一種3，5?二取代?吡嗪?2?甲酰胺化合物的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種3,5?二取代?吡嗪?2?甲酰胺化合物的合成方法，具體的說，是一種對參與癌細胞生長的FLT3?Axl的受體酪氨酸激酶具有優異抑制活性的3,5?二取代?吡嗪?2?甲酰胺化合物的合成方法，其特征是包含以下步驟：將化合物5進行水解反應，即可；本發明方法反應條件溫和，操作簡單，后處理簡便，反應收率大幅度提高，是一條全新的可工業化的合成路線。
【專利說明】
-種3，5-二取代-P比瞎-2-甲醜胺化合物的合成方法
技術領域
[0001] 本發明設及一種3,5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物的合成方法，具體的說，是一 種對參與癌細胞生長的ΡΧΤ3(ΡΜ5樣的酪氨酸激酶3，Fms-like tyrosine kinase)和Axl的 一種受體酪氨酸激酶具有優異抑制活性的3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物的合成方法， 本發明屬于有機合成領域。
【背景技術】
[0002] 急性髓細胞性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是髓系造血干/祖細胞惡性 疾病。FLT3抑制劑能有效清除骨髓中原幼細胞，ITD和TKD是兩種形式的化T3突變，約30 %的 AML患者化T3基因發生了內部重復序列突變，致使多種下游信號傳導通路激活，并對DNA修 復、細胞周期進程及抗調亡蛋白水平等細胞功能產生影響，致白血病細胞對蔥環類藥物產 生耐藥。
[0003] W02010128659公開的3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物I (結構式如下式所示，英 文名:Gilteritinib，化學名：6-乙基-3-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基贓嗦-1-基)贓晚-1-基） 苯基)氨基)-5-((四氨-2H-化喃-4-基)氨基川比嗦-2-甲酯胺，CAS: 1254053-43-4)或其鹽是 參與癌細胞生長的化T3-Axl受體酪氨酸激酶抑制劑。
[0004]
[0005] Gilteritinib已證明對化T3內部串聯復制（ITD)及酪氨酸激酶結構域(TKD)有抑 制活性，Gilteritinib作為化T3-ITDW及化T3-T邸突變的強力抑制劑，W化T3-ITD和化T3- TKD突變及Axl作為祀點，Π 期臨床試驗表明具有化T3突變的患者能獲益，總反應率57% (CRc 43%，PR 15% )，可潛在幫助避免出現目前化T3-ITD抑制劑所觀察到的獲得性藥物抵 抗，并可W增加治療持續時間。
[0006] 對于Gilteritinib的合成，W02010128659示出的操作方法如下式所示，需要將化 合物I -1和化合物1-2的混合物在反應惰性的溶劑中或無溶劑條件下，高溫150°C~200°C條 件下加熱回流制備化合物I-3。由化合物I-3與化合物I-4反應制備化合物GiIteritinib 時，需要更高的反應溫度或采使用微波反應裝置進行反應，且兩步收率低于25%。綜上所 述，目前報道的化合物Gilteritinib的合成路線存在著反應條件苛刻、對反應設備要求較 高、收率低等制約其放大生產的因素。工藝化生產中非常需要高效、簡便的方法制備3,5-二 取代-化嗦-2-甲酯胺化合物。
[0007]
[0008] 發明人認真考察了3,5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物的結構特點，嘗試在化嗦2 位引入臘基，并在化嗦的3位和5位引入不同反應活性的漠與氯基團，發明人驚喜的發現，改 變取代基后的反應物能W很溫和的條件，在化嗦3位及5位引入不同的側鏈，最終將臘基水 解，可W得到目標化合物。雖然本發明的步驟相對現有技術略有增加，但本發明方法避免了 現有技術中反應溫度高、反應條件苛刻的問題，反應總收率也大幅度提高，W下對本發明方 法做具體說明。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的是提供一種3,5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物的合成方法，具體的 說，是一種對參與癌細胞生長的化T3-Axl受體酪氨酸激酶具有優異抑制活性的3,5-二取 代-化嗦-2-甲酯胺化合物的合成方法。
[0010]
[001。其中，R功Η、&-C6的烷基、打-C6的環烷基，優選為甲基、乙基；
