專利名稱：1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-異喹啉類化合物及其醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學和藥理學技術領域。具體而言，本發明涉及四個系列的異喹啉化合物和其制備方法以及針對這些系列化合物對六種腫瘤細胞株如人前列腺癌細胞(PC-3)，鼻咽癌細胞(CNE)，口腔上皮癌細胞(KB)，人肺癌細胞(A549)，人肝癌細胞(BEL-7404)，人子宮頸癌細胞(Hela)所進行的腫瘤細胞生長抑制活性篩選。該類化合物被發現具有一定的抑制腫瘤細胞生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。
背景技術：
目前，由于工業發展中帶來的環境污染等問題，人類的生存環境質量不斷下降，腫瘤疾病的發病率和致死率也不斷上升。然而治療腫瘤疾病的特效藥并不能令人滿意，并且目前抗腫瘤臨床所用細胞毒性藥物的選擇性不高所導致的對正常細胞的惡性殺傷，限制了該類藥物的普遍適用性。因此，尋找和發現新的選擇性高的細胞毒性抗腫瘤藥物是世界范圍內的研究熱點。我們也致力于抗腫瘤藥物的研究。
異喹啉化合物是自然界廣泛存在的一類天然產物，藥理研究表明它們具有多方面的生物活性，包括抗菌，鎮痛，調節免疫功能，抗血小板凝集，抗心率失常，降壓等。近年來，人們也發現異喹啉化合物具有抗腫瘤活性，它能夠抑制細胞增殖和轉化，而且其可能是作為拓撲異構酶抑制劑來發揮作用的。
而從天然植物中分離得到的芳基四氫萘類木脂素類化合物鬼臼毒素也具有抗有絲分裂以及對癌細胞的破壞作用。它的兩個衍生物依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)都具有強烈的抗腫瘤活性，已成為目前臨床使用的一種重要的抗腫瘤藥物。它們的結構如式(A)下所示
式(A) 其中，當R為氫原子，R1為甲基時，表示為鬼臼毒素；當R1為氫原子，R為β-D-乙叉吡喃葡萄糖苷基或為β-甲叉吡葡糖苷基時分別表示為依托泊苷和替尼泊苷。
本發明人根據上述兩類化合物的結構特點進行疊加，在異喹啉母核的1位引入3，4，5-三取代的苯基，從而合成得到一系列具有新穎結構的化合物。根據全世界尤其是中國的常發腫瘤疾病譜及腫瘤細胞的敏感性，我們選擇了人前列腺癌細胞(PC-3)，鼻咽癌細胞(CNE)，口腔上皮癌細胞(KB)，人肺癌細胞(A549)，人肝癌明胞(BEL-7404)，人子宮頸癌細胞(Hela)六株腫瘤細胞作為體外細胞毒活性藥理評價的指標，對合成出的所有化合物及中間體進行了細胞毒性篩選。
發明內容
本發明的目的在于提供一種具有抑制腫瘤細胞生長活性的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物。具體而言，本發明提供了一種具有式(1)所示的異喹啉化合物
式(1) 其中 1，2位之間可以是碳氮單鍵或雙鍵，3，4位之間可以是碳碳單鍵或雙鍵； R1，R2，R3可以相同或不同，可以分別選自氫，含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基，R1和R2也可以連接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分別選自含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基R4，R5以及R5，R6之間還可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
R4，R5，R6不能為含相同結構的含1-2個碳的烷氧基；當1和2位之間，3和4位之間同時為單鍵時，R2，R4，R6不能同時為氫；當R1，R2同為甲氧基時，R3，R4，R6不能同時為氫；R4，R5，R6同為甲氧基而R3為氫時，R1，R2不能為偕二甲氧基或偕二乙氧基。
當1，2位之間是碳氮雙鍵時，R7不存在； 當1，2位之間是碳氮單鍵時，R7可以選自氫原子，取代或未取代苯甲酰基或環丙甲酰基；用作取代的取代基可以選自鹵素，氨基，硝基，巰基，含1-8個碳的烷基，1-8個碳的烷氧基，1-8個碳的酰基，苯基，或芳基。
本發明的另一目的是提供了式(1)化合物的制備方法； 本發明的另一目的是提供了中間體式(IV)化合物
式(IV) 本發明的另一目的是提供了式(1)和式(IV)化合物于制備防治腫瘤疾病藥物的用途。
本發明提供了一種式(1)所示的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物
式(1) 其中 1，2位之間可以是碳氮單鍵或雙鍵，3，4位之間可以是碳碳單鍵或雙鍵； R1，R2，R3可以相同或不同，可以分別選自氫，含1-8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，，胺基，R1和R2也可以連接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分別選自含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基，R4，R5以及R5，R6之間還可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
R4，R5，R6不能為含相同結構的含1-2個碳的烷氧基；當1和2位之間，3和4位之間同時為單鍵時，R2，R4，R6不能同時為氫；當R1，R2同為甲氧基時，R3，R4，R6不能同時為氫；R4，R5，R6同為甲氧基而R3為氫時，R1，R2不能為偕二甲氧基或偕二乙氧基。
當1，2位之間是碳氮雙鍵時，R7不存在； 當1，2位之間是碳氮單鍵時，R7可以選自氫原子，取代或未取代苯甲酰基或環丙甲酰基；用作取代的取代基可以選自鹵素，氨基，硝基，巰基，含1-8個碳的烷基，1-8個碳的烷氧基，1-8個碳的酰基，苯基，或芳基。
本發明的式(1)化合物中，其中當1，2位之間和3，4位之間是碳碳單鍵，R7選自氫原子，取代或未取代苯甲酰基或環丙甲酰基時，為下面的式(I-A)和(I-B)化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物
式(I-A) 式(I-B) 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6的定義與式(1)的相同。
本發明優選的式(I-A)和(I-B)化合物包括 化合物I-A1N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A2N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A3N-(4″-氯苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A4N-(3″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A5N-(3″-甲基苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A6N-(4″-甲氧基苯甲酰基)6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A7N-(3″-腈基苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A8N-(4″-硝基苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A9N-(2″，6″-二氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A10N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3′5′二甲氧基-4′-羥基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A11N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′5′二甲氧基-4′-羥基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A12N-(3″-氟甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基苯基)-1，2，3，4-四異喹啉， 化合物I-A13N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A14N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3′5′二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A15N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-異戊烯氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A16N-環丙甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A17N-(3″-氯苯甲酰基)-6，7亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A18N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A19N-(2″-氯苯甲酰基)-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A20N-苯甲酰基-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A21N-(4″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A22N-(4″-氯苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A23N-(3″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′二甲氧基-4′-芐氧基苯基)1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-A24N-(3″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-B16，7-亞甲二氧基-1(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉， 化合物I-B26，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
