， 優選為50~100%ee。
[0095]〈步驟(B)> 步驟(B)優選是使步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿與過渡 金屬催化劑接觸，使其外消旋化的步驟。
[0096]步驟(B)中得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的光學純度通常為0~25%ee，優選為0 ~10%ee，更優選為0~5%ee。
[0097] 作為過渡金屬催化劑，可以列舉鉑墨、膠體鉑、氧化鉑、鉑-硫酸鋇等的鉑催化劑； 還原鎳、漆原鎳(漆原二5/少少）、甲酸鎳、雷尼鎳、鎳-硅藻土等的鎳催化劑;鈀-碳、鈀-碳酸 鈣、鈀-氧化鋁、鈀-鉑-碳等的鈀催化劑;雷尼鈷等的鈷催化劑;雷尼鐵等的鐵催化劑;亞鉻 酸銅等的銅催化劑等，可以使用2種以上的過渡金屬催化劑。優選為鈀催化劑，更優選為鈀_ 碳、鈀-氧化鋁或鈀-鉑-碳。
[0098] 過渡金屬催化劑可以擔載于載體上。作為載體，可以列舉活性炭、二氧化硅、沸石、 賽力特娃藻土(Cel ite)(注冊商標)等。
[0099] 對于過渡金屬催化劑，可以預先使過渡金屬催化劑與氫共存，由此使過渡金屬催 化劑吸收氫來使用，優選為吸收了氫的過渡金屬催化劑。
[0100] 對于過渡金屬催化劑的使用量，相對于（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿1重量份， 通常為0.0001~1重量份，優選為0.0005~0.5重量份。
[0101 ]過渡金屬催化劑與(S)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的接觸可以在溶劑的存在下進 行，也可以在不存在溶劑的條件下進行。
[0102]作為溶劑，可以列舉苯、氯代苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、吡啶等的芳族溶劑;氯仿、 二氯甲烷等的含鹵素烴溶劑；乙酸乙酯等的酯溶劑；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等的 酮溶劑；1，2_二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇、四氫呋喃、二噁烷等的醚溶劑；乙 腈、丙腈等的腈溶劑；二甲基亞砜等的亞砜溶劑;二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的酰胺 溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇溶劑;水、氫氧化鈉水溶液、氨水等的水溶劑；以及它們的混 合溶劑等。優選為醇溶劑，更優選為2-丙醇。
[0103] 對于溶劑的使用量，相對于(s)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿1重量份，通常為100重 量份以下，優選為5重量份以下。
[0104] 過渡金屬催化劑與(S)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的接觸可以在作為氫發生源的 添加劑的存在下實施。
[0105] 作為添加劑，可以列舉甲酸；甲酸銨、甲酸鈉等的甲酸鹽;環己烯；3-甲基-1-環己 烯、4-甲基-1-環己烯等的環己烯化合物；1，3_環己二烯；1，4_環己二烯；l，2,3,4,4aa，5,8， 8aP-八氫萘、1,2,3,4,5，6,7,8-八氫萘、1-甲基八氫化萘、反式-2-甲基八氫化萘等的八氫 化萘化合物；四氫化萘；1，6_二甲基四氫化萘;6-甲基四氫化萘；芋烯;薇稀；3-蒈烯;水芹 烯;萜品油烯；1-P-孟烯;卡達烯;長葉薄荷酮;芹子烯；甲醇、乙醇、2-丙醇、環己醇等的醇化 合物;或者它們的混合物等，優選為環己烯化合物，更優選為環己烯。
[0106] 對于添加劑的使用量，相對于（S)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿1重量份，通常為10 重量份以下，優選為5重量份以下，更優選為2重量份以下。
[0107] 可以使用兼做作為氫發生源的添加劑和溶劑的化合物。作為兼做作為氫發生源的 添加劑和溶劑的化合物，優選為醇化合物，更優選為2-丙醇。
[0108] 步驟(B)更優選是在氫的存在下，將過渡金屬催化劑與(S)-l，l，3_三甲基-4-氨基 茚滿混合，將得到的混合物加熱，由此使其外消旋化的步驟。
[0109] 過渡金屬催化劑與(S)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的接觸可以在反應釜等的密封 容器中進行，也可以在燒瓶等的開放容器中進行。過渡金屬催化劑與（S)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的接觸可以在空氣下、氮氣氣氛下或氫氣氣氛下進行，優選為氮氣氣氛下或者氫 氣氣氛下。
[0110] 過渡金屬催化劑與（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的接觸溫度通常為20~250°C， 優選為80~200 °C，更優選為100~190 °C。
[0111] 對于過渡金屬催化劑與（S) -1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿接觸，優選為在氫氣氣氛 下在50~80 °C下混合，加熱至100~200 °C、優選為150~200 °C由此來進行，更優選在氫氣氣氛 下在50~80°C下混合，將氫氣置換為氮氣后，加熱至100~200°C、優選150~200°C，由此來進 行。
[0112] 過渡金屬催化劑與（S)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的接觸時間通常為0.1~100小 時，優選為0.1~24小時。
[0113] 從接觸后得到的混合物通過過濾等除去催化劑，由此可以取出1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿。得到的1,1,3-三甲基-4-氨基茚滿也可以通過濃縮、萃取、轉溶、重結晶、色譜法 等公知的方法來進行純化。
[0114] 通過過濾等除去的催化劑可以進行回收，重新用于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的 制造。作為回收方法，可以列舉將催化劑擔載于載體的方法等。
[0115] 回收的催化劑優選用溶劑洗滌。作為溶劑，可以列舉甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等的 醇溶劑;氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉等的堿水溶液;水或者它們的混合溶劑等。
[0116] 〈步驟(C)> 步驟(C)中，代替1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿，使用步驟(B)中得到的1，1，3-三甲基-4- 氨基茚滿，除此之外與步驟(A)中的得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿以及(S)-l，l，3-三 甲基-4-氨基茚滿的步驟相同。
[0117] 步驟(C)優選為將步驟(B)中得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿以及與步驟(B)不 同的步驟中得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿進行光學拆分，得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨 基茚滿的步驟。
[0118] 通過重復步驟(B)和步驟(C)，可以進一步收率良好地制造(R)-l，l，3_三甲基-4- 氨基茚滿。
[0119] 本發明的制造方法優選包括步驟以)、0'）、(〇)以及化）。步驟以)如上所述。
[0120] 〈步驟(B'）> 步驟(B'）中，代替步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿，使用步 驟(A)或步驟(E)中得到的（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿，除此之外與步驟(B)中的得到 1，1，3_二甲基_4_氛基諱滿的步驟相同。
[0121] 〈步驟(D)> 步驟(D)優選是包括步驟(Dl)、（D2)、（D3)以及(D4)的步驟。
[0122] 步驟(D)可以是將步驟(B'）中得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿以及與步驟(B'） 不同的步驟中得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿進行純化的步驟。
[0123] 〈步驟(Dl)> 作為不溶于水的有機溶劑，可以列舉己烷、庚烷等的脂族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙基苯 等的芳族烴溶劑；乙酸乙酯等的疏水性酯溶劑；二乙基醚、叔丁基甲基醚、甲基環戊基醚等 的疏水性醚溶劑和甲基異丁基酮等的疏水性酮溶劑，優選為脂族烴溶劑和芳族烴溶劑，優 選為芳族經溶劑。
[0124] 水和不溶于水的有機溶劑的使用量比例（重量比；水/不溶于水的有機溶劑)通常 為1/99~99/1，優選為5/95~95/5,更優選為10/90~90/10。
[0125] 作為鹵化氫，可以列舉氯化氫、溴化氫和碘化氫，優選為氯化氫或溴化氫，更優選 為氯化氫。鹵化氫可以直接使用，也可以以水溶液的形態使用。
[0126] 對于鹵化氫的使用量，相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾，通常為1~2摩爾。
[0127] 1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿與鹵化氫的反應通常通過將1，1，3-三甲基-4-氨基茚 滿與鹵化氫進行混合來實施。
[0128] 反應溫度通常為0~100°C，優選為5~90°C，更優選為10~80°C。
[0129] 反應時間通常為0.1~24小時，優選為0.1~12小時，更優選為0.1~6小時。
[0130] 〈步驟(D2)> 分離優選通過將步驟(D1)中得到的混合物靜置，進行分液處理來進行。
[0131 ]分離得到的溶解有1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽的層是有機層的情況 下，根據需要將有機層用水洗滌。分離得到的溶解有1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿鹵化氫鹽的 層是水層的情況下，根據需要將水層用上述不溶于水的有機溶劑洗滌。
[0132]對于步驟(D1)中的鹵化氫的使用量，相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾，為 1.15摩爾以上，優選為1.2摩爾以上的情況下，1，1,3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽通常 溶解于有機層。對于鹵化氫的使用量，相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾，若比1.15摩 爾小，則1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽通常溶解于水層。因此，步驟(D1)中，通過調 節鹵化氫的使用量，可以控制1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽所溶解的層。