[0012] R2為取代或非取代的C1-C6的環烷基、取代或非取代的五元或六元雜環，優選W下 基團：
[0013]
[0014] R3為氨、取代或非取代的C1-C6的烷基、取代或非取代的C1-C6的烷氧基，優選為氨、 甲基、S氣甲基、甲氧基；
[0015] 根據本發明的目的，提供式A所述化合物的合成方法，可用w下流程表示。然而，應 理解，本發明并不局限于W下所給出的具體反應條件(如溶劑、所用化合物的量、反應溫度、 反應所需時間等）。
[0016] 步驟1:化合物1與化合物2在堿性條件下，通過取代反應制備化合物3，
[0017]
[001引其中，Ri、R2定義如前；
[0019] 所述的取代反應的方法和條件可W為本領域此類反應的常規方法和條件，進一步 的，所述反應的堿選自二異丙胺、Ξ乙胺、化晚等有機堿，所述堿與化合物1的摩爾比為3~ 1:1;所述化合物2與化合物1的摩爾比為1~1.1:1;所述反應使用的溶劑選自甲醇、乙醇、二 氯甲燒、1,2-二氯乙燒、1,4-二氧六環、乙臘或四氨巧喃中的一種或多種;所述反應溫度為 15~30°C ;所述的反應時間W檢測反應完成為止；
[0020] 反應結束后，向反應體系中緩慢加入水，并保持室溫攬拌3-16小時，大量固體粗品 化合物3析出，化合物3可通過1,4-二氧六環/水體系中粉碎得到固體純品化合物3;
[0021 ]式中所不的化合物 1 參考Bioorganic&Medicinal 化emistry Letters，19， (2009) ,6524-6528中所給出的合成方法。
[0022] 步驟2:化合物3與化合物4通過偶聯反應制備化合物5，
[0023]
[0024] 其中，虹、化、R3定義如前；
[0025] 所述的交叉偶聯反應的方法和條件可W為本領域此類反應的常規方法和條件，進 一步的，所述的交叉偶聯反應包含W下步驟:溶劑中，在堿性助劑的存在下，在鈕催化劑和 憐配體的作用下，化合物3和化合物4進行交叉偶聯反應。所述反應的鈕催化劑選自四（Ξ苯 基麟)鈕、Ξ(雙亞芐基丙酬)二鈕、醋酸鈕、[1，Γ-雙(二苯基麟基)二茂鐵]二氯化鈕等其他 鈕試劑;所述反應的憐配體選自Ξ苯基麟、2-二環己基憐-2，4，6-Ξ異丙基聯苯、4，5-雙二 苯基麟-9,9-二甲基氧雜蔥等常用麟配體;所述鈕催化劑、憐配體與化合物3的摩爾比為 0.05~0.1:0.1~0.2:1;所述化合物4與化合物3的摩爾比為1~1.1:1;所述反應溫度為65 ~90°C ;所述的反應時間W檢測反應完成為止；
[0026] 反應結束后降至室溫，過濾固體不溶物，并用甲醇洗涂濾餅，合并所得有機相濃縮 得到粗品化合物5,將粗品化合物分散至1N的憐酸水溶液中室溫攬拌3-6小時，加入氯仿萃 取，分層后，水相中加入1N氨氧化鋼水溶液調節抑至9,加入二氯甲燒萃取，合并有機相，干 燥、濃縮后，在乙酸乙醋中粉碎得到固體純品化合物5。
[0027] 步驟3:化合物5水解制備化合物A，
[002引
[0029] 其中，Ri、化、R3定義如前；
[0030] 所述的水解反應的方法和條件可W為本領域此類反應的常規方法和條件，進一步 的，所述水解反應條件為，堿性條件下，溶劑中，雙氧水作用下反應。所述的堿為氨氧化鋼、 氨氧化鐘等無機堿，所述堿與化合物5的摩爾比為2~5:1;所述反應體系所使用的雙氧水為 30 %市售雙氧水，所述雙氧水與化合物5的摩爾比0~4:1;所述反應溫度為15~35 °C ;所述 反應使用的溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMAC、DMS0或上述溶劑的任意組合;所述的反應 時間W檢測反應完成為止；
[0031] 反應結束后，將反應液加水稀釋，并用乙酸乙醋萃取，飽和食鹽水洗涂，無水硫酸 儀干燥有機相，過濾濃縮得到粗品固體化合物A，得到的粗品A可通過異丙醇-水體系進行重 結晶制備純品化合物A，結晶母液可濃縮后進行二次結晶制備純品固體化合物A。
[0032] 本發明方法的優點主要在于
[0033] 1)較現有技術，改變化合物A的制備方法，改變化嗦2位甲酯胺的引入方法，并且利 用3位漠與5位氯的活性差別，改變化嗦3位及5位側鏈的引入方法，本發明公開的合成方法 避免了現有技術中反應溫度高、反應條件苛刻的問題；
[0034] 2)較現有技術，新路線反應條件溫和，反應操作簡單，后處理簡便，粗品化合物3、 化合物5及化合物A均可在簡單的萃取、洗涂、干燥、濃縮后，在有機溶劑中粉碎純化，簡化后 處理的同時，節約了資源，降低了成本。
[0035] 3)較現有技術，提高了化合物A的收率，Ξ步反應收率高達60%。
[0036] 本方法是一條全新的可工業化的合成路線。同時，該路線對開發新的3,5-二取代- 化嗦-2-甲酯胺化合物具有很好的方法學意義。
【具體實施方式】