本發明的式(1)中，其中1，2位之間和3，4均是碳碳雙鍵時，R7不存在，為下面的式(II)化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物
式(II) 其中 1，2位之間可以是碳氮單鍵或雙鍵，3，4位之間可以是碳碳單鍵或雙鍵； R1，R2，R3可以相同或不同，可以分別選自氫，含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基，R1和R2也可以連接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分別選自含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基，R4，R5以及R5，R6之間還可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
當1和2位，3和4位同時為雙鍵時，R1，R2，R3，R4不能同時為氫；當R1，R2為偕二甲氧基或二甲氧基時，R4，R6為氫時，R5不能是羥基或芐氧基；R1，R2，R4，R6均為甲氧基時，R5不能為氫；R1為甲氧基，R2為芐氧基或羥基，R4，R6為氫時，R5不能為羥基、芐氧基或者甲氧基。
本發明優選的式(II)化合物包括 化合物II-A16-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-A26-羥基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基苯基)-異喹啉， 化合物II-A36-烯丙氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-A46-異戊烯氧基-1-(3′5′-二甲氧基-4′-異戊烯氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-B16，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-B26，7-亞甲二氧基-1-(3′，4′，5′-三芐氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-B36，7-亞甲二氧基-1-(3′，5二甲氧基-4′-羥基苯基)-異喹啉， 化合物II-B46，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-B56，7-亞甲二氧基-1-(3′5′-二甲氧基-4′-異戊烯氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-C16，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-C26，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，4′，5′-三芐氧基苯基)-異喹啉， 化合物II-C36，8-二甲氧基-7-羥基-1-((3′，5′-二甲氧基-4′-羥基苯基)-異喹啉， 化合物II-C46，8-二甲氧基-7-烯丙氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-異喹啉。
本發明的式(1)中，其中1，2位之間是碳碳雙鍵，3，4位之間是碳碳單鍵時，R7不存在，為下面的式(III)化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-3，4-二氫異喹啉化合物
式(III) 其中 1，2位之間可以是碳氮單鍵或雙鍵，3，4位之間可以是碳碳單鍵或雙鍵； R1，R2，R3可以相同或同，可以分別選自氫，含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基，R1和R2也可以連接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分別選自含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基，R4，R5以及R5，R6之間還可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
當1和2位之間為雙鍵，3和4位之間為單鍵時，R1，R2，R3，R4有三個以上不能同時為氫；當R4，R6同為甲氧基，R1，R2相同為甲氧基或乙氧基或者分別為羥基和甲氧基時，R5不能為氫；R4，R5，R6同為甲氧基時，R1，R2不能同時為偕二甲氧基或偕二乙氧基；當R1，R2為不相同的羥基、甲氧基或芐氧基取代而R3，R4，R6同為氫時，R5不能為氫或甲氧基或芐氧基。
本發明優選的式(III)化合物包括 化合物III-A16-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉， 化合物III-A26-羥基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基苯基)-3，4-二氫異喹啉， 化合物III-B16，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉， 化合物III-B26，7-亞甲二氧基-1-(3′，4′，5′-三芐氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉， 化合物III-B36，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基苯基)-3，4-二氫異喹啉， 化合物III-B46，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)3，4-二氫異喹啉， 化合物III-B56，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-異戊烯氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉， 化合物III-C16，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉， 化合物III-C16，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，4′，5′-三芐氧基苯基)-3,4-二氫異喹啉。
本發明的另一目的是提供了式(1)中1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物制備方法，該合成路線的特征是以取代苯甲酸和取代苯乙胺為原料制得中間體N-(取代苯乙基)-苯甲酰胺(IV)，化合物(IV)在氧氯化磷存在條件下脫水閉環制得1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-3，4-二氫異喹啉化合物(III)，化合物(III)可在以鈀碳為催化劑，十氫萘為溶劑，200℃的高溫催化條件下脫氫制得1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物(II)；另一方面，在硼氫化鈉存在下，化合物(III)也可被還原制得化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉化合物(I-B)，化合物(I-B)又可與各種苯甲酰氯或環丙基甲酰氯反應而制得相應的N-酰基-1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-1，2，3，4-四氫異硅啉化合物(I-A)。
具體制備過程如下所示
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7的定義與式(1)化合物的定義相同。
需要說明的是在上述化合物中基團R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7含有羥基取代的化合物均是由相應的芐氧基取代化合物催化氫化脫保護得到的，如III-A2是由III-A1脫芐基保護而得到的；而基團R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7中含有烯丙氧基，異戊烯基氧基取代的化合物均是由相應的羥基化合物在碳酸鉀條件下與烯丙基溴或異戊烯基溴反應而得到，如II-C4是由II-C3制得的。
反應流程中，中間體式(IV)所示的N-(取代苯乙基)-苯甲酰胺化合物也具有弱生物活性
式(IV) 本發明優選的式(IV)化合物包括 化合物IV-1N-(3-芐氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-2N-(3-羥基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′羥基)苯甲酰胺， 化合物IV-3N-(4-芐氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-4N-(4-羥基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基)苯甲酰胺， 化合物IV-5N-(4-甲氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-6N-(4-甲氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基)苯甲酰胺， 化合物IV-7N-(3，4-亞甲二氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-8N-(3，4-亞甲二氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基)苯甲酰胺， 化合物IV-9N-(3，4-亞甲二氧基)苯乙基-(3′，4′，5′-三芐氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-10N-(3，4-亞甲二氧基)苯乙基-(3′，4′，5′-三羥基)苯甲酰胺， 化合物IV-11N-(3，5-二甲氧基-4-芐氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-12N-(3，5-二甲氧基-4-羥基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基)苯甲酰胺， 化合物IV-13N-(3，5-二甲氧基-4-芐氧基)苯乙基-(3′，4′，5′-三芐氧基)苯甲酰胺。