[0133] 步驟(D1)中得到的混合物的水層中的鹵化物離子濃度為0.8摩爾/L以上的情況 下，1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽通常溶解于有機層。步驟(D1)中得到的混合物的 水層中的鹵化物離子濃度比0.8摩爾/L小的情況下，1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽 通常溶解于水層。因此，通過調節上述混合物的水層中的鹵化物離子濃度，也可以控制1，1， 3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽所溶解的所溶解的層。作為調節水層中的鹵化物離子濃 度的方法，可以列舉將步驟(D1)中得到的混合物與氯化鈉等的水溶性的無機鹵化物進行混 合的方法。
[0134] 分離溶解有1，1,3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽的層和其他層的溫度通常為0~ l〇〇°C，優選為5~90°C，更優選為10~80°C。
[0135] 〈步驟(D3)> 將溶解有1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽的層直接冷卻或者濃縮后冷卻，由此 可以取出1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽。
[0136] 冷卻溫度優選為比步驟(D2)的分離溫度低5°C以上的溫度，更優選為-15~50°C，進 一步優選為-5~40°C，特別優選為0~30°C。冷卻時間通常為1分~24小時。
[0137] 〈步驟(D4)> 析出的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽可以通過將析出該鹽的混合物過濾來取 出。根據需要，將取出的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽用溶劑洗滌。
[0138] 作為堿，可以列舉氨;氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿金屬氫氧化物;氫氧化 鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等的堿土金屬氫氧化物;碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等的堿金屬碳酸氫鹽； 碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬碳酸鹽;三甲基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、吡啶、喹啉等的 有機堿。其中，優選氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸氫鈉、三甲基胺、三乙 基胺和吡啶，更優選氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸氫鈉，進一步優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。 這些堿可以直接使用，也可以以水溶液等的溶液形式使用。
[0139] 1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽與堿的反應通常是通過將該兩者混合來實 施。反應優選在水中實施。
[0140] 對于堿的使用量，相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的鹵化氫鹽1摩爾，通常為1~2 摩爾。
[0141] 反應溫度通常為0~100°C。反應時間通常為0.1~5小時。
[0142] 優選的是，反應結束后，將反應混合物與不溶于水的有機溶劑混合，得到有機層， 將有機層濃縮。得到的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的純度通常為97.5%以上。
[0143] 〈步驟(E)> 步驟(E)中，代替步驟(B)中得到的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿，使用步驟(D)中得到的 1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿，除此之外與步驟(C)相同。
[0144] 重復步驟(B'）、（D)和(E)，由此可以進一步收率良好地制造(R)_l，1，3_三甲基-4- 氨基茚滿。
[0145] 本發明為包括步驟(A)、（B)、（C)以及(F)的式（1)所示的化合物（以下，有時稱為化 合物（1))的制造方法，優選為包括步驟以）、（8'）、（0)、^)以及卬）的化合物（1)的制造方 法。步驟以）、（8)、（〇、（8'）、（0)以及化)如上所述。
[0146] 〈步驟(F)> 作為R\R2和R3中的鹵素原子，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。
[0147] 作為R1和R2中可被鹵素原子取代的烷基，可以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、全氟乙基、全氟正丙基、 全氟異丙基、全氟正丁基、全氟仲丁基、全氟叔丁基、全氟正戊基、全氟正己基、三氯甲基、三 溴甲基以及三碘甲基等的可用鹵素原子取代的碳原子數為1~6的烷基。
[0148] R1優選為氫原子或甲基，更優選為氫原子。
[0149] R2優選為甲基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，更優選為二氟甲基。
[0150]作為R3中的可被鹵素原子取代的烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全 氟乙氧基、全氟正丙氧基、全氟異丙氧基、全氟正丁氧基、全氟仲丁氧基、全氟叔丁氧基、全 氟正戊氧基、全氟正己氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基以及三碘甲氧基等的可被鹵素原子取 代的碳原子數為1~6的烷基。
[0151] R3優選為氯原子、乙氧基以及羥基，更優選為氯原子。
[0152] 作為式(2)所示的化合物（以下，有時稱為化合物(2))，可以列舉1-甲基-3-二氟甲 基吡唑-4-羧酸乙酯、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸、1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰 氯等。
[0153] 作為式（1)所示的化合物（以下，有時稱為化合物（1))，可以列舉(R)-(-)-N_(l，l， 3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺等。
[0154] 步驟(F)優選為步驟(F-l)、(F-2)、(F-3)或(F-4)。
[0155] 〈步驟(F_l)> 步驟(F-1)是在脫水縮合劑的存在下，使步驟(C)或步驟(E)中得到的(R)-l，l，3-三甲 基-4-氨基茚滿與R3為羥基的化合物（2)(以下，有時稱為化合物（2-1))反應，得到化合物 (1)的步驟。
[0156](式中，R1和R2表示與上述相同的含義）。
[0157] 作為脫水縮合劑，可以列舉1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1，3-二環己基碳二亞胺等的碳二亞胺化合物、和（苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鱗鑰六 氟磷酸化物。
[0158] 對于脫水縮合劑的使用量，相對于化合物(2-1)1摩爾，通常為1~5摩爾。
[0159] 對于(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的使用量，相對于化合物(2-1)1摩爾，通常為 0.5摩爾~3摩爾。
[0160]化合物（2-1)與（R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的反應通常在對該反應為惰性的 溶劑的存在下進行。作為溶劑，可以列舉四氫呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚、叔丁基甲基醚 等的醚溶劑;己烷、庚烷、辛烷等的脂族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烴溶劑;氯代 苯等的氯代烴溶劑；乙酸丁酯、乙酸乙酯等的酯溶劑；乙腈等的腈溶劑;N，N-二甲基甲酰胺 等的酰胺溶劑;二甲基亞砜等的亞砜溶劑、吡啶等的含氮芳族化合物溶劑、以及它們的混合 溶液。對于溶劑的使用量，相對于化合物（2-1)1重量份，通常為1~20重量份。反應溫度通常 為-20~150 °C，反應時間通常為1~24小時。
[0161] 反應結束后，將得到的反應混合物與水、碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氯化銨 水溶液、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、或者鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸等的酸的水溶液混 合，將固體析出，過濾得到的混合物，由此可以取出化合物（1)。固體不析出的情況下，將得 到的混合物用有機溶劑萃取，分離有機層，進行干燥、濃縮等的后處理操作，由此可以取出 化合物（1)。有機層可以用水;碳酸氫鈉水溶液等的堿金屬碳酸氫鹽的水溶液;碳酸鈉水溶 液等的堿金屬碳酸鹽的水溶液;氯化銨水溶液;氫氧化鈉水溶液以及氫氧化鉀水溶液等的 堿金屬氫氧化物的水溶液;或者鹽酸、硫酸、磷酸以及乙酸等的酸的水溶液洗滌。有機層的 洗滌通常在0~70°C、優選在20~60°C下進行。取出的化合物（1)也可以通過柱色譜法、重結晶 等進一步進行純化。
[0162] 〈步驟(F_2)> 步驟(F-2)是在路易斯酸的存在下，使步驟(C)或步驟(E)中得到的(R)-l，l，3-三甲基- 4-氨基茚滿與化合物(2-1)反應，得到化合物(1)的步驟。
[0163] 作為路易斯酸，可以列舉四氯化鈦、四氯化鋯以及氯化鋁等的金屬氯化物:鈦酸乙 酯、鈦酸丙酯、乙醇鋯、丙醇鋯、乙醇鋁、丙醇鋁、乙氧化銻以及丙氧化銻等的金屬醇鹽化合 物；四（二甲基氨基)鈦、二氯雙(二甲基氨基)鈦以及四（二乙基氨基)鈦等的金屬酰胺化合 物:硼酸、3,5_雙(三氟甲基)苯基硼酸、2,4_雙(三氟甲基)苯基硼酸以及五氟苯基硼酸等的 硼化合物;三苯基甲基四（五氟苯基）硼酸鹽、三苯基甲基四（3，5-雙三氟甲基苯基）硼酸鹽 以及N，N-二甲基苯銨四（五氟苯基)硼酸鹽等的硼酸鹽化合物。
[0164] 對于路易斯酸的使用量，相對于化合物(2-1) 1摩爾，通常為0.001~3摩爾。
[0165] 對于(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的使用量，相對于化合物(2-1)1摩爾，通常為 0.5摩爾~3摩爾。