[0037] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，運些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件進行。
[0038] 實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。
[0039] 實施例中所述的室溫均指20~35°C。除非特別指出，所述的試劑不經純化直接使 用。所有溶劑均購自商業化供應商，例如奧德里奇(A1化ich)，并且不經處理就可使用。反應 通過化C分析和/或通過LC-MS分析，通過起始材料的消耗來判斷反應的終止。分析用的薄層 層析（TLC)是在預涂覆硅膠60F254 0.25毫米板的玻璃板（EMD化學品公司（EMD 化emicals))上進行的，用UV光(254皿)和/或硅膠上的艦顯象，和/或與化C染色物如醇制憐 鋼酸、水合巧Ξ酬溶液、高儘酸鐘溶液或硫酸高姉溶液一起加熱。
[0040] 1H-NMR譜是在萬瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercu巧-VX400)儀上，在400MHz操 作下記錄的。
[0041] 本發明中使用的縮寫具有本領域常規含義，如:DCM表示二氯甲燒，DMSO表示二甲 基亞諷，DMAC表示N，N-二甲基乙酷胺，EA表示乙酸乙醋，DIEA表示N，N-二異丙基乙胺，DMF表 示N，N-二甲基甲酯胺。
[0042] 實施例1:化合物8的制備
[0043]
[0044] 將化合物6 (60g，243mmol)和化合物7( 33.5g，243mmol)分散于1,4-二氧六環 (1.2L)中，加入DIEA(62.7g，486mmol)后，室溫攬拌過夜。TLC檢測反應完成后，向反應體系 中緩慢加入水(2.4L)并保持室溫攬拌地。將析出的固體過濾后，在1,4-二氧六環一水（1: 1，500ml)中粉碎后過濾，得到淡黃色固體純品化合物8(65.7g，收率87% )。
[0045] iHMffi(400MHz，CD30D):S4.30-4.20(m，lH)，.4.02-3.97(m，2H)，3.60-3.48(m, 2H),2.68-2.58(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.30-1.21(t,3H).
[0046] 實施例2:化合物10的制備
[0047]
[004引將上步所得化合物8(40g，128mmol)分散在1,4-二氧六環(800ml)中，向反應體系 中加入化合物9(39.1 g，128mmol)，醋酸鈕（2.9g，12.8mmo 1)，4，5-雙二苯基麟-9，9-二甲基 氧雜蔥（14.8g，25.6mmol)和碳酸鐘（26.4g，192mmol))，惰性氣體置換后，將反應體系90°C 攬拌過夜。TLC檢測反應完成后，將反應體系降至室溫，并分散至甲醇（1.5L)中，過濾，并用 甲醇(300ml X 3)洗涂濾餅，合并有機相，減壓濃縮后加入1N憐酸溶液(500ml )，室溫攬拌6小 時，加入氯仿萃取（100ml X 3 )，水相中緩慢加入1N氨氧化鋼水溶液，調節抑值至9，加入二氯 甲燒（1L X 4)萃取，合并有機相，干燥后濃縮，將所得粗產品在乙酸乙醋中粉碎，過濾干燥得 到淡黃色固體化合物10( 55. Og，收率80 % )。
[0049]實施例3:化合物11的制備
[(K)加]
[0051 ] 將化合物10(20g，27mmol)分散至DMSO(lOOmL)/乙醇（200mL)的混合溶液，加入4N 氨氧化鋼(34血，136mmol)后，緩慢加入30%雙氧水（14.2血，15〇111111〇1)，保持溫度小于20°(：。 滴加完畢后升至室溫繼續攬拌3小時。LCMS檢測反應完成后，將反應體系用水(600mL)稀釋， 乙酸乙醋(200mL X 3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮后得到粗 品化合物11，將粗品化合物在異丙醇/水（1:1，80mL)體系中重結晶得到淡黃色純品固體化 合物 ll(17.7g，收率:85%)。
[0052] 1h NMR(400MHz，DMS0):Sll.02(s，lH)，7.54(m，lH)，7.29-7.24(m，2H)，7.03-7.00 (m，lH)，6.84-6.78(m，2H)，4.11(m，lH)，3.87-3.96(m，2H)，3.81(s，3H)，3.19-3.45(m，4H)， 2.18-2.63(m,13H),2.14(s,3H),1.73-1.90(m,4H),1.44-1.72(m,4H),l.19(t,3H,J= 7.4Hz).
