一類新型的含CH₂-N=C-Ar基團修飾的環糊精衍生物的制備及應用的制作方法

專利名稱：一類新型的含CH₂-N=C-Ar基團修飾的環糊精衍生物的制備及應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及利用β -環糊精合成新型含CH2-N = C-Ar基團修飾的β -環糊精衍生物，并在此基礎上制備手性固定相，屬于化學合成領域。
背景技術：
眾所周知，手性化合物如人的左手與右手一樣，互為鏡像而不能重合。隨著手性化合物在醫藥、生命以及催化劑等研究領域發展及需求的種類的增加，獲得光學純的單一手性異構體具有越來越重要的意義。到目前為止，獲得單一對映體的方法主要有手性源合成法、不對稱合成法和外消旋體拆分法。外消旋拆分法由于操作簡便，且不受合成原料的限制而得到廣泛的應用。其中，液相色譜分離技術具有快速方便、成本低、分離效率高等優點，因而受到人們的普遍重視。而液相色譜中，固定相被稱為是分離的心臟，其性質及制備對分離的結果起著非常重要的作用。目前用于液相色譜分離的手性固定相(chiral stationary phase, CSP)主要有 Pirkle型、配體交換型、大環抗生素類、多糖類、手性冠醚類、環糊精類、蛋白質類以及手性聚合物固定相。而環糊精(CD)具有很好的光學純度并且不干擾紫外光譜對化合物的檢測， 且環糊精“內疏水、外親水”的結構特征以及空腔周圍的多羥基結構，使其可通過不同的連接基團被不同的化合物修飾，進而具有很好的手性分子識別能力，因此將其鍵合到色譜固定相上制備手性固定相具有很好的發展前景。

發明內容
本發明的目的是為了擴展環糊精衍生物的種類，以便更好的分離更多的手性化合物以及更好的研究手性識別機理。這里將“剛柔相濟”的手性配體有利于提高手性催化對映選擇性及獲得更好的底物適應性的原理，應用于環糊精手性固定相衍生結構分子的設計， 用較簡單易操作的合成步驟合成了 6-脫氧-6-氨基-β -環糊精，并在此基礎上和四種不同的芳香醛發生反應，生成了四種新型的含CH2-N = C-Ar基團的β -環糊精衍生物，并鍵合到硅膠形成固定相。期望獲得更好的分子識別效果，并適用于多種消旋物的有效分離。其合成路線見附圖1。6脫氧-6-氨基-β -環糊精的具體合成方法為在氮氣保護下，于室溫下將經三次重結晶過的β-環糊精溶于無水吡啶中，再緩慢滴加入0.71摩爾當量的對甲苯磺酰氯的無水吡啶溶液，滴加完畢后室溫繼續反應12小時以上，用乙醚浸泡后過濾，濾餅用蒸餾水重結晶3次后經烘干得到化合物O)；以化合物( 為底物，在干燥的DMF中溶解，加入1.2 摩爾當量的妝隊，于105-110°C下反應3小時，冷卻至室溫后，將反應液滴入丙酮中，所得白色固體即為化合物⑶；將化合物⑶與3摩爾當量的三苯基磷置于單口燒瓶中，并用干燥的DMF溶解后，室溫下繼續反應2小時，經丙酮處理后得到化合物(4)；化合物(4)用氨水溶解后于室溫攪拌6小時，有白色懸濁液生成(為三苯基氧磷)，過濾，濾液經丙酮處理后得到目的產物化合物(5)。環糊精衍生物(6)的具體合成方法氮氣保護下，在反應瓶中加入化合物(5)，用無水吡啶溶解后，加入芳香醛基化合物，室溫下反應4天后將反應液加入丙酮中，抽濾得到固體用丙酮洗滌，干燥后得到含CH2-N = C-Ar基團的β-環糊精衍生物。與環糊精氨反應的化合物分別是苯甲醛、2，4_ 二羥基苯甲醛、硝基·對三甲基氨基苯甲醛以及硝基 對N-甲基咪唑基苯甲醛，其結構式見附圖2。含CH2-N = C-Ar基團的β -環糊精衍生物固定相的制備將化合物(6)溶于DMF 中，加入5摩爾當量的NaH，攪拌至無氣泡產生后，加入1. 6摩爾當量KH-560偶聯劑，于90°C 反應4小時，加入硅膠后在110°C下繼續反應M小時，冷卻后，過濾，濾餅經DMF、甲醇、二次蒸餾水和乙醚浸泡洗滌，得到固定相。