[0166] 化合物(2-1)與(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的反應通常在對于該反應為惰性 的溶劑的存在下進行。作為溶劑，可以列舉步驟（F-1)中列舉的溶劑。對于溶劑的使用量， 相對于化合物(2-1)1重量份，通常為1~20重量份。反應溫度通常為-20~150°C，反應時間通 常為1~120小時，優選一邊除去副生成的水一邊進行反應。
[0167] 反應結束后，可以通過進行與步驟(F-1)相同的處理來取出化合物（1)。
[0168] 〈步驟(F_3)> 步驟(F-3)是在路易斯酸或者路易斯堿的存在下使步驟(C)或步驟(E)中得到的(R)_l， 1，3-三甲基-4-氨基茚滿與R3為可被鹵素原子取代的碳原子數為1~6的烷氧基的化合物(2) (以下，有時稱為化合物(2-2))反應，得到化合物(1)的步驟。
[0169] (式中，R1和R2表示與上述相同的含義，R3'表示可被鹵素原子取代的碳原子數為1~ 6的烷氧基）。
[0170] 作為路易斯酸，可以列舉四氯化鈦、四氯化鋯、氯化鋁等的金屬氯化物以及鈦酸乙 酯、鈦酸丙酯、乙醇鋯、丙醇鋯、乙醇鋁、丙醇鋁、乙氧化銻以及丙氧化銻等的金屬醇鹽化合 物。
[0171 ]對于路易斯酸的使用量，相對于化合物(2-2) 1摩爾，通常為0.001~3摩爾。
[0172]對于(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的使用量，相對于化合物(2-2)1摩爾，通常為 0.5摩爾~3摩爾。
[0173]作為路易斯堿，可以列舉甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀以及叔丁醇鉀 等的金屬醇鹽化合物;氫化鈉等的金屬氫化物；二異丙基氨基鋰以及叔丁基鋰等的鋰化合 物;六甲基二硅氮烷鈉以及六甲基二硅氮烷鉀等的硅化合物;三甲基鋁、三乙基鋁以及三異 丁基鋁等的鋁化合物。
[0174]對于路易斯堿的使用量，相對于化合物(2-2) 1摩爾，通常為0.01~3摩爾。
[0175] 對于(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的使用量，相對于化合物(2-2)1摩爾，通常為 0.5摩爾~3摩爾。
[0176] 化合物(2-2)與(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的反應通常在對于該反應為惰性 的溶劑的存在下進行。作為溶劑，可以列舉步驟（F-1)中列舉的溶劑。對于溶劑的使用量， 相對于化合物(2-2)1重量份，通常為1~20重量份。反應溫度通常為-20~150°C，反應時間通 常為1~110小時，優選一邊除去副生成的醇一邊進行反應。
[0177] 反應結束后，可以通過進行與步驟(F-1)相同的處理來取出化合物（1)。
[0178] 〈步驟(F_4)> 步驟(F-4)是在堿的存在下使步驟(C)或步驟(E)中得到的(R)-l，1，3_三甲基-4-氨基 茚滿與R3為鹵素原子的化合物(2)(以下，有時稱為化合物(2-3))反應，得到化合物（1)的步 驟。
[0179] (式中，R1和R2表示與上述相同的含義，R3''表示鹵素原子）。
[0180]作為堿，可以列舉碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬碳酸鹽;三乙基胺、二異丙基乙基胺 等的叔胺和吡啶、4-二甲基氨基吡啶等的含氮芳族化合物。
[0181]對于堿的使用量，相對于(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾，通常為催化劑量~ 5摩爾，優選為1~3摩爾。
[0182] 對于化合物(2-3)的使用量，相對于(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾，通常為 0.5~1.5摩爾，優選為0.8~1.3摩爾，更優選為1.0~1.2摩爾。
[0183] 化合物(2-3)與(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的反應通常在溶劑的存在下進行。 作為溶劑，只要是對上述反應為惰性的溶劑即可，可以列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷 等的脂族烴溶劑；甲苯、二甲苯、乙基苯等的芳族烴溶劑;二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、四 氯化碳等的鹵代脂族烴溶劑;氯代苯、二氯代苯、三氯代苯等的氯代芳族烴溶劑;二乙基醚、 二異丙基醚、叔丁基甲基醚、環己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚溶 劑；乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯溶劑；乙腈等的腈溶劑；以及它們的混合溶液，優選為芳族烴 溶劑、鹵代芳族烴溶劑和醚溶劑，更優選為甲苯、二甲苯、乙基苯、氯代苯和四氫呋喃。對于 溶劑的使用量，相對于(R) -1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿1重量份，優選為1~20重量份，更優選 為2~10重量份。
[0184] 化合物(2-3)與(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的反應溫度通常為-20~80°C，優選 為0~70°C，更優選為20~60°C，反應時間通常為0.1~24小時。
[0185] 反應結束后，可以通過進行與步驟(F-1)相同的處理來取出化合物（1)。
[0186] 本發明是包括步驟以）、（8)、（〇、（6)以及(田的化合物（1)的制造方法，優選為包 括步驟以）、0'）、（〇)、"）、（6)以及(!1)的化合物（1)的制造方法。步驟(4)、（8)、（〇、（8'）、 (D)以及(E)如上所述。
[0187] 〈步驟(G)> 步驟(G)優選為使式(3)所示的化合物（以下，有時稱為化合物(3))與氯化劑反應，得到 式(4)所示的化合物（以下，有時稱為化合物(4))的步驟。
[0188]作為氯化劑，可以列舉亞硫酰氯、草酰氯和碳酰氯。對于氯化劑的使用量，相對于 化合物(3)1摩爾，通常為1~2摩爾，優選為1~1.5摩爾。
[0189] 化合物(3)與氯化劑的反應可以在叔胺或者酰胺的存在下進行。作為叔胺或者酰 胺，可以列舉吡啶、甲基呲啶、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-N-苯基甲酰胺。對于叔胺或者 酰胺的使用量，相對于化合物(3) 1摩爾，通常為0.001~0.05摩爾，優選為0.003~0.03摩爾。
[0190] 化合物(3)與氯化劑的反應通常在溶劑的存在下進行。作為溶劑，只要是對上述反 應為惰性的溶劑即可，可以列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷等的脂族烴溶劑；甲苯、二甲 苯、乙基苯等的芳族烴溶劑;二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等的鹵代脂族烴溶 劑;氯代苯、二氯代苯、三氯代苯等的氯代芳族烴溶劑;二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基 醚、環己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、二噁烷等的醚溶劑；以及它們的混合溶液，優選為芳族 烴溶劑和鹵代芳族烴溶劑，更優選為甲苯、二甲苯、乙基苯和氯代苯。
[0191 ]對于溶劑的使用量，相對于化合物(3) 1重量份，優選為0.5~20重量份，更優選為1~ 10重量份。
[0192] 對于化合物(3)與氯化劑的反應溫度，通常為10~120°C，優選為40~110°C。反應小 時通常為0.1~24小時。
[0193] 反應結束后，將得到的反應混合物濃縮，由此可以取出化合物(4)。得到的化合物 (4)可以通過蒸餾等進行純化。
[0194] 〈步驟(H)> 步驟(Η)中，代替化合物(2-3)，使用化合物(4)，除此之外與步驟(F-4)相同。
[0195] 〈純化步驟〉 取出的化合物（1)還可以通過柱色譜法、重結晶等進一步進行純化，優選進行純化。
[0196] 作為純化方法，優選為將化合物（1)溶解于溶劑中制備溶液，使用該溶液進行重結 晶的方法。在重結晶時可以使用晶種。
[0197] 作為溶劑，可以列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷等的脂族烴溶劑；甲苯、二甲 苯、乙基苯等的芳族烴溶劑;二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等的鹵代脂族烴溶 劑;氯代苯、二氯代苯、三氯代苯等的氯代芳族烴溶劑;二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基 醚、環己基甲基醚、乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚溶劑；乙酸乙酯、乙酸丁酯等 的酯溶劑；乙腈等的腈溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等的醇溶劑；以及它們的混合溶液，優選為 脂族烴溶劑、芳族烴溶劑、鹵代芳族烴溶劑和酯溶劑，更優選為甲苯、二甲苯、乙基苯、己烷、 庚烷和乙酸乙酯。
[0198]通過本發明，可以收率良好地得到(R) -1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿。 實施例
[0199] 實施例中的" %"以及"份"只要沒有特別限定，是"重量%"以及"重量份"。
[0200] 在實施例中，R體/S體的比例使用采用了手性柱的高效液相色譜法(面積百分比 法)進行分析。1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿以及(R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲 基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的各含量使用液相色譜法（內標法)進行分析。
[0201] 實施例中，XRD在下述條件下測定。
[0202]〈實施例3、參考例14> X線輸出：CuKa、45kV、200mA 采樣步長:0.02° 掃描范圍：5°~50° 〈參考例1~13> 裝置：X'Pert Pro difTractometer(PANalytical) X線輸出：CuKa、45kV、40mA 采樣步長:0.02° 掃描范圍：2~40°。
[0203] 實施例中，FT-Raman譜圖在下述條件下測定。
[0204] 裝置：Nicolet NXR9650以及NXR960 spectrometer(The;rmo Electron) 激發激光：l〇64nm 分辨率dcnf1 掃描數：128 切趾函數（7求夕、、彳義'関數）：Happ_Genzel。
[0205] Zero filling:2 level。
[0206] 實施例中，熱分析(DSC)在下述條件下測定。
[0207] 裝置:Q100 differential scanning calorimeter(TA instruments) 氣氛:氮氣 氣體流量:40mL/min 升溫速度：15°C/min。
