(s)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽的制備方法
【背景技術】：
[0002] (S)-3_羥基吡咯烷是藥物設計中重要的結構片段，常用于各類藥物的結構修飾。 例如，治療膀胱活動過度癥的達非那新和抗高血壓藥物巴尼地平的結構中就含有(S)-3_羥 基吡咯烷片段。達非那新是輝瑞公司研發的一種選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，臨床上用于 治療急迫性失禁、尿急、尿頻等膀胱活動過度癥(0ΑΒ)，其選擇性作用于M3受體從而大大降 低了中樞神經和心血管的不良反應發生率，具有良好的療效、耐受性和安全性，是治療0ΑΒ 的首選藥物。巴尼地平則是日本山之內公司研發一種新型長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑， 具有血管選擇性高、作用強而持久，對心、腎具有保護作用的優點，是臨床上治療原發性高 血壓和腎性高血壓的一線藥物。從藥物合成的角度來看，（S)-3-羥基吡咯烷是合成巴尼地 平和達非那新的必要原料。然而，據調查，目前市場上(S)-3-羥基吡咯烷的供應極為短缺， 并且價格昂貴。因此，開發一條經濟且適合于工業生產的該化合物的合成路線顯得很有必 要。
[0003] 目前，（S)_3羥基吡咯烷的合成方法主要有三種：
[0004] 文獻（Journal of Moleculai Catalysis A:Chemical，2006,250(1-2)104_113; CN101289445;Tetrahedron，62(2006) ,5763-5774·)報道了一種（S)-3-羥基吡咯烷的合成 方法，以L-蘋果酸為原料與芐胺環合生成（S)-1-芐基蘋果酰亞胺，經LiAlH 4還原，再經加壓 氫化脫除芐基得到目標化合物。該路線的優點是原料L-蘋果酸來源方便易得，其缺點也是 明顯的：酰亞胺的還原反應必須使用LiAlH4,不僅對溶劑無水要求較高，而且可能會導致3 位的手性中心部分消旋化，同時產生的氫氧化鋁極難除去。更為重要的是工業規模生產時 反應不可控，具極大的安全隱患，該合成路線如下：
[0006]文獻（Synthetic Metals，（2006)，156，671-676)報道了另一種（S)-3羥基吡咯烷 的合成方法，以（S)-4-氨基-2-羥基丁酸為原料，經羥基硅烷化保護以及分子內酰化環合得
[5] -3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮，再用LiAlH4還原得到產物。該路線雖短，但是原料昂貴， 成本很高，同時還原同樣用到LiAlH4,所以具有上一條路線相同的缺陷，難以滿足工業生產 的需求。其合成路線如下：
[0008] 第三種方法文獻（Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals .44，31-41 (2001)，W02007050522A1)報道了以L-羥基脯氨酸為原 料，經脫羧、叔丁氧羰基保護氨基、Mitsunobu反應、水解酯鍵最后得到（S)-1-N-叔丁氧羰 基-3-羥基吡咯烷，該方法雖原料來源方便易得，但后處理純化采用的都是是柱層析純化， 不能滿足工業化生產。
【發明內容】
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[0009] 本發明所需要解決的技術問題是提供一種原料易得、成本低廉、收率高、操作簡 便、易于工業化生產的(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽的制備方法。
[0010] 所述(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽具有式(1)所示結構：
[0012]本發明包括以下步驟：
[0013]步驟（1):以（R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷(2)為起始原料，溶于有機溶劑， 在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)的作用下，與苯甲酸縮合成酯3,而且其3位手性 碳的構型發生翻轉。
[0015]步驟(2):步驟（1)中的產物3在氫氧化鈉作用下，水解酯鍵，得到（S)-1-N-叔丁氧 羰基-3-羥基吡咯烷(4).
[0017]步驟(3):步驟(2)中的產物4在鹽酸作用下，脫除Boc保護基，得到(S)-3_羥基吡咯 烷鹽酸鹽（1)。
[0019] 所述步驟（1)中（R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷與苯甲酸、PPh3、DIAD的摩爾 比為1:1~1.5:1~1.5:1~1.5,最優選擇為1:1.3:1.3:1.3,反應中滴加 DIAD的溫度控制-10 °C~5 °C，最好控制在-5 °C，反應溫度以室溫最好，反應時間為2-24h，最優選擇12-14h。反 應中的酸可以是乙酸、對硝基苯甲酸、苯甲酸，最優選擇是苯甲酸。反應溶劑可以是四氫呋 喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、或上述溶劑任選所組成的混 合溶劑，優先選用四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯。
[0020] 步驟(2)中水解酯鍵的堿主要包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，最優 選擇為氫氧化鈉，濃度l_4.5m〇l/L，最優選擇是3mol/L。溶劑可以選用甲醇、乙醇等，優先采 用甲醇。反應時間為1 -12h，最優時間為4-6h。
[0021] 步驟(3)中脫除保護基所采用的酸可以是鹽酸、三氟醋酸，優先選擇鹽酸，濃度為 l-14mol/L，最優選擇4mol/L，溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4_二 氧六環、乙腈或者以上溶劑任選所組成的混合溶劑。優先選擇乙酸乙酯、二氯甲烷。反應時 間為l-24h，最優時間為10-12h。精制：反應液過濾除去大部分雜質，濾餅用異丙醇、乙醇等 醇類溶劑重結晶，得到產物。
[0022] 本發明突出的實質性優點和顯著的改進主要體現在：
[0023] (1)選取的初始原料可以參考文獻(W02007050522A1等)從L-脯氨酸制得，來源簡 單，成本低廉，常規設備就能夠生產。
[0024] (2)本發明與現有的技術相比較，優勢主要有：