具體實施例方式 下面通過制備例和實施例來進一步說明本發明。制備例和實施例給出了代表性新化合物的合成及相關結構鑒定數據以及部分活性數據。必須說明，下述制備例和實施例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。
制備例1化合物IV-1[N-(3-芐氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基)苯甲酰胺]的制備
將3，5-甲氧基-4-芐氧基-苯甲酸4.4g(16.0mmol)溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冰浴條件下滴加草酰氯20ml(230mmol)，加畢室溫反應2小時，減壓蒸除過量的草酰氯。將殘余物再溶于50ml干燥的二氯甲烷中，冰浴條件下，滴加到溶有3-芐氧基苯乙胺4.5g(19.8mmol)和0.5ml三乙胺的200ml二氯甲烷溶液中，室溫攪拌過夜后，加入10％氫氧化鈉溶液50ml，攪拌30分鐘，分出有機相，分別用飽和碳酸鈉(50ml×2)，水(50ml×2)和飽和食鹽水(50ml×2)洗滌。經無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑后，以乙酸乙酯/石油醚(1:5)為洗脫劑用硅膠柱層析分離，得白色固體2.62g，產率為33.0％。
IV-1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1)0.63；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.90(t，2H，J＝6.7，6.9Hz，CH2-Ar)，3.68(q，2H，J＝6.9，6.7，6.0Hz，CH2-NH)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.02(s，4H，OCH2Ph×2)，6.04(brs，1H，NH)，6.84-6.88(m，3H，H-2，H-4，H-6)，6.87(s，2H，H-2，H-6)，7.24(dd，1H，J＝15.40.3Hz，H-5)，7.24-7.46(m，10H，OCH2Ph-H×2)； MS(EI)m/e(相對豐度)497(M)+(3)，287(1)，210(2)，181(8)，91(100). 制備例2—13根據與以上制備例1的方法制備以下表一所示制備例2-13化合物
表一
下面列出的是表一中各化合物的理化數據 IV-2膠狀物，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.12；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.82(t，2H，J＝7.7，7.0Hz，CH2-Ar)，3.55(t，2H，J＝7.3，7.4Hz，CH2-NH)，3.87(s，6H，OCH3×2)，6.62-6.72(m，3H，H-2，H-4，H-6)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz，H-5)，7.12(s，2H，H-2′，H-6′). IV-3白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.73；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.89(t，2H，J＝6.9，6.5Hz，CH2-Ar)，3.66(q，2H，J＝6.4，6.9，6.2Hz，CH2-NH)，3.82(s，6H，OCH3×2)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，5.05(s，2H，OCH2Ph)，6.20(brs，1H，NH)，6.89(s，2H，H-2′，H-6′)，6.94(dd，2H，J＝6.5，2.0Hz，H-3，H-5)，7.17(dd，2H，J＝6，2.0Hz，H-3，H-5)，7.27-7.47(m，10H，OCH2Ph-H×2). IV-4膠狀物，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.34；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.81(t，2H，J＝7.7，7.3Hz，CH2-Ar)，3.52(t，2H，J＝7.7，7.3Hz，CH2-NH)，3.87(s，6H，OCH3×2)，6.71(dd，2H，J＝6.4，1.8Hz，H-3，H-5)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz，H-2，H-6)，7.11(s，2H，H-2′，H-6′). IV-5白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.52；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.87(t，2H，J＝6.9Hz，CH2-Ar)，3.66(q，2H，J＝5.8，5.6，5.7Hz，CH2-NH)，3.79(s，3H，OCH3)3.83(s，6H，OCH3×2)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，6.05(brs，1H，NH)6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，6.87(d，2H，J＝8.8Hz，H-3，H-5)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz，H-2，H-6)，7.29-7.47(m，5H，OCH2Ph-H). IV-6膠狀物，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.60；1H確良NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.84(t，2H，J＝7.7，7.0Hz，CH2-Ar)，3.53(t，2H，J＝7.3Hz，CH2-NH)，3.75(s，3H，OCH3)，3.87(s，6H，OCH3×2)，6.85(dd，2H，J＝6.6，2.2Hz，H-3，H-5)，7.11(s，2H，H-2′，H-6′)，7.16(dd，2H，J＝8.4，1.8Hz，H-2，H-6). IV-7白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.55；1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ 2.84(t，2H，J＝6.9Hz，CH2-Ar)，3.63(q，2H，J＝6.7，6.2，6.7Hz，CH2-NH)，3.83(s，6H，OCH3×2)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.12(brs，1H，NH)，6.68(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz，H-6)，6.73(d，1H，J＝1.6Hz，H-2)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz，H-5)，6.90(s，2H，H-2′，H-6′)，7.29-7.47(m，5H，OCH2Ph-H). IV-8膠狀物，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.74(t，2H，J＝7.4，7.2Hz，CH2-Ar)，3.41(q，2H，J＝6.3，6.0，7.2Hz，CH2-NH)，3.79(s，6H，OCH3×2)，5.96(s，2H，OCH2O)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，6.82(s，1H，H-2)，6.83(d，1H，J＝7.4Hz，H-5)，7.14(s，2H，H-2′，H-6′). IV-9白色固體，Rf(乙酸乙酯/油醚1:1)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.82(t，2H，J＝6.9，6.7Hz，CH2-Ar)，3.62(q，2H，J＝6.5，6.3，6.6Hz，CH2-NH)，5.08(s，2H，OCH2Ph)，5.10(s，2H，OCH2Ph)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.99(t，1H，J＝5.2，5.9Hz，NH)，6.66(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz，H-6)，6.75(t，2H，J＝7.8，8.8Hz，H-2，H-5)，6.99(s，2H，H-2′，H-6′)，7.23-7.42(m，15H，OCH2Ph-H×3). IV-10膠狀物，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.7；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.78(t，2H，J＝7.7，7.3Hz，CH2-Ar)，3.47(q，2H，J＝7.3，1.1，6.6Hz，CH2-NH)，5.88(s，2H，OCH2O)，6.68(dd，1H，J＝8.0，1.5Hz，H-6)，6.72(s，1H，H-2)，6.74(t，1H，J＝5.5，1.5Hz，H-5)，6.80(s，2H，H-2′，H-6′). IV-11白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.88(t，2H，J＝7.0Hz，CH2-Ar)3.69(q，2H，J＝6.4，6.6，6.8Hz，CH2-NH)，3.78(s，6H，OCH3×2)，3.83(s，6H，OCH3×2)，4.98(s，2H，OCH2Ph)，5.05(s，2H，OCH2Ph)，6.08(brs，1H，NH)，6.44(s，2H，H-2，H-6)，6.89(s，2H，H-2′，H-6′)，7.27-7.50(m，10H，OCH2Ph-H×2). IV-12膠狀物，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:3)0.45；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.86(t，2H，J＝9.2Hz，CH2-Ar)，3.66(q，2H，J＝8.8Hz，CH2-NH)，3.84(s，6H，OCH3×2)，3.89(s，6H，OCH3×2)，5.44(brs，1H，OH)，5.81(brs，1H，OH)，6.08(brs，1H，NH)，6.45(s，2H，H-2，H-6)，6.94(s，2H，H-2′，H-6′). IV-13白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.42；1H NMR(400Mz，CDCl3)δ 2.84(t，2H，J＝6.8，7.0Hz，CH2-Ar)，3.64(q，2H，J＝6.4HZ，CH2-NH)，3.76(s，6H，OCH3×2)，4.96(s，2H，OCH2Ph)，5.07(s，2H，OCH2pH)，6.06(brs，1H，NH)，6.41(s，2H，H-2，H-6)，6.98(s，2H，H-2′，H-6′)，7.23-7.46(m，20H，OCH2Ph-H×4). 制備例14化合物III-A1[6-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉]的制備