[0208] 實施例中，熱分析(TGA)在下述條件下測定。
[0209] 裝置：Q500 thermogravimetric analyzer(TA instruments) 氣氛:氮氣 氣體流量:40mL/min 升溫速度：15°C/min。
[0210] 實施例中，熱分析(TG-DTA)在下述條件下測定。
[0211] 裝置：TG-DTA2000SR(BRUKER) 氣氛:氮氣 氣體流量:40mL/min 升溫速度:5°C/min。
[0212]實施例1 〈步驟(A)>
[步驟(A1)] 在氮氣氣氛下、室溫下，將1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿80.5份(純度:62.1%)、甲醇31.5 份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1份為0.63份）、水2.0份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨 基茚滿1份為0.04份)和甲苯9.5份混合。將得到的混合物升溫至40°C后，添加D-酒石酸6.5 份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾為0.15摩爾）。在得到的混合物中加入少量的晶 種，攪拌1小時后，將D-酒石酸15.1份(相對于1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿1摩爾為0.35摩 爾)分為7部分，以10分鐘間隔添加。
[0213] 將得到的混合物在40°C下攪拌3小時后，以冷卻速度5°C/小時冷卻至0°C，在0°C下 攪拌10小時。
[0214] [步驟(A2)] 將得到的混合物過濾，分別得到結晶和濾液。
[0215]將得到的結晶依次用冰冷卻的甲醇和甲苯1:9(重量比）的混合溶劑35.0份洗滌一 次，用冰冷卻的甲苯50.0份洗滌一次，分別得到洗滌液和結晶。
[0216] 將得到的結晶減壓干燥，得到（R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲 醇合物39.9份。該甲醇合物的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的R體/S體的比例為98.1/1.9。
[0217] 將濾液和洗滌液全部回收并混合，得到含有（S)_l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的溶液。
[0218][步驟(A3)] 在混合了二甲苯39.5份、14%氫氧化鈉水溶液78.9份的溶液中，加入得到的(R)-l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物39.5份。將得到的混合物攪拌、進行分液。將 得到的有機層用水洗滌后，減壓濃縮，得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿19.9份(含量： 93.9%)。從步驟(A1)開始來看的收率是37.3%。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的R體/S體的比例 是98.1/1.9。
[0219][步驟(A4)] 將混合了 24%氫氧化鈉水溶液10.8份、水41.7份的溶液升溫至30°C。在得到的混合物中 用2小時滴加得到的含有（S) -1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的溶液160.8份 ((S)-1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量：17.6%)。將得到的混合物在30 °C下攪拌1小時，進 行分液。將得到的有機層用水洗滌后，減壓濃縮，得到（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿35.4 份。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量為76.7%。另外，1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的R體/S體 的比例為17.7/82.3(光學純度64.6%ee(S))。
[0220] 〈步驟(B)> 在反應釜反應容器中投料步驟(A)中得到的（S)-l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿31.0份、E-type的5%鈀(N. E.少Λ奪十分社制、50%含水物)-碳3.25份以及水1.1份，得到混合物。將反 應容器密閉，將反應容器內的氣體置換為氮氣。一邊攪拌混合物，一邊在反應容器中封入氫 氣以使反應容器中的氫氣內壓為0.8MPa，在內溫80 °C下攪拌3小時。將反應容器內的氣體用 氮氣置換，在內溫180°C、內壓0.80MPa下攪拌混合物24小時。將得到的反應混合物冷卻，使 用賽力特硅藻土進行過濾，分別得到固體和濾液。將得到的固體用甲苯10份洗滌，得到洗滌 液。將得到的洗滌液與得到的濾液混合，得到1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的甲苯溶液37.9份 (1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量：54.6%)。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的光學純度為 0 · 90%ee，回收率為87 · 0%。
[0221] 〈步驟(C)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將步驟(B)中得到的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的甲苯溶液 33.0份、1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿27.9份(純度:62.1%)、甲醇22.2份(相對于1，1，3_三甲 基-4-氨基茚滿1份為0.63份）、水1.4份(相對于1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿1份為0.04份)和 甲苯9.5份混合。將得到的混合物升溫至40°(：后，添加0-酒石酸4.6份(相對于1，1，3-三甲 基-4-氨基茚滿1摩爾為0.15摩爾）。在得到的溶液中加入少量的晶種，攪拌1小時后，將D-酒 石酸10.7份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾為0.35摩爾）分成7部分，以10分鐘間 隔添加。
[0222] 將得到的混合物在40°C下攪拌3小時后，以冷卻速度5°C/小時冷卻至0°C，在0°C下 進一步攪拌8小時。將得到的混合物過濾，分別得到結晶和濾液。
[0223] 將得到的結晶依次用冰冷卻的甲醇和甲苯1:9(重量比）的混合溶劑24.7份洗滌一 次，用冰冷卻的甲苯35.3份洗滌一次，分別得到洗滌液和結晶。
[0224] 將得到的結晶減壓干燥，得到（R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲 醇合物28.7份。該甲醇合物的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的R體/S體的比例為97.8/2.2。
[0225] 將濾液和洗滌液全部回收并混合，得到含有（S)_l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽以及(S)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的溶液。
[0226] 在混合了二甲苯28.0份、14%氫氧化鈉水溶液56.0份的溶液中，加入得到的（R)_l， 1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物28.0份。將得到的混合物攪拌、進行分 液。將得到的有機層用水28.0份洗滌后，減壓濃縮，得到（R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿 14 · 9份(含量:93 · 9%)。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量為90 · 0%。另外，1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的R體/S體的比例為97.7/2.3。
[0227] 步驟(A)中得到的(R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿和步驟(C)中得到的(R)-l，l，3_ 三甲基-4-氨基茚滿的總量以純凈成分計為32.1份，步驟（A)、（B)以及（C)的總收率為 47.7%。
[0228] 實施例2 〈步驟(A)>
[步驟(Al)] 在氮氣氣氛下、室溫下，將1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿112.7份(純度:62.1%)、甲醇44.1 份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1份為0.63份）、水2.8份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨 基茚滿1份為0.04份)和甲苯13.3份混合。將得到的混合物升溫至40°C后，添加 D-酒石酸9.1 份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾為0.15摩爾），得到溶液。在得到溶液中加入少 量的晶種，攪拌1小時后，將D-酒石酸21.1份（相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾為 0.35摩爾)分為7部分，以10分鐘間隔添加。
[0229] 將得到的混合物在40°C下攪拌3小時后，以冷卻速度5°C/小時冷卻至0°C，在0°C下 進一步攪拌2小時。
[0230][步驟(A2)] 將得到的混合物過濾，分別得到結晶和濾液。
[0231]將得到的結晶依次用冰冷卻的甲醇和甲苯1:9(重量比）的混合溶劑49.0份洗滌一 次，用冰冷卻的甲苯70.0份洗滌一次，分別得到洗滌液和結晶。
[0232]將洗滌后的結晶減壓干燥，得到（R)-l，l，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的 甲醇合物56.7份。該甲醇合物的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的R體/S體的比例為98.0/2.0。 [0233]將濾液和洗滌液全部回收并混合，得到含有（S)_l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽以及(S)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的溶液。