[0053] 實施例4:化合物13的制備 [0化4]
[0化5] 將化合物12(20g，86mmol)分散于THF(400ml)中，加入反式對氨基環己醇（10.9g， 95mmol)及Ξ乙胺（14ml)，35°C攬拌過夜。TLC檢測反應完成后，向反應體系中緩慢加入水 (800U并保持室溫攬拌化。將析出的固體過濾后，在1,4-二氧六環一水(l:l，150ml)中粉碎 后過濾，得到淡黃色固體純品化合物13(24. Ig，收率90%)。
[0056] ^ NMR(400MHz,CD30D)：54.42(m,lH),4.30-4.20(m,lH), .4.00(s,3H),1.95-1.87 (m，4H)，1.76-1.64(m，4H).
[0057] 實施例5:化合物14的制備 [0化引
[0059] 將上步所得化合物13(10g，32mmol)分散在1,4-二氧六環（200ml)中，向反應體系 中加入化合物9(10.7g,35.2mmol)，Ξ(二亞芐基丙酬）二鈕（0.9g, 1.6mmol) ,2-二環己基 憐-2，4，6-立異丙基聯苯（1.5g，3.2mmo 1)和碳酸飽（15.6g，48mmo 1))，惰性氣體置換后，將 反應體系65°C攬拌過夜。TLC檢測反應完成后，將反應體系降至室溫，并分散至甲醇(300血） 中，過濾，并用甲醇巧0ml X 3)洗涂濾餅，合并有機相，減壓濃縮后加入1N憐酸溶液(150ml)， 室溫攬拌6小時，加入氯仿萃取(50ml X3)，水相中緩慢加入IN氨氧化鋼水溶液，調節pH值至 9,加入二氯甲燒(250LX4)萃取，合并有機相，干燥后濃縮，將所得粗產品在乙酸乙醋中粉 碎，過濾干燥得到淡黃色固體化合物14(12.8g，收率75%)。
[0060] 實施例6:化合物15的制備
[0061]
[0062] 將化合物14( lOg，18.7mmol)分散至DMF(200mL)中，加入4N氨氧化鐘（14mL， 56mmol)后，緩慢加入30%雙氧水(3.5mL，37.4mmo 1)，保持溫度小于20°C。滴加完畢后升至 室溫繼續攬拌4小時。LCMS檢測反應完成后，將反應體系用水(400mL)稀釋，乙酸乙醋(200mL X3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮后得到粗品化合物15,將 粗品化合物在異丙醇/水(1:1，80mL)體系中重結晶得到淡黃色純品固體化合物15(8.2g，收 率:80%)。
[0063] 1h NMR(400MHz，DMS0):Sl〇.80(s，lH)，7.56-7.43(m，2H)，6.84-6.90(m，2H)，6.70 (s,lH),5.12(s,lH),4.52(d,lH),3.92-4.04(m,lH),3.85(s,3H),3.66-3.76(m,lH),2.32- 2.74(m，16H)，2.30(s，3H)，2.26-2.02(m，4H)，1.94-1.30(m，細）.