將化合物(IV-1)(見制備例1)638mg(1.28mmol)混懸于50ml甲苯中，加入氧氯化磷0.25ml(2.6mmol)，回流4小時，冷至室溫，減壓蒸去甲苯，將殘余物溶于30ml乙酸乙酯中，冰浴冷卻下用濃氨水調PH至8—9，分出水層，用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，合并有機相，依次用水(10ml×2)，飽和食鹽水(10ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮后粗產物用柱層析分離純化(洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚1.2)得370mg固體，產率為60.3％。
III-A1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:3)0.18；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.82(t，2H，J＝7.4，6.9Hz，CH2-4)，3.84(t，2H，J＝7.0，7.1Hz，CH2-3)，3.83(s，6H，OCH3×2)，5.07(s，2H，OCH2Ph)，5.14(s，2H，OCH2Ph)，6.84(s,2H，H-2′，H-6′)，6.91-6.86(m，2H，H-5，H-7)，7.52-7.30(m，11H，OCH2Ph-H×2，H-8)； MS(EI)m/e(相對豐度)479(M)+(6)，480(M+1)+(2)，478(M-1)+(2)，388(12)，297(8)，279(6)，91(100). 制備例15化合物III-A2[6-羥基-1-(3，5-二甲氧基-4-羥基)苯基-3，4-二氫異喹啉]的制備
將化合物(III-A1)(見制備例14)127mg(0.265mmol)溶于15ml甲醇中，加入10％鈀碳30mg，常溫常壓催化氫化3小時，濾除鈀碳，濾液蒸除溶劑的紅棕色油狀液體，用硅膠柱層析純化(洗脫劑為氯仿/甲醇50:1)得70mg紅色油狀物，產率為88.6％。
III-A2化合物Rf(氯仿/甲醇50:1)0.20；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.92(t，2H，J＝7.5，6.6Hz，CH2-4)，3.71(t，2H，J＝6.6，7.8Hz，CH2-3)，3.83(s，6H，OCH3×2)，6.54(m，2H，H-5，H-7)，6.87(s，2H，H-2′，H-6′)，7.29(dd，1H，J＝9.0，1.2HZ，H-8)； MS(EI)m/e(相對豐度)299(M)+(100)，300(M+1)+(15)，298(M-1)+(84)，282(62)，268(50)，253(35)，146(38). 制備例16—20根據與以上制備例14-15的方法制備以下表一所示制備例16-20化合物
表二
下面列出的是表二中各化合物的理化數據 III-B1黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.71(t，2H，J＝7.4，7.2Hz，CH2-4)，3.84(t，2H，J＝7.0，7.3Hz，CH2-3)，3.83(s，6H，OCH3×2)，5.06(s，2H，OCH2Ph)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.76(s，1H，H-5)，6.78(s，2H，H-2′，H-6′)，6.79(s，1H，H-8)，7.29-7.51(m，5H，OCH2Ph-H). III-B2黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚11)0.35；1H NMR(400Mz，CDCl3)δ 2.71(t，2H，J＝7.4，4，7.2Hz，CH2-4)，3.77(t，2H，J＝8.2，6.5Hz，CH2-3)，5.10(s，2H，OCH2Ph)，5.12(s，4H，OCH2Ph)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.70(s，1H，H-5)，6.75(s，1H，H-8)，6.92(s，2H，H-2′，H-6′)，7.25-7.44(m，15H，OCH2Ph-H×3). III-B3紅色固體，Rf(氯仿/甲醇50:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.77(t，2H，J＝7.4，7.2Hz，CH2-4)，3.80(t，2H，J＝8.2，6.5Hz，CH2-3)，3.92(s，6H，OCH3×2)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.79(s，1H，H-5)，6.87(s，1H，H-8)，6.92(s，2H，H-2′，H-6′). III-C1黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚3:1)0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.71(t，2H，J＝8.8，9.6Hz，CH2-4)，373(t，2H，J＝8.8，9.6Hz，CH2-3)，3.38(s，3H，OCH3-8)，3.82(s，6H，OCH3×2)，3.92(s，3H，OCH3-6)，4.92(s，2H，OCH2Ph)，5.05(s，2H，OCH2Ph)，6.62(s，1H，H-5)，6.73(s，2H，H-2′.，H-6′)，7.26-7.50(m，10H，OCH2Ph-H×2). III-C2黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.15；1H NMR(400Mz，CDCl3)δ 2.69(t，2H，J＝6.8，7.0Hz，CH2-4)，3.72(t，2H，J＝6.6，7.2Hz，CH2-3)，3.29(s，3H，OCH3-8)，3.91(s，3H，OCH3-6)，5.08(s，2H，OCH2Ph)，5.10(s，6H，OCH2Ph×2)，6.61(s，1H，H-5)，6.85(s，2H，H-2′.，H-6′)，7.23-7.45(m，20H，OCH2Ph-H×4). 制備例21化合物III-B4[6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉]的制備
將化合物(III-B3)(見制備例18)275mg(0.84mmol)溶于20ml丙酮中，加入無水碳酸鉀138mg(1mmol)，攪拌下加入烯丙基溴0.2ml(2.3mmol)，加熱回流至反應完全，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于30ml水中，用無水乙醚萃取(10ml×3)，合并萃取有機相，依次用10％氫氧化鈉(10ml×2)，水(10ml×2)和飽和食鹽水(10ml×2)洗滌。無水硫酸鎂干燥后，粗產物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚1:3)得86mg產物，產率為27.9％。
III-B4化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.20；1H磺NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(t，2H，J＝7.6，7.1Hz，CH2-4)，3.75(t，2H，J＝8.3，6.6Hz，CH2-3)，3.85(s，6H，OCH3×2)，4.55(d，2H，J＝6.4Hz，OCH2CH)，5.18(d，1H，J＝10.3 Hz，trans-CH＝CH2)，5.30(dd，1H，J＝17.1，1.2Hz，cis-CH＝CH2)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.11(m，1H，OCH2CH＝CH2)，6.75(s，1H，H-5)，6.78(s，2H，H-2′.，H-6′)，6.80(s，1H，H-8)； MS(EI)m/e(相對豐度)367(M)+(35)，326(100)，311(6)，296(40)，149(28). 制備例22化合物III-B5[6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-異戊烯氧基苯基)-3，4-二氫異喹啉]的制備
根據與制備例21相同的方法，用異戊烯基溴替代烯丙基溴，得到式IV-B5淡黃色化合物，產率為34.0％。
III-B5化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.65(s，3H，CH3)，1.71(s，3H，CH3)，2.75(t，2H，J＝7.6，7.1Hz，CH2-4)，3.80(t，2H，J＝7.1，7.4Hz，CH2-3)，3.86(s，6H，OCH3×2)，4.55(d，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH)，5.57(t，1H，J＝7.3，7.1Hz，OCH2CH＝C(CH3)2)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.77(s，1H，H-5)，6.80(s，2H，H-2′.，H-6′)，6.83(s，1H，H-8)；MS(EI)m/e(相對豐度)327(M-CH2CHC(CH3)2))+(6)，296(2)，149(100). 制備例23化合物II-A1[6-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-異喹啉]的制備