[0234][步驟(A3)] 在混合了二甲苯56.0份、14%氫氧化鈉水溶液111.9份的溶液中，加入得到的(R)-1，1， 3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物56.0份。將得到的混合物攪拌、進行分液。 將得到的有機層用水洗滌后，減壓濃縮，得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿27.5份(含量： 97.3%)。從步驟(A1)開始來看的收率是38.2%。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的R體/S體的比例 是98.0/2.0。
[0235][步驟(A4)] 將混合了 24%氫氧化鈉水溶液14.4份、水55.5份的溶液升溫至30°C。在得到的混合物中 用2個半小時滴加得到的含有(S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的溶液188.9份 ((S)-l，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的含量:21.2%)。將得到的混合物在30°C下攪拌1小時，進 行分液。將得到的有機層用水55.4份洗滌后，減壓濃縮，得到（S)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚 滿51.8份。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量為76.5%。另外，1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的R 體/S體的比例為17.4/82.6(光學純度65.2%ee(S))。
[0236]〈步驟(B'）> 在反應釜反應容器中投料步驟(A)中得到的（S)-l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿47.0份、E-type的5%鈀(N. E.少Λ奪十分社制、50%含水物)-碳4.87份以及水1.5份，得到混合物。將反 應容器密閉，將反應容器內的氣體置換為氮氣。一邊攪拌混合物，一邊在反應容器中封入氫 氣以使反應容器中的氫氣內壓為0.8MPa，在內溫80 °C下攪拌3小時。將反應容器內的氣體用 氮氣置換，在內溫180°C、內壓0.85MPa下攪拌混合物24小時。將得到的反應混合物冷卻，使 用賽力特硅藻土進行過濾，分別得到固體和濾液。將得到的固體用甲苯8份洗滌，得到洗滌 液。將得到的洗滌液與得到的濾液混合，得到1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的甲苯溶液50.8份 (1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量：64.9%)。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的光學純度為 0.35°/祀6，回收率為91.7%。
[0237] 〈步驟(D)> 在氮氣氣氛下，將步驟(B'）中得到的（1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的甲苯溶液41.87份、 1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿(純度:62.1%)43.77份、甲苯95.52份和水24.46份混合。將得到 的混合物加熱至65 °C后，加入濃鹽酸41.98份。將得到的混合物在65 °C下攪拌1小時后，分離 成水層和溶解有1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的鹽酸鹽的有機層。一邊攪拌得到的有機層，一 邊冷卻至10°C，析出1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的鹽酸鹽的結晶。通過過濾將析出的結晶取 出，得到1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的鹽酸鹽。使得到的1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的鹽酸 鹽溶于熱水。在得到的溶液中加入氫氧化鈉水溶液。在得到的混合物中加入甲苯，然后分離 有機層。將有機層用水洗滌后，在減壓下進行濃縮，得到淺褐色液狀的1，1，3_三甲基-4-氨 基茚滿的甲苯溶液73.74份。回收率為93.1%，1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量為99.4%。
[0238] 〈步驟(E)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將步驟(D)中得到的1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的甲苯溶液 72.4份（1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量:99.4%)、甲醇45.4份(相對于1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿1份為0.63份）、水2.9份(相對于1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿1份為0.04份)和甲苯 57.2份混合。將得到的混合物升溫至40°(：后，加入0-酒石酸9.3份(相對于1，1，3-三甲基-4_氨基茚滿1摩爾為0.15摩爾），得到溶液。在得到的溶液中加入少量的晶種，攪拌1小時后， 將D-酒石酸21.8份(相對于1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿1摩爾為0.35摩爾）分成7部分，以10 分鐘間隔添加。
[0239] 將得到的混合物在40°C下攪拌3小時后，以冷卻速度5°C/小時冷卻至0°C，在0°C下 進一步攪拌24小時。將得到的混合物過濾，分別得到結晶和濾液。將得到的結晶依次用冰冷 卻的甲醇和甲苯1:9(重量比）的混合溶劑50.4份洗滌一次，用冰冷卻的甲苯72.0份洗滌一 次，分別得到洗滌液和結晶。將洗滌后的結晶減壓干燥，得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚 滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物60.8份。
[0240]在混合了二甲苯121.6份、14%氫氧化鈉水溶液121.5份的溶液中加入得到的（R)-1，1，3_三甲基-4-氨基茚滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物60.8份。將得到的混合物攪拌，進行分 液。將得到的有機層用水91.2份進行洗滌后，進行減壓濃縮，得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨 基茚滿32.5份。1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的含量為91.3%。另外，1，1，3-三甲基-4-氨基茚 滿的R體/S體的比例為97.3/2.7。收率為41.2%。
[0241 ] 步驟(A)中得到的(R)_l，1，3-二甲基_4_氨基諱滿和步驟(E)中得到的(R)_l，1，3_ 三甲基-4-氨基茚滿的總量以純凈成分計為56.4份，步驟(A)、（B'）、（D)以及(E)的總收率為 58.0%〇
[0242] 實施例3 〈步驟(G)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸14.0份和二甲苯35.1份混 合。將得到的混合物加熱至l〇〇°C。在得到的混合物中用5小時滴加亞硫酰氯11.2份。將得到 的混合物在l〇〇°C下攪拌15小時后，冷卻至40°C。在減壓條件下，從得到的反應混合物蒸餾 除去亞硫酰氯和二甲苯，得到褐色的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰氯。
[0243] 〈步驟(H)> 將步驟(C)中得到的（R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿14.6份、三乙基胺9.2份和二甲苯 38.1份混合，制備溶液。在45 °〇50 °C下，用2小時在得到的溶液中滴加步驟(G)中得到的1 -甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺溶解于二甲苯13.2份得到的溶液。將得到的混合物在45 °O50°C下攪拌15小時。將得到的反應混合物與20%氫氧化鈉水溶液混合后，分離有機層。將 得到的有機層依次用水、18%鹽酸、水、1%氫氧化鈉水溶液以及水洗滌后，在減壓條件下濃 縮，得到(1〇-(-)4-(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺27.5 份。（R)-(_)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量為 89.7%(相對于(1〇-1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿的收率為98.5%)。另外，（1〇-(-)-^(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S體的比例97.7/2.3。
[0244] 〈純化步驟〉 在氮氣氣氛下、室溫下，將得到的(R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺27.5份、二甲苯22.0份和庚烷37.1份混合。將得到的混合物加熱至 75°C，得到均勻溶液。將得到的均勻溶液冷卻至63°C后，加入晶種0.02份，在63°C下攪拌1小 時。將得到的混合物以冷卻速度l〇°C/小時冷卻至-5 °C，在-5°C下攪拌12小時。將得到的混 合物過濾。將得到的固體用冰冷卻的庚烷37.3份洗滌后，進行減壓干燥，得到(R)-(-)-N-(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的白色結晶24.1份。回收 率為97.6%，R體/S體的比例為98.2/1.8。
[0245] 得到的（R)-(-)-N_(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1_甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸 酰胺的白色結晶的XRD圖如圖1所示。
[0246] 實施例4 〈步驟(F-l)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸79.4份、（R)-l，l，3-三甲 基-4-氨基茚滿79.6份(R體/S體=100.0/0.0 )、1-乙基-3-( 3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽 酸鹽113.0份、二甲基氨基吡啶11.0份、吡啶203.7份和二甲基甲酰胺1059.3份混合。將得到 的混合物在125°C下攪拌5小時。將得到的反應混合物冷卻至室溫。將得到的混合物滴加至 冰水2500份和36%鹽酸170份的混合物中，用乙酸乙酯萃取3次。將得到的有機層依次用5%鹽 酸、水、5%氫氧化鈉水溶液、水、飽和鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮，得到 (R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺109.0份。將 得到的生成物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷進行重結晶后，減壓干燥，得到（R)-(-)-Ν-(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的白色結晶78.3 份。R體/S體的比例為100.0/0.0，純度:99.9%。
