一種利伐沙班的精制方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種利伐沙班的精制方法，屬于化學藥物純化技術領域。
【背景技術】
[0002]利伐沙班，英文名Rivaroxaban，CAS號:366789_02_8。利伐沙班片由拜耳醫藥公司于2011年7月在美國推出上市，是一種高選擇性的可以直接口服的Xa因子抑制劑，通過抑制凝血因子Xa中斷凝血級聯系統的內在和外在通路，從而抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II )，也并未證明其對于血小板有影響。
[0003]利伐沙班主要用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓栓塞(VTE) ο靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是人類主要的死亡原因之一。深靜脈血栓是骨科大手術后常見的并發癥，其主要危害可使患肢腫脹，影響活動，嚴重時可致殘；更重要的是90%的肺栓塞源于DVT栓子脫落，嚴重時可致命。對于全髖關節置換，置換后極易發生DVT。隨著全髖關節置換技術在國內的普及，置換后DVT問題日益突出。
[0004]在現有技術中，如中國專利00818966.8，利用閃式硅膠色譜柱對利伐他班粗品進行純化，操作復雜，生產成本高，所得產品的純度也不高。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種利伐沙班的精制方法，簡化生產操作，降低生產成本，提尚廣品收率和廣品純度。
[0006]本發明提供的利伐沙班的精制方法具體為:
[0007]將利伐沙班粗品投入反應器中，加入冰醋酸，加熱至100?120°C，溶清后保溫攪拌，過濾，濾液冷卻至15?20 °C，析出晶體，過濾，用冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
[0008]本發明的利伐沙班精制方法進一步為:
[0009]將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應器中，加入冰醋酸18?22重量份，加熱至110°C，溶清后保溫攪拌，熱過濾，濾液冷卻至15?20°C，在此溫度析晶，過濾，用2?4重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
[0010]在本發明的一個具體實施例中，將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應器中，加入冰醋酸20重量份，加熱至110°C，溶清后保溫攪拌，熱過濾，濾液冷卻至15?20°C，析出晶體，過濾，用3重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
[0011]本發明的利伐沙班精制方法操作簡單，反應條件溫和，所用試劑價廉易得，對人體和環境無害，收率高，終產品純度高。
[0012]在現有技術中，中國專利00818966.8說明書中實施例44記載的方法中，采用的是硅膠柱色譜純化的方法，這種方法收率低，純度低，操作復雜，批產量小，不適合工業化大生產。
[0013]本發明采用重結晶的方法，并且本發明人在實驗中發現，區別于一般的有機溶劑，冰醋酸特別適合用作利伐沙班的重結晶溶劑。用冰醋酸作為利伐沙班的重結晶溶劑，結晶效果好，晶型單一，穩定，收率尚，廣品純度尚。
【具體實施方式】
[0014]以下通過實施例對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。
[0015]實施例1:
[0016]將利伐沙班粗品1.8kg投入到20L玻璃反應釜中，加入冰醋酸20kg，加熱至110°C，溶清后保溫攪拌lOmin，熱過濾，濾液冷卻至15?20°C，在此溫度析晶，過濾，用3kg冰醋酸淋洗，抽濾，鼓風干燥，得白色固體，即為利伐沙班精制品，收率65%，使用中國專利201310556108.4中實施例1的高效液相色譜條件檢測，純度99.7%。
[0017]對比例:
[0018]根據中國專利00818966.8說明書中實施例44記載的方法，將利伐沙班粗品1.8kg用閃式硅膠色譜柱純化，用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫，收集洗脫液，減壓干燥，得類白色固體，即為利伐沙班。收率43%，使用中國專利201310556108.4中實施例1的高效液相色譜條件檢測，純度82%。
【主權項】
1.一種利伐沙班的精制方法，將利伐沙班粗品投入反應器中，加入冰醋酸，加熱至.100?120°C，溶清后保溫攪拌，過濾，濾液冷卻至15?20°C，析出晶體，過濾，用冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。2.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應器中，加入冰醋酸18?22重量份，加熱至110°C，溶清后保溫攪拌，熱過濾，濾液冷卻至.15?20°C，在此溫度析晶，過濾，用2?4重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。3.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，將利伐沙班粗品1.8重量份投入到反應器中，加入冰醋酸20重量份，加熱至110°C，溶清后保溫攪拌，熱過濾，濾液冷卻至15?.20 °C，析出晶體，過濾，用3重量份冰醋酸淋洗，抽濾，干燥。
【專利摘要】本發明公開了一種利伐沙班的精制方法。該精制方法操作簡單，反應條件溫和，所用試劑價廉易得，對人體和環境無害，收率高，終產品純度高。
【IPC分類】C07D413/14
【公開號】CN105646470
【申請號】
【發明人】易崇勤, 李育巧, 劉秀潔, 鄒明琛, 謝小飛, 郭欲曉
【申請人】北大方正集團有限公司, 方正醫藥研究院有限公司, 北大醫療產業集團有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月21日