將化合物(III-A1)(見制備例14)2.5g(5.25mmol)溶于60ml十氫萘中，加入10％鈀碳300mg，在200℃反應12小時，然后冷卻至室溫，濾除鈀碳，減壓蒸除溶劑，將殘余物用柱層析純化(洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚1:2)得842mg產物，產率為33.5％。
II-A1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.87(s，6H，OCH3×2)，5.10(s，2H，OCH2Ph)，5.14(s，2H，OCH2Ph)，6.89(s，2H，H-2′，H-6′)，7.22-7.55(m，13H，OCH2Ph-H×2，H-4，H-5，H-7)，8.07(d，1H，J＝9.34Hz，H-8)，8.51(d，1H，J＝5.8Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相對豐度)477(M)+(9)，386(25)，295(3)，91(100). 制備例24化合物II-A2[6-羥基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羥基苯基)-異喹啉]的制備
根據與制備例15相同的方法，用II-A1為原料制得式II-A2化合物(產率92.5％)，其中原料II-A1由制備例23制得。
II-A2化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.77(s，6H，OCH3×2)，6.83(s，2H，H-2′，H-6′)，7.12(m，2H，H-5，H-7)，7.50(d，1H，J＝5.7Hz，H-4)，7.98(t，1H，J＝9.2，0.7Hz，H-8)，8.30(d，1H，J＝5.7Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相對豐度)297(M)+(100)，298(M+1)+(22)，296(M-1)+(65)，282(26)，266(25). 制備例25化合物II-A3[6-烯丙氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-異喹啉]的制備
根據與制備例21相同的方法，用II-A2為原料制得式II-A3化合物(產率35.3％)，其中原料II-A2由制備例24制得。
II-A3化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.80；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.80(s，6H，OCH3×2)，4.49(dt，2H，J＝5.9，1.5Hz，OCH2CH＝CH2)，4.74(dt，2H，J＝5.1，1.5Hz，OCH2CH＝CH2)，5.17(dq，1H，J＝10.5，1.5，1.8，1.1Hz，trans-CH＝CH2-4′)，5.30(dq，1H，J＝10.3，1.5，1.8，1.1Hz，trans-CH＝CH2-6)，5.34(dq，1H，J＝16.3，1.5，1.8Hz，cis-CH＝CH2-4′)，5.46(dq，1H，J＝17.2，1.5，1.8Hz，cis-CH＝CH2-6)，6.01-6.09(M，2H，OCH2CH＝CH2×2)，6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，7.28(dd，1H，J＝.2，2.6Hz，H-7)，7.42(d，1H，J＝2.6Hz，H-5)，7.69(d，1H，J＝5.5Hz，H-4)，8.01(d，1H，J＝9.5Hz，H-8)，8.44(s，1H，J＝5.5Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相對豐度)377(M)+(100)，337(24)，336(100)，295(8). 制備例26化合物II-A4[6-異戊烯氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-異戊烯氧基苯基)-異喹啉]的制備
根據與制備例22相同的方法，用II-A2為原料制得式II-A4化合物(產率22.0％)，其中原料II-A2由制備例24制得。
II-A4化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.45；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.72(s，1H，CH3)，1.77(s，1H，CH3)，1.80(s，1H，CH3)，1.83(s，1H，CH3)，3.89(s，6H，OCH3×2)，4.58(d，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH-4′)，4.68(d，2H，J＝6.9Hz，OCH2CH-6)，5.56(t，1H，J＝1.4，1.4Hz，OCH2CH＝C-4′)，5.62(t，1H，J＝1.5，1.5Hz，OCH2CH＝C-6)，6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，7.15(d，1H，J＝2.5Hz，H-5)，7.20(dd，1H，J＝9.3，2.5Hz，H-7)，7.55(d，1H，J＝5.5Hz，H-4)，8.06(d，1H，J＝9.2Hz，H-8)，8.50(d，1H，J＝5.8Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相對豐度)433(M)+(2)，365(82)，297(100)，282(32)，251(23). 制備例27—35根據與以上制備例23-26的方法制備以下表三所示制備例27-35化合物
表三
下面列出的是表三中各化合物的理化數據 II-B1白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.92(s，6H，OCH3×2)，5.11(s，2H，OCH2Ph)，6.21O)，6.97(s，2H，OCH2O)，6.97(s，2H，H-2′，H-6′)，7.31-7.54(m，7H，OCH2Ph-H，H-5，H-8)，7.72(d，1H，J＝6.2Hz，H-4)，8.49(d，1H，J＝6.2Hz，H-3). II-B2白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.15(s，2H，OCH2Ph-4′)，5.18(s，4H，OCH2Ph×2)，6.12(s，2H，OCH2O)，6.97(s，2H，H-2′，H-6′)，7.14(s，1H，H-5)，7.24(s，1H，H-8)，7.27-7.48(m，15H，OCH2Ph-H×3)，7.52(d，1H，J＝5.4Hz，H-4)，8.45(d，1H，J＝5.8Hz，H-3). II-B3淡黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.93(s，6H，OCH3×2),6.09(s，2H，OCH2O)，6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，7.14(s，1H，H-5)，7.40(s，1H，H-8)，7.48(d，1H，J＝5.5Hz，H-4)，8.43(d，1H，J＝5.7Hz，H-3). II-B4淡黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.89(s，6H，OCH3×2)，4.60(dt，2H，J＝6.05，1.1，1.4Hz，OCH2CH)，5.22(dq，1H，J＝10.5，1.1，0.8，0.8Hz，trans-CH＝CH2)，5.35(dq，1H，J＝18.7，1.7，1.4，1.4Hz，cis-CH＝CH2)，6.10(s，2H，OCH2O)，6.15(m，1H，OCH2CH)，6.85(s，2H，H-2′，H-6′)，7.15(s，1H，H-5)，7.40(s，1H，H-8)，7.51(d，1H，J＝5.8Hz，H-4)，8.44(d，1H，J＝5.8Hz，H-3). II-B5淡黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.72(s，3H，CH3)，1.77(s，3H，CH3)，3.89(s，6H，OCH3×2)，4.58(d，2H，J＝10.1Hz，OCH2CH)，5.62(t，1H，J＝1.37Hz，OCH2CH)，6.10(s，2H，OCH2O)，6.84(s，2H，H-2′，H-6′)，7.14(s，1H，H-5)，7.40(s，1H，H-8)，7.51(d，1H，J＝5.8Hz，H-4)，8.44(d，1H，J＝5.8Hz，H-3). II-C1白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.25(s，3H，OCH3-8)，3.84(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，4.01(s，3H，OCH3-6)，5.06(s，2H，OCH2Ph)，5.09(s，2H，OCH2Ph)，6.70(s，2H，H-2′，H-6′)，6.96(s，1H，H-5)，7.28-7.56(m，10H，CH2Ph-H×2)，7.50(d，1H，J＝5.6Hz，H-4)，8.44(d，1H，J＝5.6Hz，H-3). II-C2白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:3)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.17(s，3H，OCH3-8)，4.05(s，3H，OCH3-6)，5.05(s，2H，OCH2Ph-7)，5.17(s，6H，OCH2Ph×3)，6.92(s，2H，H-2′，H-6′)，7.07(s，1H，H-5)，7.22-7.52(m，20H，CH2Ph-H×4)，7.80(d，1H，J＝5.6Hz，H-4)，8.67(d，1H，J＝5.6