[0247] 實施例5 〈步驟(F-2)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將(R)_l，1，3-三甲基-4-氨基茚滿4.39份(純度:90.7%、R體/S 體= 96.0/4.0)、1_甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸2.02份(純度:99.0%)、二甲苯6.07份以及 乙氧化銻（III) 0.29份(純度:99%)混合。一邊使用迪安-斯脫克分水裝置除去水，一邊將得 到的混合物加熱回流60小時。將得到的反應液冷卻至室溫。相對于1-甲基-3-二氟甲基吡 唑-4-羧酸，（R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺 的收率為75.9%。另外，（R)-(-)-N-(l，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S體的比例為96.0/4.0。
[0248] 實施例6 〈步驟(F-2)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿6.58份(純度:90.7%、則本/5 體= 96.0/4.0)、1_甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸3.03份(純度:99.0%)、甲苯9.10份以及3， 5_雙(三氟甲基)苯基硼酸0.44份混合。一邊使用迪安-斯脫克分水裝置除去水，一邊將得到 的混合物加熱回流120小時。將得到的反應液冷卻至室溫。相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4_羧酸，（R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的收 率為78.4%。另外，（R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸 酰胺的R體/S體的比例為96.0/4.0。
[0249] 實施例7 〈步驟(F-2)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿6.59份(純度:90.7%、則本/5 體= 96.0/4.0)、1_甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸3.03份(純度:99.0%)、甲苯9.11份以及硼 酸0.11份(純度:99.5%)混合。一邊使用迪安-斯脫克分水裝置除去水，一邊將得到的混合物 加熱回流96小時。將得到的反應液冷卻至室溫。相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸， (R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基）-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的收率為 71.3%。另外，（R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺 的R體/S體的比例為96.0/4.0。
[0250] 實施例8 〈步驟(F-3)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿5.91份(純度:95.9%、則本/5 體= 95.4/4.6)、1_甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯6.13份(純度:97.8%)以及四氫呋喃 30.7份混合，進行攪拌。在得到的混合物中加入甲醇鈉1.75份。用90°C的油浴將得到的混合 物加熱，一邊蒸餾除去四氫呋喃，一邊攪拌10小時。此時，隨時新追加與蒸餾除去的四氫呋 喃相同量的四氫呋喃，使反應液的濃度為恒定。將得到的混合物冷卻至室溫后，加入甲苯 92.0份。將得到的混合物依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水以及飽和鹽水洗滌。將得到的有機 層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸 酰胺12.7份。（1〇-(-)4-(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺 的含量為65.7%(相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率為85.0%)。另外，（R)-(-)-Ν-(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S體的比例 為95.7/4.3。
[0251] 實施例9 〈步驟(F-3)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿5.91份(純度:95.9%、則本/5 體=95.4/4.6)、四氫呋喃21.5份以及氫化鈉1.29份(純度:60%)混合。將得到的混合物加熱 回流1小時。將反應液冷卻至室溫。在得到的溶液中滴加1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙 酯6.13份(純度:97.8%)溶解于四氫呋喃9.2份得到的溶液。用90°C的油浴將得到的混合物 加熱，一邊蒸餾除去四氫呋喃，一邊攪拌8小時。此時，隨時新追加與蒸餾除去的四氫呋喃相 同量的四氫呋喃，使反應液的濃度為恒定。將得到的混合物冷卻至室溫后，加入甲苯92.0 份。將得到的混合物依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水以及飽和鹽水洗滌。將得到的有機層減 壓濃縮，得到(R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺 13.1份。（R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含 量為64.8%(相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率為86.4%)。另外，（1〇-(-)-N-(l，1，3-三甲基茚滿-4-基）-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S體的比例為 95.4/4.6。
[0252] 實施例10 〈步驟F-3> 在氮氣氣氛下、室溫下，將(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿5.92份(純度:95.9%、則本/5 體=95.4/4.6)、甲苯42.9份以及氫化鈉2.59份(純度:60%)混合。將得到的混合物加熱回流 1小時。將得到的反應液冷卻至室溫。在得到的溶液中滴加1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸 乙酯6.13份(純度:97.8%)溶解于甲苯18.4份得到的溶液。將得到的混合物加熱回流2小時。 將得到的反應液冷卻至室溫后，加入甲苯30.7份，將有機層依次用5%鹽酸、飽和碳酸氫鈉水 以及飽和鹽水洗滌。將得到的有機層減壓濃縮，得到（R)-(-)-N_( 1，1，3-二甲基諱滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺14.7份。（1〇-(-)-^(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量為54.5% (相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率為81.6%)。另外，（R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲 基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S體的比例為95.6/4.4。
[0253] 實施例11 〈步驟F-3> 在氮氣氣氛下、室溫下，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯5.02份(純度:98.5%)、 (1〇-1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿7.00份(純度:90.7%、對本/3體=97.6/2.4)以及二甲苯20.3 份混合，進行攪拌。在得到的混合物中加入鈦酸乙酯（IV) 1.12份。用150°C的油浴將得到的 混合物加熱，一邊蒸餾除去二甲苯，一邊攪拌23小時。此時，隨時新追加與蒸餾除去的二甲 苯相同量的二甲苯，使反應液的濃度為恒定。將得到的混合物冷卻至室溫后，依次用水、10% 鹽酸、10%氫氧化鈉水溶液以及水洗滌。將得到的有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺10.98份。（R)-(-)-N-(l，1,3-三 甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量為58.6%(相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率為80.0%)。另外，（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S體的比例為97.8/2.2。
[0254] 實施例12 〈步驟(F-3)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯5.01份(純度:98.5%)、 (1〇-1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿7.01份(純度:90.7%、對本/3體=97.6/2.4)以及二甲苯20.2 份混合，進行攪拌。在得到的混合物中加入鈦酸丙酯（IV)1.04份。用150°C的油浴將得到的 混合物加熱，一邊蒸餾除去二甲苯，一邊攪拌24小時。此時，隨時新追加與蒸餾除去的二甲 苯相同量的二甲苯，使反應液的濃度為恒定。將得到的混合物冷卻至室溫，依次用水、10%鹽 酸、10%氫氧化鈉水溶液以及水洗滌。將得到的有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三 甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺11.37份。（1〇-(-)4-(1，1，3-三甲 基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的含量為55.9%(相對于1-甲基-3-二 氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率為79.1%)。另外，（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S體的比例為97.8/2.2。
