一種阿伐那非重要中間體的制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及阿伐那非，具體涉及一種阿伐那非重要中間體的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 3-氯-4-甲氧基芐胺是治療ED藥物avanafil的重要中間體，伴隨治療ED新藥 avanafil于2012年4月在美國上市，其應用前景受到很大的關注。
[0003] 目前，關于3-氯-4-甲氧基芐胺的合成方法相關報道主要有：
[0004] 1)文獻 Journal of Medicinal Chemistry ;vol. 31 ;nb. 10 ; (1988) ;ρ· 1941-1946 公開的以對甲氧基芐胺為原料，乙酸作反應溶劑，經氯氣氯化制得其合成路線如下：
[0005]
[0006] 從上述合成路線中可以看出，氯化反應采用氯氣，在大規模生產中，對工廠人員的 操作和安全性要求較高，且得到3-氯-4-甲氧基芐胺收率低。在專利W02005066139中，以 磺酰氯替代氯氣，安全性有較大改善。
[0007] 2)文獻 Journal of Medicinal Chemistry ;vol. 41 ;nb. 18 ; (1998) ;ρ· 3367-3372 公開的以對甲氧基苯甲醛為原料，經磺酰氯氯化、與甲酸和甲酰胺的Leuchart反應，最后 采用鹽酸水解制得。其合成路線如下：
[0008]
[0009] 從上述合成路線中可以看出，Leuchart反應的反應溫度130°C，對反應設備要求 很高，且收率不高。
[0010] 綜上所述，目前公開的文獻中報道的合成3-氯-4-甲氧基芐胺的工藝中，反應條 件苛刻，設備要求比較高，而且對操作人員的健康危害大。
【發明內容】
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[0011] 為了解決現有技術中的問題，本發明的目的在于提供一種阿伐那非重要中間體的 制備方法，該方法制備3-氯-4-甲氧基芐胺，反應條件溫和，收率高，對操作人員健康危害 小。
[0012] 為實現上述發明目的，本發明采用了如下技術方案：
[0013] -種阿伐那非重要中間體的制備方法，所述重要中間體為3-氯-4-甲氧基芐胺， 其特征在于，采用以下路線：
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[0015] 本發明中制備方法以3-氯-4-甲氧基芐醇為起始原料，在有機溶劑和氯代試劑 的作用下氯代制得3-氯-4-甲氧基芐氯（化合物I)。
[0016] 上述有機溶劑選自選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、環丁 砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種組合，優先選用二氯甲烷、三氯甲烷中的一種。氯代試 劑選自三氯氧磷、氯化亞砜、草酰氯、N-氯代丁二酰亞胺、五氯化磷、三氯化磷中的一種，優 先選用三氯氧磷或氯化亞砜。氯代反應溫度20~80°C，優選反應溫度35~45°C ;
[0017] 制得的3-氯-4-甲氧基芐氯（化合物I)再與烏洛托品在有機醇溶劑中制得化 合物II。上述有機醇溶劑選自正丁醇、仲丁醇、乙醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種組合，優 先選用正丁醇、仲丁醇、乙醇中的一種。成季銨鹽反應溫度0~80°c，優選反應溫度60~ 8(TC〇
[0018] 化合物II在酸的作用下水解，調堿，蒸餾得目標化合物3-氯-4-甲氧基芐胺。
[0019] 上述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、冰醋酸中的一種或幾種組合，優先選用鹽 酸、硫酸、磷酸中的一種。上述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧 化鋰中的一種或幾種組合，優先選用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉中的一種。
[0020] 上述水解反應溫度0~80°C，優選反應溫度40~50°C。
[0021] 技術效果：
[0022] 本發明以3-氯-4-甲氧基芐醇為起始原料，在有機溶劑和氯代試劑的作用下氯代 制得3-氯-4-甲氧基節氯，與烏洛托品成季銨鹽，接著水解制得3-氯-4-甲氧基節胺，原 料價廉易得，工藝路線短，反應條件溫和，設備要求低，對操作人員的健康危害小，符合綠色 化學理念。本發明收率高達74%~82%，純度在99%以上，終產物中化合物I的含量低于 0. 1%，產品純度高，適合工業化生產。
【具體實施方式】：