Hz，H-3). II-C3白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.14(s，3H，OCH3-8)，3.74(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，3.96(s，3H，OCH3-6)，6.68(s，2H，H-2′，H-6′)，7.23(s，1H，H-5)，7.58(d，1H，J＝5.5Hz,H-4)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz，H-3). II-C4白色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.39(s，3H，OCH3-8)，3.83(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，3.99(s，3H，OCH3-6)，4.55(dt，2H，J＝6.1，1.1，1.4Hz，OCH2CH)，4.57(dt，2H，J＝6.5，1.1，1.4Hz，OCH2CH)，5.17(dq，1H，J＝4.8，0.8，0.4，0.8Hz，trans-CH＝CH2-7)，5.20(dq，1H，J＝4.0，0.8，0.4，1.5Hz，trans-CH＝CH2-4′)，5.30(dq，1H，J＝6.2，1.5Hz，cis-CH＝CH2-7)，5.34(dq，1H，J＝6.2，1.5Hz，cis-CH＝CH2-4′)，6.02-6.18(m，2H，OCH2CH×2)，6.68(s，2H，H-2′，H-6′)，6.95(s，1H，H-5)，7.48(d，1H，J＝5.6Hz，H-4)，8.41(d，1H，J＝5.6 z，H-3). 制備例36化合物I-B1[6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉]的制備
將化合物(III-B1)(見制備例16)2.1g(5mmol)溶于100ml甲醇中，加入二乙胺0.2ml，然后在冰浴冷卻下30分鐘左右分批加入1g硼氫化鈉，然后室溫反應3小時，蒸除溶劑，殘余物溶于150ml乙酸乙酯/水(1/1)的混合液中，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取3次(25ml×3)，合并有機相，用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮得產物1.6g，產率76.3％。
I-B1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚/二乙胺10:10:0.1)0.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.75(m，1H，H-4)，3.03(m，2H，H-3，H-4)，3.23(m，1H，H-3)，3.79(s，6H，OCH3×2)，4.98(s，1H，H-1)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.89(dd，2H，J＝8.2，1.4Hz，OCH2O)，6.24(s，1H，H-5)，6.52(s，2H，H-2′，H-6′)，6.60(s，1H，H-8)，7.50-7.28(m，5H，OCH2Ph-H； MS(EI)m/e(相對豐度)419(M)+(60)，328(100)，296(22)，176(36)，91(16). 制備例37化合物I-B2[6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉]的制備
根據與制備例36相同的方法，用III-C1為原料制得式I-B2化合物(產率52.3％，其中原料III-C1由制備例20制得。
I-B2化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚/二乙胺10:10:0.1)0.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.81(m，1H，H-4)，2.91(m，1H，H-4)，2.96(m，1H，H-3)，3.08(m，1H，H-3)，3.28(s，3H，OCH3-8)，3.73(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，3.85(s，3H，OCH3-6)，4.93(q，2H，J＝10.8，6.0，10.8Hz，OCH2Ph-7)，5.01(s，2H，OCH2Ph-4′)，5.30(s，1H，H-1)，6.40(s，2H，H-2′，H-6′)，6.48(s，1H，H-5)，6.60(s，1H，H-8)，7.22-7.46(m，10H，OCH2Ph-H×2)； MS(EI)m/e(相度豐度)541(M)+(33)，450(100)，359(10)，298(50)，91(40). 制備例38化合物I-A1[N-苯甲酰基-6，7-亞甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-芐氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉]的制備
將化合物I-B1(見制備例36)200mg(0.48mmol)溶于40ml二氯甲烷中，加入3滴DMF，然后在冰浴下滴加苯甲酰氯0.06ml(0.51mmol)，加畢室溫反應過夜，然后加入10％氫氧化鈉溶液5ml，攪拌30分鐘，分出有機相，分別用飽和碳酸鈉(10ml×2)，水(10ml×2)和飽和食鹽水(10ml×2)洗滌。經無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑后，以乙酸乙酯/石油醚(1:5)為洗脫劑用硅膠柱層析分離，得白色固體165mg，產率為65.7％。
I-A1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.29(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.75(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.90(dd，2H，J＝13.4，1.2Hz，OCH2O)，6.13(s，1H，H-1)，6.57(s，2H，H-2′，H-6′)，6.64(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.27-7.61(m，10H，OCH2Ph-H，Ar″-H)； MS(ESI)m/e(相度豐度)524(M+1)+(100). 制備例39—61根據與以上制備例38的方法，以及制備例24-26的方法制備以下表四所示制備例39-61化合物
表四
下面列出的是表四中各化合物的理化數據 I-A2無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.66(m，1H，H-4)，2.92(m，1H，H-4)，3.33(m，1H，H-3)，3.61(m，1H，H-3)，3.74(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.96(d，2H，J＝12.8Hz，OCH2O)，6.13(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，6.65(s，1H，H-5)，6.87(s，1H，H-8)，7.10(t，2H，J＝8.6，8.6Hz，H-3″，H-5″)，7.28-7.40(m，5H，OCH2Ph-H)，7.49(t，2H，J＝10.7，7.2Hz，H-2″，H-6″). I-A3無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58(m，1H，H-4)，2.79(m，1H，H-4)，3.12(m，1H，H-3)，3.49(m，1H，H-3)，3.65(s，6H，OCH3×2)，4.89(s，2H，OCH2Ph)，5.85(dd，2H，J＝12.8，1.2Hz，OCH2O)，6.02(s，1H，H-1)，6.45(s，2H，H-2′，H-6′)，6.58(s，1H，H-5)，6.76(s，1H，H-8)，7.17-7.40(m，9H，OCH2Ph-H，Ar″-H). I-A4無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.32(m，1H，H-3)，3.56(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.96(dd，2H，J＝13.8，1.0Hz，OCH2O)，6.11(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6，)，6.62(s，1H，H-5),6.83(s，1H，H-8)，7.06(m，2H，H-4″，H-5″)，7.12(d，2H，j＝7.7Hz，H-2″)，7.26-7.50(m，6H，OCH2Ph-H，H-6″). I-A5無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.38(s，3H，CH3)2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.30(m，1H，H-3)，371(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝13.0，1.2Hz，OCH2O)6.16(s，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.14-7.23(m，3H，H-2″，H-4″，H-5″)，7.27-7.40(m，6H，OCH2Ph-H，H-6″). I-A6無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.30(m，1H，H-3)，3.74(m，7H，OCH3-3′，OCH3-5′，H-3)，3.84(s，3H，OCH3-4″)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝13.8，1.4Hz，OCH2O)，6.16(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.88(s，1H，H-8)，6.91(dt，2H，J＝8.9，2.8，2.2Hz，H-3″，H-5″)，7.27-7.50(m，7H，OCH2Ph-H，H-2″and