[0255] 實施例13 〈步驟(F-3)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯3.02份(純度:98.5%)、 (1〇-1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿4.22份(純度:90.7%、對本/3體=97.6/2.4)以及二甲苯12.2 份混合，進行攪拌。在得到的混合物中加入乙氧化銻(III) 0.75份。用150°C的油浴將得到的 混合物加熱，一邊蒸餾除去二甲苯，一邊攪拌110小時。此時，隨時新追加與蒸餾除去的二甲 苯相同量的二甲苯，使反應液的濃度為恒定。將得到的混合物冷卻至室溫后，使用賽力特硅 藻土進行過濾。將得到的有機層依次用水、10%鹽酸、10%氫氧化鈉水溶液以及水洗滌。將得 到的有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡 唑-4-羧酸酰胺6.04份。（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4_羧酸酰胺的含量為69.1% (相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率為 86.3%)。另外，（R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰 胺的R體/S體的比例為97.8/2.2。
[0256] 實施例14 〈步驟(F-3)> 在氮氣氣氛下、室溫下，將1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯3.01份(純度:98.5%)、 (1〇-1，1，3-三甲基-4-氨基茚滿4.21份(純度:90.7%、對本/3體=97.6/2.4)以及氯代苯21.3 份混合，進行攪拌。在得到的混合物中加入乙醇鋁（III) 2.36份。用150°C的油浴將得到的 混合物加熱，一邊蒸餾除去氯代苯，一邊攪拌82小時。此時，隨時新追加與蒸餾除去的氯代 苯相同量的氯代苯，使混合物的濃度為恒定。將得到的混合物冷卻至室溫，使用賽力特硅藻 土進行過濾。將得到的有機層依次用水、10%鹽酸、10%氫氧化鈉水溶液以及水洗滌。將得到 的有機層減壓濃縮，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4_羧酸酰胺6.50份。（R)-(-)-N-(l，1，3_三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧 酸酰胺的含量為35.0% (相對于1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的收率為47.0%)。另 外，（R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的R體/S 體的比例為97.7/2.3。
[0257] 〈參考例1> 進行與實施例3相同的操作，合成得到的（R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲 基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺(R體/S體的比例為100.0/0.0)的白色結晶的XRD圖如圖2 所示，FT-Raman譜圖如圖3所示，DSC/TGA圖如圖4所示。
[0258] 〈參考例2> 向參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺180mg中加入乙醇/水(體積比：95/5) 250yL。將得到的懸濁液在30~5 °C之 間反復升溫、冷卻，同時攪拌40小時。過濾得到的懸濁液。將得到的濾液在4 °C下冷卻5天，然 后，在-20°C下冷卻24小時。將得到的溶液升溫至室溫后，用6天緩緩地濃縮溶劑。將得到的 混合物過濾。將得到的固體在空氣中干燥1小時，得到（R) - (-) -N- (1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物的固體。得到的固體的XRD圖如圖 5所示，FT-Raman譜圖如圖6所示，DSC/TGA圖如圖7所示。
[0259] 〈參考例3> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺150mg中加入乙醇/水(體積比：95/5)200yL。將得到的懸濁液在50°C下攪 拌30分，得到均勻溶液。將得到的溶液過濾到加入了參考例2中得到的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的乙醇/水合物lmg的容器中，在 室溫下將得到的懸濁液攪拌1小時。將得到的混合物過濾后，將得到的固體在空氣中干燥1 小時，得到(R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的 乙醇/水合物的固體。得到的固體的XRD圖與圖5相同。
[0260] 〈參考例4> 將參考例2中得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4_羧酸酰胺的乙醇/水合物的固體20mg在減壓下一邊通入氮氣，一邊在50 °C下干燥24小時。 將得到的（R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的 固體的XRD圖如圖8所示，FT-Raman圖譜如圖9所示，DSC/TGA圖如圖10所示。
[0261] 〈參考例5> 將參考例2中得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4_羧酸酰胺的乙醇/水合物的固體20mg在空氣中靜置48小時。得到的（R) - (-) -N- (1，1，3-三 甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的水合物固體的XRD圖如圖11所示， FT-Raman譜圖如圖12所示，DSC/TGA圖如圖13所示。
[0262] 〈參考例6> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺60mg中加入己烷750yL和2-甲氧基乙醇30yL。將得到的懸濁液在30~5°C之 間反復進行升溫、冷卻，同時攪拌40小時。將得到的混合物過濾。將得到的固體在空氣中干 燥3小時，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰 胺的2-甲氧基乙醇/水合物的固體。得到的固體的XRD圖與圖14相同。
[0263] 〈參考例7> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺60mg中加入己烷800yL和2-甲氧基乙醇30yL。將得到的懸濁液在30 °C下攪 拌1小時。將得到的懸濁液冷卻到5 °C，添加參考例6中得到的（R)-(-)-N-(1，1，3-三甲基茚 滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物2mg，攪拌20小時。 將得到的混合物過濾，將得到的固體在空氣中干燥3小時，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基 茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的2-甲氧基乙醇/水合物的固體。得到的 固體的XRD圖如圖14所示，FT-Raman譜圖如圖15所示，DSC/TGA圖如圖16所示。
[0264] 〈參考例8> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺120mg中加入環己烷750yL和1-丙醇60yL。將得到的懸濁液在30~5°C之間 反復進行升溫、冷卻，同時攪拌40小時。將得到的懸濁液過濾。將得到的濾液在4°C下冷卻5 天，在-20 °C下冷卻24小時。將得到的混合物過濾。將得到的固體在空氣中干燥1小時，得到 (R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/環 己烷/水合物的固體。得到的固體的XRD圖與圖17相同。
[0265] 〈參考例9> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺151mg中加入環己烷750yL和1-丙醇60yL。將得到的懸濁液在50°C下攪拌 70分鐘，得到均勻溶液。將得到的溶液過濾到加入了參考例8中得到的（R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/環己烷/水合物lmg的、 冷卻到5°C的容器中，將得到的懸濁液在5°C下攪拌2小時。將得到的混合物過濾。將得到的 固體在空氣中干燥1小時，得到(R)-(-)-N_(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1_甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺的1-丙醇/環己烷/水合物的固體。得到的固體的XRD圖如圖17所示，FT-Raman譜圖如圖18所示，DSC/TGA圖如圖19所示。
[0266] 〈參考例 10> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺100mg中加入四氫呋喃/水(體積比：20/80)750yL。將得到的懸濁液在30~5 °C之間反復進行升溫、冷卻，同時攪拌40小時。將得到的混合物過濾。將得到的固體在空氣 中干燥1小時，得到(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧 酸酰胺的四氫呋喃/水合物的固體。得到的固體的XRD圖與圖20相同。
[0267] 〈參考例 11> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺30 lmg中加入四氫呋喃/水(體積比：20/80) 1.6mL。將得到的懸濁液在30 °C 下攪拌1小時。將得到的懸濁液冷卻到5°C。在得到的混合物中添加參考例10中得到的（R)_ (-)-Ν-(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氫呋喃/水合 物2mg，攪拌20小時。將得到的混合物過濾。將得到的固體在空氣中干燥1小時，得到（R)-(-)-Ν-(1，1，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的四氫呋喃/水合 物的固體。得到的固體的XRD圖如圖20所示，FT-Raman譜圖如圖21所示，DSC/TGA圖如圖22所 不。
[0268] 〈參考例 12> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺lOOmg中加入庚烷750yL和二甲基亞砜30yL。將得到的懸濁液在30~5°C之 間反復進行升溫、冷卻，同時攪拌40小時。將得到的混合物過濾。將得到的固體在空氣中干 燥1小時，得到(R)-(_)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰 胺的二甲基亞砜合物的固體。得到的固體的XRD圖與圖23相同。