本發明的優點(1)以一種簡便易操作的方法合成了中間物6-脫氧-6-氨基- β -環糊精；(2)合成了一種新型基團鏈接的環糊精衍生物，擴大了環糊精衍生物的種類；(3)將含CH2-N = C-Ar基團的β -環糊精衍生物鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中。對氨基酸、藥物、芳香醇類手性等進行了手性分離，為獲得純的光學異構體，進而制備出純的有生理活性的藥物以及有效的催化劑配體等奠定了基礎。以下為一些手性芳香醇及手性藥物分別在6-脫氧-6-苯甲亞胺-β -環糊精 (B⑶)及6-脫氧-6-(2，4-二羥基-苯甲亞胺)-β-環糊精(MDHBOT)手性柱上的分離實例，分離數據見附圖3(分離條件室溫下，流動相流速為0.6mol/ml，(a)甲醇/水=40/60 ； (b)甲醇 / 水=70/30)。


圖1是新型的環糊精衍生物及其固定相的合成路線。 圖2是四種與環糊精氨反應的化合物的結構式。
圖3是一些手性芳香醇及手性藥物分別在BCD及MDHBCD手性柱上的分離數據。
具體實施例方式下面通過實施例具體說明本發明，但本發明并不只局限于下面的例子。實施例1在氮氣保護下，將6-脫氧-6-氨基-β-環糊精2.00g(1.765mmOl)溶于35mL無水吡啶中，加入苯甲醛2. 5g(23. 585mmol)，室溫反應4天后，將反應液逐滴滴入400mL丙酮中得到淡黃色固體，抽濾后用丙酮洗滌濾餅3-4次，置于真空烘箱中于80°C干燥4- ，得到單-6-苯甲亞胺-β -CD1. 98g，產率:95. 96%，熔點2500C0 IR(KBr)v :3389. 74,2928. 14， 2105.50，1660.38，1388.55，1255. 02，1155. 83，1081. 03，1031. 29,945. 39,847. 23,756. 57， 707. 44,663. 66,580. 29CHT1。1HNMR (500MHz, DMS0-d6) δ :8. 333 (s，1Η)，7· 625-7. 935 (t， 2Η)，7. 348-7. 453 (d, 3H)，5. 734-5. 793 (d，21H)，4. 837-5. 001 (m, 7H)，4. 485 (s, 13H)， 3. 111-3. 946 (m，28H)，2. 511 (s，DMS0_d6)。MS :M/Z (M+K)+ :1260. 8。實施例2反應步驟及條件與實施例1相同，所用的底物為6-脫氧-6-氨基-β -環糊精和2，4-二羥基苯甲醛，所得產物的產率為89. 51%，熔點:269-2700C ο IR(KBr) ν :3368. 47， 2929. 16，1702. 56，1636. 40，1531.96，1367.93，1333.00，1300.79，1259. 10,1156.25， 1079. 05，1029. 25,947. 06,857. 39,758. 86,707. 70,580. 15,533. 37cm_10 1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ :8. 290 (s，1Η)，7· 763 (t，1Η)，7· 383 (d，1H)，7· 135 (d，1Η)，6· 097(s，21H)， 4. 832(s，7H)，4· 418 (s，13Η)，3· 296-3. 659 (m，28Η)，2. 503 (s，DMS0_d6)。MS :M/Z(M+Na)+ 1276.3。實施例3反應步驟及條件與實施例1相同，所用的底物為6-脫氧-6-氨基-β-環糊精和硝基·對三甲基氨基苯甲醛，所得產物的產率為76. 32 %，熔點220-225 °C。 IR(KBr)v :3368. 61,2928. 00,2105. 14，1656. 