[0025]與以L-蘋果酸和(S)-4_氨基-2-羥基丁酸為原料相比此路線的初始原料價格更加 低廉;與以往路線相比更加安全環保，不需要用到四氫鋁鋰，降低危險系數，在保證光學純 度的前提下進一步降低了成本；同時無需用到加壓氫化設備，便于工業化放大生產;而且避 免了柱層析純化，操作更加簡單，大大增加了工業化應用的可行性。
【具體實施方式】：
[0026] 下面通過實施例對本發明做進一步的說明，但實施例并不限制本發明的保護范 圍。
[0027] l.(R)-1-叔丁氧羰基-3-苯甲酰氧基吡咯烷(3)的制備
[0028]將 50g(0.267mol) (R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷、42.4g(0.348mol)苯甲酸、 91g(0.348mol)三苯基膦溶于200ml干燥的四氫呋喃，氮氣保護，置于-10°C條件下攪拌。緩 慢滴加68.4ml (0.384mol)偶氮二甲酸二異丙酯，控制內溫不超過-5 °C。滴加時間約為 30min，加畢緩慢升溫至室溫，繼續反應12h。減壓蒸餾除去溶劑，殘留物中加入200ml水，用 乙酸乙酯萃取（100ml X 3)，合并有機相，并用水(50ml X 2)及飽和食鹽水(50ml X 2)洗滌，無 水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到230g淡黃色固體。粗品不經純化，直接用于下一步。
[0029] 2. (R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷(4)的制備
[0030] 將上一步的粗產品溶于150ml甲醇和150ml Na0H(3mol/L)的混合溶液中，室溫攪 拌5h。減壓蒸餾除去甲醇，水相用乙酸乙酯（100ml X3)萃取，合并有機相，水(50ml X3)及飽 和食鹽水(50ml X3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到210g淡黃色固體。不經 純化直接投下一步。
[0031] 3. (S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽（1)的制備
[0032] 將上一步的粗品溶于250mlHCl/EA(4mol/L)溶液中，室溫攪拌12h。反應結束過濾除 去溶劑，濾餅用乙酸乙酯（150ml X2)洗滌，濾餅置于真空干燥箱干燥，得白色固體25.8g，無 水乙醇重結晶，得21g白色晶體，三步總收率64%，純度98%，[< 5 =+7.7° (c=3.5, MeOH)， (參考值：+7 · 0。~+8 · 5。，文獻值+7 · 2。（Huaxue Shi ji，31 (9)，743-744))，mp: 106-108°C .lHNMR(300MHz,DMS0)5：8.5-10(brs,2H,H2+) ；5：5.4(brsaH,0H) ；5：4.4(brsaH) ；δ： 3.02-3.26(m,4H)；5：1.88-1.95(m,2H).CNMR(75MHz,DMS0)5：68.6；51.8；42.8；32.9.
【主權項】
1. 一種(5)-3-?基化咯燒鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，包括W下步驟：步驟（I) = W(R)-I-N-叔下氧幾基-3-徑基化咯燒(2)為起始原料，溶于有機溶劑，在S 苯基麟和偶氮二甲酸二異丙醋(DIAD)的作用下，與酸縮合成3位手性碳翻轉的醋3。 步驟(2):步驟（1)中的產物2在堿的作用下，水解醋鍵，得到(S)-I-N-叔下氧幾基-3-徑 基化咯燒(4)。 步驟(3):步驟(2)中的產物4在酸的作用下，脫除Boc保護基，得到（5)-3-?基化咯燒鹽 酸鹽(1)。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中酸可W是乙酸、對硝基苯甲 酸、苯甲酸，優先采用苯甲酸。3. 根據權利要求1和2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中（R)-I-N-叔下氧幾基-3-徑基化咯燒與苯甲酸、P化3、DIAD的摩爾比為1:1~1.5:1~1.5:1~1.5,反應中滴加 DIAD 的溫度控制-l〇°C~5°C，反應溫度W室溫最好，反應時間為2-24h。所得到的產物只需粗處 理就可W直接投下一步。反應溶劑可W是四氨巧喃、乙酸、二氯甲燒、甲苯、乙酸乙醋、乙臘、 N，N-二甲基甲酯胺、或上述溶劑任選所組成的混合溶劑，優先選用四氨巧喃、二氯甲燒、甲 苯D4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中堿可W是氨氧化鋼、氨氧化 鐘、碳酸鐘、碳酸氨鋼等，最優選擇為氨氧化鋼。5. 根據權利要求1和4所述的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中堿的濃度為1-4.5mol/L，反應溫度為25°C-50°C，反應時間為1-12h，溶劑可W選用甲醇、乙醇等，優先采用 甲醇。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中的酸可W=氣醋酸、鹽酸 等，最優選擇是鹽酸。7. 根據權利要求1和6所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中酸濃度為l-14mol/L， 反應時間為1-2地，溶劑可W是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙醋、二氯甲燒、1,4-二氧六環、乙 臘或者W上溶劑任選所組成的混合溶劑。優先選擇乙酸乙醋、二氯甲燒。
【專利摘要】本發明涉及化學領域，具體涉及治療膀胱活動過度癥的達非那新和抗高血壓藥物巴尼地平等的關鍵中間體(S)-3-羥基吡咯烷的制備方法。起始原料(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷首先經Mitsunobu反應與酸縮合得到構型翻轉的酯，接著在堿性條件下水解酯鍵得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷，再在酸性條件下脫除Boc保護基，最終得到該關鍵中間體。此法簡便易行、原料價廉易得、成本較低、收率較好，具有潛在的生產價值。
【IPC分類】C07D207/12
【公開號】CN105646321
【申請號】
【發明人】薛曉文, 龍勁節, 班浩, 宋志強, 李嘉賓
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月7日