[0269] 〈參考例 13> 在參考例1中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺30lmg中加入庚烷2.2mL和二甲基亞砜90yL。將得到的懸濁液在30°C下攪 拌1小時。將得到的懸濁液冷卻到5°C。在得到的混合物中添加參考例12中得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基）-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亞砜合物 2mg，攪拌20小時。將得到的混合物過濾。將得到的固體在空氣中干燥15分鐘，在得到的固體 中加入庚烷2. OmL，在室溫下攪拌4小時。將得到的混合物過濾，將得到的固體用庚烷3 . OmL 洗滌。將得到的固體在減壓下通入氮氣，同時在50°C下干燥20小時，得到(R)-(-)-N-(l，l， 3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲基亞砜合物的固體。得 到的固體的XRD圖如圖23所示，FT-Raman譜圖如圖24所示，DSC/TGA圖如圖25所示。
[0270] 〈參考例 14> 在實施例3中合成得到的(R)-(-)-N-(l，l，3-三甲基茚滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基 吡唑-4-羧酸酰胺5.1 g中加入二甲苯6.5g。將得到的懸濁液在75 °C下攪拌1小時，得到均勻 溶液。將得到的溶液冷卻至40°C，攪拌22小時。將得到的混合物過濾，將得到的固體用二甲 苯4.7g洗滌。將得到的固體在減壓下、50 °C下干燥3小時，得到(R) - (-) -N- (1，1，3-三甲基茚 滿-4-基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸酰胺的二甲苯合物的固體。得到的固體的XRD圖 如圖26所示，TG/DTA圖如圖27所示。
[0271] 產業實用性 根據本發明，可以收率良好地得到(R)-l，l，3-三甲基-4-氨基茚滿。
【主權項】
1. (R)-I，I，3-S甲基-4-氨基巧滿的制造方法，其包括下述步驟(A)、（B) W及(C): (A) :將1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(R)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿 W及(S)-1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟； (B) :將步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行外消旋化，得 到1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟； (C) :將步驟(B)中得到的1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(R)-l，l，3-S 甲基-4-氨基巧滿W及(S)-1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟。2. 權利要求1所示的制造方法，其中，重復步驟(B)和(C)。3. 權利要求1或2所述的制造方法，其中，步驟(C)是將步驟(B)中得到的1，1，3-=甲基- 4-氨基巧滿W及與步驟(B)不同的步驟中得到的1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分， 得到(R)-1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟。4. 權利要求1所述的制造方法，其包括下述步驟(4)、（8'）、（0)^及巧）， (A):將1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(R)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿 W及(S)-1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟； (B'）：將步驟(A)或步驟化）中得到的（S)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行外消旋化，得 到1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟； 化）：將步驟(B'）中得到的1，1，3-=甲基-4-氨基巧滿進行純化的步驟； 化）：將步驟(D)中得到的1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(R)-l，l，3-S 甲基-4-氨基巧滿W及(S)-1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟。5. 權利要求4所述的制造方法，其中，重復步驟(B'）、(D)和巧）。6. 權利要求1~5任一項所述的制造方法，其中，步驟(B)或（B'）是使步驟(A)中得到的 (S)-I，1，3-=甲基-4-氨基巧滿與過渡金屬催化劑接觸，使其外消旋化的步驟。7. 權利要求1~6任一項所述的制造方法，其中，步驟(A)是包括下述步驟(Al)、（A2)、 (A3似及(A4)的步驟， (Al):將1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿、D-酒石酸和甲醇混合，得到包含(R)-l，l，3-S甲 基-4-氨基巧滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物和（S)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿的D-酒石酸鹽 的混合物的步驟； (A2):從步驟(Al)中得到的混合物分離成含有(S)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿的D-酒 石酸鹽的溶液和(R)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物的步驟； (A3):將步驟(A2)中得到的（R)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿的D-酒石酸鹽的甲醇合物 與堿金屬氨氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到(R)-I，1，3-S甲基-4- 氨基巧滿的步驟； (A4):將步驟(A2)中得到的含有（S)-l，1，3-S甲基-4-氨基巧滿的D-酒石酸鹽的溶液 與堿金屬氨氧化物的水溶液或者堿金屬碳酸鹽的水溶液混合，得到（S)-I，1，3-S甲基-4- 氨基巧滿的步驟。8. 權利要求7所述的制造方法，其中，在步驟(A2)之前，將水混合入反應體系。9. 權利要求4~8任一項所述的制造方法，其中，步驟(D)是包括下述步驟(Dl)、（D2)、 (D3似及(D4)的步驟， (Dl):在水W及不溶于水的有機溶劑的存在下，使步驟(B'）中得到的1，1，3-S甲基-4- 氨基巧滿與面化氨反應的步驟； (D2):分離成步驟(Dl)中得到的混合物中所含的、溶解有1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿的 面化氨鹽的層和其他層的步驟； (D3):從步驟(D2)中得到的溶解有1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿面化氨鹽的層析出1，1， 3-=甲基-4-氨基巧滿面化氨鹽的步驟； (D4):將步驟(D3)中得到的1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿面化氨鹽取出，使其與堿反應的 步驟。10. 權利要求9所述的制造方法，其中，面化氨是氯化氨。11. 式（1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步驟(4)、（8)、（〇^及(尸）；(1) 式中，Ri和R2各自獨立地表示可被面素原子取代的烷基或氨原子； (A) :將1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(R)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿 W及(S)-1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟； (B) :將步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行外消旋化，得 到1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟； (C) :將步驟(B)中得到的1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(R)-l，l，3-S 甲基-4-氨基巧滿W及(S)-1,1,3-二甲基-4-氨基巧滿的步驟；(F):使步驟(C)中得到的（R)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿與式(2)所示的化合物反應， 得到式（1)所示的化合物. (2) 式中，Ri^及R2表示與上述相同的含義，Rd表示面素原子，徑基或可被面素原子取代的 烷氧基。12. 式（1)所示的化合物的制造方法，其包括下述步驟(4)、（8)、（〇、（6)^及化）， 式中，Ri和R2各自獨立地表示可被面素原子取代的烷基或氨原子； (1) (八）：將1，1，3-^甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(1〇-1，1，3-^甲基-4-氨基巧滿 W及(S)-I，I，3-S甲基-4-氨基巧滿的步驟； (B) :將步驟(A)或步驟(C)中得到的（S)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行外消旋化，得 到1，1，3-=甲基-4-氨基巧滿的步驟； (C) :將步驟(B)中得到的1，1，3-S甲基-4-氨基巧滿進行光學拆分，得到(R)-l，l，3-S 甲基-4-氨基巧滿W及(S)-I，1，3-S甲基-4-氨基巧滿的步驟； (G):從式(3)所示的化合物得到式(4)所示的化合物的步驟；巧） 式中，Ri^及R嗦示與 《4) 式中，Ri W及R2表示與上述相同的含義； 化）：在堿的存在下，使步驟(G)中得到的式(4)所示的化合物與步驟(C)中得到的（to? il 1 ， 3-= 甲基-4-氨基巧滿反應 ，得到式 （ 1) 所示的化合物的 步驟。13.權利要求11或12所述的制造方法，其中，Ri是氨原子或甲基，R2是甲基、單氣甲基、二 氣甲基或=氣甲基。
【文檔編號】C07C209/84GK105992755SQ201480075004
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2014年12月26日
【發明人】松永忠史, 平栗翔, 高橋友章, 乾朋彥, 谷本匡哉
【申請人】住友化學株式會社