H-6″). I-A7無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.38-3.58(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(d，2H，J＝7.7Hz，OCH2O)，6.10(s，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2，H-6′)6.62(s，1H，H-5)，6.85(s，1H，H-8)，7.27-7.50(m，5H，OCH2Ph-H)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz，H-5″)，7.62(dd，1H，J＝8.0，0.8Hz，H-4″)，7.69(d，1H，J＝0.6Hz，H-2″)，7.72(dd，1H，J＝8.2，0.6Hz，H-6″). I-A8黃色固體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.68(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.42(m，1H，H-3)，3.70(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝12.9，0.9Hz，OCH2O)，6.10(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.88(s，1H，H-8)，7.27-7.50(m，5H，OCH2Ph-H)，7.56(dd，2H，J＝7.8，1.7Hz，H-2″，H-6″)，8.28(dt，2H，J＝8.7，1.9，1.8Hz，H-3″，H-5″). I-A9無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.60-2.78(m，1H，H-4)，2.88-3.07(m，1H，H-4)，3.21-3.46(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝14.5，1.2Hz，OCH2O)，6.20(s，1H，H-1)，6.52(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.66(s，1H，H-8)，6.90-7.02(m，2H，H-3″，H-6″)，7.27-7.40(m，5H，OCH2Ph-H)，7.48(dd，2H，J＝10.2，3.2Hz，H-4″). I-A10無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.30(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.55(s，1H，OH)，5.90(dd，2H，J＝14.0，1.2Hz，OCH2O)，6.15(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.35-7.40(m，5H，Ar″-H). I-A11無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:3)0.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.36(m，1H，H-3)，3.61(m，1H，H-3)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.52(s，1H，OH)，5.90(d，2H，J＝13.8Hz，OCH2O)，6.15(brs，1H，H-1)，6.56(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.85(s，1H，H-8)，7.10(t，2H，J＝8.6，8.4Hz，H-3″，H-5″)，7.40(t，2H，J＝10.7，7.2Hz，H-2″，H-6″). I-A12無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.32(m，1H，H-3)，3.58(m，1H，H-3)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.55(s，1H，OH)，5.95(dd，2H，J＝13.5，1.2Hz，OCH2O)，6.15(brs，1H，H-1)，6.59(s，2H，H-2′，H-6′)6.62(s，1H，H-5)，6.83(s，1H，H-8)，7.08(m，H，H-4″，H-5″)，7.14(d，2H，J＝7.6Hz，H-2″)，7.40(dd，1H，J＝7.8，13.3Hz，H-6″). I-A13無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58-2.79(m，2H，H-4)，3.30-3.51(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.55(s，1H，OH)，5.95(d，2H，J＝15.9Hz，OCH2O)，6.18(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H,H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.10(t，1H，J＝9.2，8.8Hz，H-3″)，7.20(t，2H，J＝7.3，7.6Hz，H-6″)，7.34-7.42(m，2H，H-4″，H-5″). I-A14無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.32(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，4.52(d，2H，J＝8.7Hz，OCH2CH)，5.18(d，1H，J＝10.6Hz，trans-CHCH2)，5.34(dd，1H，J＝15.8，8.8Hz，cis-CHCH2)，5.98(dd，2H，J＝13.4，0.9Hz，OCH2O)，6.10(m，2H，H-1，OCH2CH)，6.58(s，2H，H-2′H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.33-7.50(m，5H，Ar″-H). I-A15無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.66(s，3H，CH3)，1.74(s，3H，CH3)2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.35(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，4.46(d，2H，J＝6.8Hz，OCH2CH)，5.58(t，1H，7.7，7.3Hz，OCH2CH)，5.98(dd，2H，J＝13.2，1.2Hz，OCH2O)，6.16(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.34-7.46(s，5H，Ar″-H). I-A16無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.84(m，4H，H-2″，H-3″)，1.26(m，1H，H-1″)，2.64-3.00(m，2H，H-4)，3.20-3.55(m，2H，H-3)，3.72(s，6H，OCH3×2)，5.96(d，2H，J＝17.2Hz，OCH2O)，6.20(s，1H，H-1)，6.44(s，2H，H-2′，H-6′)，6.57(s，1H，H-5)，6.75(s，1H，H-8)，7.27-7.50(m，5H，OCH2Ph-H). I-A17無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.65(m，1H，H-4)，2.92(m，1H，H-4)，3.37(m，1H，H-3)，3.59(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝13.2，1.2Hz，OCH2O)，6.12(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，6.64(s，1H，H-5)，6.85(s，1H，H-8)，7.23-7.49(m，9H，OCH2Ph-H，Ar″-H). I-A18無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58-2.79(m，2H，H-4，3.30-3.51(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝16.5，1.4Hz，OCH2O)，6.18(brs，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′H-6′)，6.63(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.10(t，1H，J＝9.2，8.8Hz，H-3″)，7.20(t，2H，J＝7.3，7.6Hz，H-6″)，7.26-7.51(m，7H，OCH2Ph-H，H-4″，H-5″). I-A19無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58-2.82(m，2H，H-4)，3.22-3.42(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝12.0，0.8Hz，OCH2O)，6.10(s，1H，H-1)，6.57(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.92(s，1H，H-8)，7.29-7.50(m，9H，OCH2Ph-H，Ar″-H). I-A20無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:4)0.10；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.64-3.60(m，4H，H-3，H-4)，3.46(s，3H，OCH3-8)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.98(q，2H，J＝11.0，9.5，10.8Hz，OCH2Ph-7)，5.03(