一種氨芐西林藥物中間體D(一)-α-芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種氨芐西林藥物中間體D( -）-α-芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 氨芐西林主要用于敏感菌所致的呼吸系統、膽道、腸道感染以及腦膜炎、心內膜炎 等。為半合成的廣譜青霉素，其游離酸含3分子結晶水，供口服用；其鈉鹽供注射用。對革蘭 陽性菌的作用與青霉素 G近似，對綠色鏈球菌和腸球菌的作用較優，對其他菌的作用則較 差。對耐青霉素 G的金黃色葡萄球菌無效。革蘭陰性菌中淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、百 日咳桿菌、大腸桿菌、傷寒副傷寒桿菌、痢疾桿菌、奇異變形桿菌、布氏桿菌等對本品敏感， 但易產生耐藥性。肺炎桿菌、吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌對本品不敏感。D( -)-α_芐 氧羰氨基-α_苯乙酸作為氨芐西林藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質 量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種氨芐西林藥物中間體D( -)-α_芐氧羰氨基-α_苯乙酸 的合成方法，包括如下步驟：
[0004] ( i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入D( -) -α_芐氧羰氨基_ α-苯乙酸0.15mol，160-170ml的碳酸鉀溶液，控制溶液溫度在3-6°C，攪拌速度100 - 150rpm，反應時間1-1.5h，緩慢加入氯甲酸芐酯0· 15mol，100ml的碳酸鉀溶液，保持溶液pH 維持在7-8,滴加完成后，調節溶液溫度至3-5°C，控制攪拌速度200-230rpm，攪拌時間 40-60min，用溶劑提取3-5次，水層溫度降低至5-7°C，加入300ml的草酸溶液，析出油狀 物，固化后抽濾，鹽溶液洗滌，用環己烷重結晶，得D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙酸;其中，步 驟(i)所述的碳酸鉀溶液的質量分數為40-55%，步驟(i)所述的溶劑提取所用的溶劑為丁 酮、氯苯中的任意一種，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為20-35%，步驟(i)所述的鹽 溶液洗滌所用的溶液為碳酸氫鈉、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的環己烷的質量分數 為90-95 %。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007]本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0009] 一種氨芐西林藥物中間體D ( -) -α-芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法 [0010]實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入D( -)-α-芐氧羰氨基-α-苯 乙酸0.15mo 1，160ml的質量分數為40 %碳酸鉀溶液，控制溶液溫度在3 °C，攪拌速度1 OOrpm， 反應時間lh，緩慢加入氯甲酸芐酯0.15mol，100ml的碳酸鉀溶液，保持溶液pH維持在7-8， 滴加完成后，調節溶液溫度至3 °C，控制攪拌速度200rpm，攪拌時間40min，用丁酮溶劑提取3 次，水層溫度降低至5°C，加入300ml質量分數為20%的草酸溶液，析出油狀物，固化后抽濾， 碳酸氫鈉溶液洗滌，用質量分數為90%環己烷重結晶，得D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙酸 37.198，收率87%。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入D( -)-α_芐氧羰氨基-α_苯 乙酸0.15mol，165ml質量分數為50%的碳酸鉀溶液，控制溶液溫度在5°C，攪拌速度120rpm， 反應時間1.25h，緩慢加入氯甲酸芐酯0.15mol，100ml的碳酸鉀溶液，保持溶液pH維持在7- 8，滴加完成后，調節溶液溫度至4°C，控制攪拌速度220rpm，攪拌時間50min，用氯苯溶劑提 取4次，水層溫度降低至6°C，加入300ml質量分數為30%的草酸溶液，析出油狀物，固化后抽 濾，溴化鉀溶液洗滌，用質量分數為92%環己烷重結晶，得D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙酸 38.058，收率89%。
[0014] 實例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入D( -)-α_芐氧羰氨基-α_苯 乙酸0.15mol，170ml質量分數為55%的碳酸鉀溶液，控制溶液溫度在6°C，攪拌速度150rpm， 反應時間1.5h，緩慢加入氯甲酸芐酯0.15mol，100ml的碳酸鉀溶液，保持溶液pH維持在7- 8，滴加完成后，調節溶液溫度至5°C，控制攪拌速度230rpm，攪拌時間60min，用氯苯溶劑提 取5次，水層溫度降低至7°C，加入300ml質量分數為35%的草酸溶液，析出油狀物，固化后抽 濾，碳酸氫鈉溶液洗滌，用質量分數為95%環己烷重結晶，得D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙 酸39.768，收率93%。
【主權項】
1. 一種氨芐西林藥物中間體D( -)-α-芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入D( -)-α_芐氧羰 氨基-α-苯乙酸0.15mol，160-170ml的碳酸鉀溶液，控制溶液溫度在3-6°C，攪拌速度 100-150rpm，反應時間1 一1.5h，緩慢加入氯甲酸芐酯0.15mol，100ml的碳酸鉀溶液，保持 溶液pH維持在7-8，滴加完成后，調節溶液溫度至3-5°C，控制攪拌速度200-230rpm，攪拌 時間40-60min，用溶劑提取3-5次，水層溫度降低至5-7 °C，加入300ml的草酸溶液，析出 油狀物，固化后抽濾，鹽溶液洗滌，用環己烷重結晶，得D( -)-α_芐氧羰氨基-α_苯乙酸；其 中，步驟(i)所述的碳酸鉀溶液的質量分數為40-55%。2. 根據權利要求1所述一種氨芐西林藥物中間體D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的溶劑提取所用的溶劑為丁酮、氯苯中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種氨芐西林藥物中間體D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為20-35%。4. 根據權利要求1所述一種氨芐西林藥物中間體D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步驟（i)所述的鹽溶液洗滌所用的溶液為碳酸氫鈉、溴化鉀中的任意 一種。5. 根據權利要求1所述一種氨芐西林藥物中間體D( -)-α_芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的環己烷的質量分數為90-95%。
【專利摘要】一種氨芐西林藥物中間體D(一)-α-芐氧羰氨基-α-苯乙酸的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中加入D(一)-α-芐氧羰氨基-α-苯乙酸0.15mol,160--170ml的碳酸鉀溶液，控制溶液溫度在3--6℃，攪拌速度100--150rpm,反應時間1--1.5h,緩慢加入氯甲酸芐酯0.15mol,100ml的碳酸鉀溶液，保持溶液pH維持在7--8，滴加完成后，調節溶液溫度至3--5℃，控制攪拌速度200--230rpm,攪拌時間40--60min,用溶劑提取3--5次，水層溫度降低至5--7℃，加入300ml的草酸溶液，析出油狀物，固化后抽濾，鹽溶液洗滌，用環己烷重結晶，得D(一)-α-芐氧羰氨基-α-苯乙酸。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C271/22, C07C269/04
【公開號】CN105646283
【申請號】
【發明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年12月23日