[0023] 以下實施例只用于對本發明的技術方案作進一步詳細說明，不能理解為對本發明 保護范圍的限制，本領域的技術人員在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，應當可以做 出各種修改與變更。因此本發明的保護范圍應當視為所附的權利要求書所限定的范圍。本 發明所用原料均為市售產品，如無特別注明，均為市售購買化學純或分析純。
[0024] 實施例13-氯-4-甲氧基芐氯的制備（化合物I)
[0025] 在2L三口瓶中加入800ml二氯甲烷和138g3-氯-4-甲氧基芐醇，5ml DMF，攪拌 下滴加96g氯化亞砜。滴畢緩慢升溫至回流反應，直至HPLC顯示3-氯-4-甲氧基芐醇小 于0.5%以下。降至室溫以下，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液800ml，攪拌lOmin分層。水層 用二氯甲烷萃取，合并有機層，水洗，無水硫酸鎂干燥，35°C水浴旋蒸，得144g3-氯-4-甲氧 基芐氯，收率 94. 3%，[M+H] + = 191。
[0026] 實施例2化合物II的制備
[0027] 在1L三口瓶中加入500ml無水乙醇，93g烏洛托品，控制20~30°C滴加 114g3-氯-4-甲氧基芐氯。滴畢緩慢升溫至回流反應2h，降溫至20°C，得到化合物II，不 經分離直接投入下一步反應。
[0028] 實施例33-氯-4-甲氧基芐胺的制備
[0029] 往實施例2中滴加 350g濃鹽酸，滴畢緩慢升溫至50°C反應lh。降溫至20°C，過 濾，濾液用氫氧化鈉調堿至pH值13,減壓精餾收集餾分110~115 °C (lmmHg)，得無色油 狀物 3-氯-4-甲氧基芐胺 81g，收率 80%。[M+H]+= 172，'HNMR (DMS〇-D6) ：3. 86(3H, s), 3. 94 (2H，s)，7. 19 (1H，d)，7. 31 (1H，dd)，7. 61 (1H，d，），δ 8. 40 (2H，brs)。
[0030] 實施例4-7按照以下參數試驗，其余參照實施例1-3相應步驟。
[0033] 實施例4-8制得的化合物，經結構確認，與實施例3制得的3-氯-4-甲氧基芐胺 相同。本發明實施例4-8制得的3-氯-4-甲氧基芐胺總收率為74%~82%，純度在99% 以上，終產物中化合物I的含量低于千分之一。本發明方法操作簡單，收率高，純度高，適合 工業化生產。
【主權項】
1. 一種阿伐郝非重要中間體的制備方法，其合成路線為：具體為W 3-氯-4-甲氧基予醇為起始原料，在有機溶劑中與氯代試劑反應制得化合物 I，化合物I再與烏洛巧品在有機醇溶劑中成季倭鹽制得化合物II，然后化合物II在酸性 條件下水解制得目標化合物3-氯-4-甲氧基予胺。2. 權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述氯代試劑為H氯氧磯、氯化亞諷、草 醜氯、N-氯代了二醜亞胺、五氯化磯、H氯化磯中的一種或幾種組合。3. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述制得化合物I所用的有機溶 劑為二氯甲焼、H氯甲焼、1,2-二氯己焼、四氨巧喃、己臘、環了諷、N-甲基化咯焼麗中的一 種或幾種組合。4. 如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述制備化合物I的反應溫度為 20~80〇C。5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述制備化合物I的反應溫度為 35~45〇C。6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述制備化合物II時使用的有機醇溶 劑為正了醇、仲了醇、己醇、甲醇、異丙醇中的一種或幾種組合。7. 如權利要求2或5所述的制備方法，其特征在于：所述制備化合物II時使用的有機 醇溶劑為正了醇、仲了醇或己醇。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述制備化合物II的反應溫度為 0~80〇C。9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于；所述酸水解的溫度為0~8(TC。
【專利摘要】本發明提供一種阿伐那非重要中間體的制備方法，采用以下路線制得目標化合物（3-氯-4-甲氧基芐胺）：。本發明原料價廉易得，工藝路線短，反應條件溫和，設備要求低，對操作人員的健康危害小，符合綠色化學理念。本發明收率高，產品純度高，適合工業化生產。
【IPC分類】C07C217/58, C07C213/08
【公開號】CN105646240
【申請號】
【發明人】李偉, 陳琳, 高河勇, 冉勇
【申請人】重慶安格龍翔醫藥科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年12月2日