左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝的制作方法
【專利說明】 左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝
[0001]
技術領域
[0002]本發明屬于醫藥化工合成技術領域，具體涉及一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝。
[0003]
【背景技術】
[0004]倍他洛爾主要用于高血壓。在目前的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝過程方法中，工藝流程不易于實施，生成的左旋鹽酸倍他洛爾成品純度低，反應物單程轉化率低，制作工序復雜，生產效率低而且成本造價高，不適合大規模生產。
[0005]
【發明內容】
[0006]為了克服現有技術領域存在的上述技術問題，本發明的目的在于，提供一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，本發明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且生成的左旋鹽酸倍他洛爾產品純度大，適合工業化生產。
[0007]本發明提供的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，包括以下步驟:
(1)在堿性化合物的存在下，將對羥基苯乙醇和芐基鹵化物以1:1?9摩爾比溶于有機溶劑中，在10?15°C條件下反應2?10小時，濾除堿性固體，濾液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到2-(4-芐氧基)苯基乙醇白色固體；
(2)2-(4-芐氧基)苯基乙醇在有機溶劑中，在堿存在下、加入相轉移催化劑，于-15?55°C下與環丙甲基鹵化物以摩爾比1:1?10反應2?18小時，濾除固體物質，濾液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到白色固體1-苯氧基-4-(2-環丙甲氧基)乙基苯;
(3)1-苯氧基-4-(2-環丙甲氧基)乙基苯溶解于有機溶劑中，加入Pd-C或蘭尼-Ni，于10?50°C，10?60psi壓力下加氫脫除芐基2?10小時。反應結束后過濾除去固體，濾液蒸干得粘稠液4- (2-環丙甲氧基)乙基苯酚；
(4)將4-(2-環丙甲氧基)乙基苯酚溶解于有機溶劑中，加入摩爾比為1:1?20的R-環氧氯丙烷，在堿性化合物的存在下，于10?15°C溫度下反應2?12小時，濾除堿性溶液，濾液蒸干得粘稠液S-2-[4-(2-環丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基環氧乙烷；
(5)將S-2-[4-(2-環丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基環氧乙烷溶解在有機溶劑中，與胺化試劑以1:1?20摩爾比，在O?50°C下反應2?36小時，然后將反應液蒸干，得到粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到S_l-(4_(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3_異丙胺基)-2_丙醇白色固體；
(6)將左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶于有機溶劑中，然后加入鹽酸或通入氯化氫氣體，當PH = I?5時，攪拌I?6小時，然后蒸干反應液得到S-1- (4- (2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇的鹽酸鹽，在溶劑中重結晶得到白色結晶。
本發明提供的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，其有益效果在于，克服了現有技術制備左旋鹽酸倍他洛爾工藝過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應物的單程轉化率和生成物的產率。
[0008]
【具體實施方式】
[0009]下面結合一個實施例，對本發明提供的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝進行詳細的說明。
實施例
[0010]本實施例的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，包括以下步驟:
(1)在堿性化合物的存在下，將對羥基苯乙醇和芐基鹵化物以1: 9摩爾比溶于有機溶劑中，在15°C條件下反應10小時，濾除堿性固體，濾液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到2-(4-芐氧基)苯基乙醇白色固體；
(2)2-(4-芐氧基)苯基乙醇在有機溶劑中，在堿存在下、加入相轉移催化劑，于55°C下與環丙甲基鹵化物以摩爾比1:1反應18小時，濾除固體物質，濾液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到白色固體1-苯氧基-4-(2-環丙甲氧基)乙基苯；
(3)1-苯氧基-4-(2-環丙甲氧基)乙基苯溶解于有機溶劑中，加入Pd-C或蘭尼-Ni，于5(TC，60psi壓力下加氫脫除芐基10小時。反應結束后過濾除去固體，濾液蒸干得粘稠液4-(2-環丙甲氧基)乙基苯酚；
(4)將4-(2-環丙甲氧基)乙基苯酚溶解于有機溶劑中，加入摩爾比為1:1的R-環氧氯丙烷，在堿性化合物的存在下，于15°C溫度下反應2小時，濾除堿性溶液，濾液蒸干得粘稠液S_2-[4_(2-環丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基環氧乙燒；
(5)將S-2-[4-(2-環丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基環氧乙烷溶解在有機溶劑中，與胺化試劑以1:1摩爾比，在50°C下反應6小時，然后將反應液蒸干，得到粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到S_l-(4_(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3_異丙胺基)-2_丙醇白色固體；
(6)將左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶于有機溶劑中，然后加入鹽酸或通入氯化氫氣體，當PH = 5時，攪拌6小時，然后蒸干反應液得到S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇的鹽酸鹽，在溶劑中重結晶得到白色結晶。
[0011]左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，無需進一步加工，工序簡單，而且對環境友好無污染，工藝流程易于實施，實現了產品的工業化生產。
【主權項】
1.一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)在堿性化合物的存在下，將對羥基苯乙醇和芐基鹵化物以1:1?9摩爾比溶于有機溶劑中，在10?15°C條件下反應2?10小時，濾除堿性固體，濾液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到2-(4-芐氧基)苯基乙醇白色固體； (2)2-(4-芐氧基)苯基乙醇在有機溶劑中，在堿存在下、加入相轉移催化劑，于-15?55°C下與環丙甲基鹵化物以摩爾比1:1?10反應2?18小時，濾除固體物質，濾液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到白色固體1-苯氧基-4-(2-環丙甲氧基)乙基苯; (3)1-苯氧基-4-(2-環丙甲氧基)乙基苯溶解于有機溶劑中，加入Pd-C或蘭尼-Ni，于10?50°C，10?60psi壓力下加氫脫除芐基2?10小時； 反應結束后過濾除去固體，濾液蒸干得粘稠液4-(2-環丙甲氧基)乙基苯酚； (4)將4-(2-環丙甲氧基)乙基苯酚溶解于有機溶劑中，加入摩爾比為1:1?20的R-環氧氯丙烷，在堿性化合物的存在下，于10?15°C溫度下反應2?12小時，濾除堿性溶液，濾液蒸干得粘稠液S-2-[4-(2-環丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基環氧乙烷； (5)將S-2-[4-(2-環丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基環氧乙烷溶解在有機溶劑中，與胺化試劑以1:1?20摩爾比，在O?50°C下反應2?36小時，然后將反應液蒸干，得到粘稠液，所得粘稠液在有機溶劑中重結晶得到S_l-(4_(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3_異丙胺基)-2_丙醇白色固體； (6)將左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶于有機溶劑中，然后加入鹽酸或通入氯化氫氣體，當PH = I?5時，攪拌I?6小時，然后蒸干反應液得到S-1- (4- (2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇的鹽酸鹽，在溶劑中重結晶得到白色結晶。
【專利摘要】本發明公開了一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，該工藝采用對羥基苯乙醇為起始原料，在一定條件下經過芐基保護、烷基化、脫保護、烷基化、胺化成鹽等反應得到高對映體純的左旋倍他洛爾及其鹽酸鹽。與現有技術比較而言，該工藝簡單，原料易得、毒性低，操作安全、簡便，污染小，收率高，周期短。
【IPC分類】C07C217/32, C07C213/04
【公開號】CN105646246
【申請號】
【發明人】張晶
【申請人】青島首泰農業科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月10日