[0064] 實施例7化合物8的制備
[00 化]
[0066] 將化合物 6(10旨，40.5111111〇1)、化合物7(5.08旨，36.9111111〇1)、化晚（8.76旨，110.7111111〇1) W二氯甲燒(200ml)為溶劑，參照實施例1相同的方法和操作，制備得到黃色固體純品化合 物 8(10.2g，收率 89%)。
[0067] 實施例8化合物17的制備
[006引 口
? /
[0069] 將制備得到的黃色固體純品化合物8(10g，32.1mmol)分散在1,4-二氧六環 (200ml)中，向反應體系中加入化合物 16(9.25邑，33.7111111〇1)，醋酸鈕（577111邑，2.57111111〇1)，4， 5-雙二苯基麟-9，9-二甲基氧雜蔥（2.97g，5.14mmol)和碳酸飽(20.9g，64.2mmol))，惰性氣 體置換后，將反應體系80°C攬拌過夜。參照實施例2相同的后處理操作，得到淡黃色固體化 合物 17(12.3g，收率 76%)。
[0070] 實施例9化合物18的制備
[0071]
[0072 ] 將化合物17 (12.3g，24.4mmo 1)分散至DMS0 (1 OOmL) /甲醇（1 OOmL)的混合溶液，加 入4N氨氧化鐘（12.2mL，48.8mmo 1)后，緩慢加入30%雙氧水(2.5血），參照實施例3相同的后 處理操作，得到淡黃色純品固體化合物18(9. 5g，收率74%)。其核磁數據與專利 US201240968A1中的報道一致。
[0073]在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨 引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可 w對本發明作各種改動或修改，運些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范 圍。
【主權項】
1. 一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征是包含w下步驟:將化 合物5進行水解反應，即可；其中Ri為H、Ci-C6的烷基、&-C6的環烷基;R勸取代或非取代的Ci-Cs的環烷基、取代或非 取代的五元或六元雜環;R3為氨、取代或非取代的C1-C6的烷基、取代或非取代的C1-C6的燒氧 基。2. 如權利要求1所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征是， 所述水解反應條件為，堿性條件下，溶劑中，雙氧水作用下反應。3. 如權利要求2所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征是， 所述的堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘等無機堿，所述堿與化合物5的摩爾比為2~5:1;所述反應 體系所使用的雙氧水為30%市售雙氧水，所述雙氧水與化合物5的摩爾比0~4:1;所述反應 使用的溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMAC、DMSO或上述溶劑的任意組合。4. 如權利要求1所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征是， 所述化合物5由下列方法制得:將化合物3與化合物4進行交叉偶聯反應，即可；其中化、R2和R3定義如權利要求1所述。5. 如權利要求4所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征是， 所述的交叉偶聯反應包含W下步驟:溶劑中，在堿性助劑的存在下，在鈕催化劑和憐配體的 作用下，將化合物3和4進行交叉偶聯反應。6. 如權利要求5所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征是， 所述反應的鈕催化劑選自四（Ξ苯基麟)鈕、Ξ(雙亞芐基丙酬)二鈕、醋酸鈕、[1，Γ-雙（二 苯基麟基)二茂鐵]二氯化鈕;所述憐配體選自Ξ苯基麟、2-二環己基憐-2,4,6-Ξ異丙基聯 苯、4,5-雙二苯基麟-9,9-二甲基氧雜蔥;所述鈕催化劑、憐配體與化合物3的摩爾比為0.05 ~0.1: 0.1~0.2:1;所述化合物4與化合物3的摩爾比為1~1.1:1;所述反應溫度為65~90 Γ。7. 如權利要求4-6所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征 是，所述化合物3由下列方法制得:化合物1與化合物2在堿性條件下，進行取代反應，即可；其中化、R2定義如權利要求1所述。8. 如權利要求7所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A的合成方法，其特征是， 所述反應的堿選自二異丙胺、Ξ乙胺、化晚等有機堿，所述堿與化合物1的摩爾比為3~1:1; 所述化合物2與化合物1的摩爾比為1~1.1:1;所述反應使用的溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲 燒、1,2-二氯乙燒、1,4-二氧六環、乙臘或四氨巧喃中的一種或多種。9. 如權利要求1所述一種3，5-二取代-化嗦-2-甲酯胺化合物A，其特征是，所述化選自甲 基、乙基;所述R3選自氨、甲基、Ξ氣甲基、甲氧基;所述化選自W下基團，10. 其中Ri，R2和R3依次不同時為乙基、四氨化喃-4-基和3-甲氧基。
【文檔編號】C07D401/12GK106083821SQ201610454157
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月22日
【發明人】岳慶磊, 周治國, 高強, 鄭保富
【申請人】上海皓元生物醫藥科技有限公司