09，1384. 73，1155. 39，1080. 11,1031. 36， 945. 51,846. 84,754. 81,708. 64,582. 53CHT1。1H 匪R(500MHz，DMS0_d6) δ :8. 415 (s，1Η)， 8. 177 (m, 2H)，8. 020 (m, 2H)，5. 679-5. 794 (d，21H)，4. 842 (s,7H)，4. 331-4. 487 (d, 13H)， 3. 567-3. 660 (m，28H)，2. 505 (s, DMS0-d6)，1. 046-1. 081(t，6H)。MS :M/Z(M陽離子)+ :1256. 3。實施例4反應步驟及條件與實施例1相同，所用的底物為6-脫氧-6-氨基-β -環糊精和硝基·對N-甲基咪唑基苯甲醛，所得產物的產率為91. 21%，熔點262-264°C。IR(KBr) ν :3390.16,2927.79，1707.48，1645.48，1575. 47，1384. 65，1165. 08，1080. 36，1031. 77， 945. 36,848. 92,755. 58,706. 40,581. 40,527. Slcm-1O1H 匪R(500MHz，DMS0_d6) δ 8. 582 (s, 1H)，8. 344 (s，1H)，8. 177 (m, 2H)，8. 020 (m, 2H)，7. 721-7. 975 (m, 4H)，7. 383-7. 467 (m, 2H)，5. 693-5. 815 (d，21H)，4. 921-4. 928 (d, 2H)，4. 835 (s,7H)，4. 434-4. 461 (d, 13H)， 3. 585-3. 947(m，31H)，2. 503(s，DMS0-d6)。MS :M/Z (Μ 陽離子)+ : 1316. 8。
權利要求
1.一類新型的含CH2-N = C-Ar基團修飾的環糊精衍生物的制備及應用，其特征在于 合成路線中引入了 CH2-N = C-Ar柔性基團，具體路線見說明書附圖1。
2.如權利要求1所述的一類新型的含CH2-N= C-Ar基團修飾的環糊精衍生物的制備及應用，其特征在于與環糊精氨反應的芳香醛基化合物可以是苯甲醛、2，4_ 二羥基苯甲醛、 硝基 對三甲基氨基苯甲醛以及硝基 對N-甲基咪唑基苯甲醛，CH2-N = C-Ar基團修飾的環糊精衍生物中R的結構式見說明書附圖2。
3.如權利要求1所述的一類新型的含CH2-N= C-Ar基團修飾的環糊精衍生物的制備及應用，其特征在于將其鍵合到硅膠上制備成固定相，對一些手性芳香醇及藥物分子進行了很好的分離，其在6-脫氧-6-苯甲亞胺-β -環糊精(B⑶)及6-脫氧-6- (2，4- 二羥基-苯甲亞胺)-β_環糊精(MDHBOT)柱上的分離數據見說明書附圖3。
全文摘要
本發明提供了一種利用β-環糊精合成一類新型含CH2-N＝C-Ar基團修飾的β-環糊精衍生物的方法，以及在手性分離中的應用。本發明將“剛柔相濟”的手性配體有利于提高手性催化對映選擇性及獲得更好的底物適應性的原理，應用于環糊精手性固定相衍生結構分子的設計，用較簡單易操作的合成步驟合成了6-脫氧-6-氨基-β-環糊精，與四種不同的芳香醛發生反應，生成了四種新型的含CH2-N＝C-Ar基團的β-環糊精衍生物，與環糊精氨發生反應的醛可以是苯甲醛、2，4-二羥基苯甲醛、硝基·對三甲基氨基苯甲醛以及硝基·對N-甲基咪唑基苯甲醛。合成路線操作簡單，反應條件溫和，產物易于純化，產率高。此發明應用于手性分離中，對一些手性芳香醇及手性藥物進行定性研究。
文檔編號B01J20/30GK102174125SQ20111000633
公開日2011年9月7日 申請日期2011年1月13日 優先權日2011年1月13日
發明者周智明, 李霞 申請人:北京理工大學