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.18(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，7.11(s，1H，H-5)，7.23-7.49(m，15H，OCH2Ph-H×2，Ar″-H). I-A21無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.64-2.96(m，2H，H-4)，3.02-3.8(m，2H，H-3)，3.46(s，3H，OCH3-8)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.97(q，2H，J＝10.9，9.7，9.1Hz，OCH2Ph-7)，5.03(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.13(s，1H，H-1)，6.54(s，2H，H-2′，H-6′)，7.10(t，3H，J＝6.6，6.8Hz，H-3″，H-5″，H-5)，7.22-7.43(m，12H，OCH2Ph-H×2，H-2″，H-6″). I-A22無色膠，Rf(乙酸乙酯/石由醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62-3.05(m，2H，H-4)，3.22-3.60(m，2H，H-3)，3.46(s，3H，OCH3-8)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.97(m，2H，OCH2Ph-7)，5.02(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.12(s，1H，H-1)，6.54(s，2H，H-2′，H-6′)，7.08(s，1H，H-5)，7.21-7.49(m，14H，OCH2Ph-H×2，Ar″-H). I-A23無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63-3.06(m，2H，H-4，3.22-3.63(m，2H，H-3)，3.45(s，3H，OCH3-8)，3.68(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.97(m，2H，OCH2Ph-7)，5.03(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.12(s，1H，H-1)，6.51(s，2H，H-2′，H-6′)，7.07(s，1H，H-5)，7.09-7.18(m，3H，H-2″，H-4″，H-5″)，7.23-7.49(m，11H，OCH2Ph-H×2，H″-6). I-A24無色膠，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.64-3.11(m，2H，H-4)，3.20-3.60(m，2H，H-3)，3.45(s，3H，OCH3-8)，3.70(s，6H，OCH3×2)，3.88(s，3H，OCH3-6)，4.98(s，2H，OCH2Ph-7)，5.02(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.11(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，7.08(s，1H，H-5)，7.22-7.50(m，14H，OCH2Ph-H×2，Ar″-H). 式(1)化合物具有重要的生物活性，體外對六株腫瘤細胞包括人前列腺癌細胞(PC-3)，鼻咽癌細胞(CNE)，(口腔上皮癌細胞株(KB)，人肺癌細胞(A549)，人肝癌細胞(BEL-7404)，人子宮頸癌細胞(Hela)的細胞毒活性試驗表明此類1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物(具體見實施例)對腫瘤細胞生長具有抑制作用，有可能發展成為新的防治腫瘤藥物。
本發明的式(1)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與藥學上常用的輻料或載體結合，制備得到具有腫瘤細胞生長抑制活性從而可以用于防治腫瘤的藥物組合物。上述各類藥組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
本發明的式(1)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與現已上市的抗腫瘤藥物如鉑類藥物順鉑(DDP)、喜樹堿類藥物伊立替康(Irinatecan、CPT—11)、長春花堿類藥物失碳長春花堿(Vinorebine，NVB諾維本)、脫氧胞昔類藥物吉西他濱(Gemcitabine，Gemzar，健擇)、足葉乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等聯合使用，制備得到具有腫瘤生長抑制活性的細胞毒性組合物，可用于治療腫瘤疾病。該類藥物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
為了更好地理解本發明的實質，下面分別用化合物對六種腫瘤細胞株生長的抑制作用的藥理實驗結果，說明其在制藥領域中的新用途。實施例給出了代表性化合物的部分活性數據。必須說明，本發明的實施例是用于說明本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。
藥理實施例1化合物IVa對KB細胞的細胞毒活性 KB(口腔上皮癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養箱中培養24小時。
細胞存活率的測定用改良MTT法。細胞經過24小時的孵育后，分別將新配的化合物VIa的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL和3.7μg//mL。72小時后，加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸鹽緩沖液，再繼續在37℃培養4小時后，離心5分鐘除去未轉化的MTT，每孔中加入200μL二甲亞砜，以溶解還原的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品相對于對照品的比值計算。其中化合物IVa對KB細胞半抑制濃度(IC50)由劑量效應曲線得到。
化合物IVa的IC50為3.2×10-5M 實驗結論KB細胞是測試化合物對腫瘤細胞的細胞毒性的有效工具和評價指標。本實驗表明此類1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物，對KB細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據實施列1的方法，我們測試了所制備化合物對KB細胞的藥理活性，具體數據見表五。
表五 藥理實施例2化合物Vf對PC-3細胞的細胞毒活性 PC-3(前列腺癌)細胞用F-12培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈毒素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養箱中培養24小時。
細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如實施例1。
化合物Vf的IC50為7.6×10-6M 實驗結論本實驗表明此類1-(3′4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物對PC-3細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據實施例2的方法，我們測試了所制備化合物對PC-3細胞的藥理活性，具體數據見表六 表六 藥理實施例3化合物IVa對CNE細胞的細胞毒活性 CNE(鼻咽癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。以每孔5×103細胞的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養箱中培養24小時。
細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如實施例1。
化合物IVa的IC50為1.99×10-5M 實驗結論本實驗表明此類1-(3′，4′，5′-三取化苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物對CNE細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據實施例3的方法，我們測試了所制備化合物對CNE細胞的藥理性，具體數據見表七。
表七 藥理實施例4化合物Ik對A549細胞的細胞毒活性 A549(人肺癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養箱中培養24小時。
細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如實施例1。
化合物Ik的IC50為3.1×10-6M 實驗結論本實驗表明此類1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物對A549細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據實施例4的方法，我們測試了所制備化合物對A549細胞的藥理活性，具體數據以幾個實施例為例(見表八)。
表八 藥理實施例5:化合物IVa對BEL-7404細胞的細胞毒活性 BEL-7404(人肝癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈毒素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養箱中培養24小時。
細胞存活率的測定用改良MTT法，具體方法如實施例1。
化合物IVa的IC50為3.7×10-5M 實驗結論本實驗表明此類1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物對BEL-7404細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據實施例5的方法，我們測試了所制備化合物對BEL-7404細胞的藥理活性，具體數據見表九。
表九 藥理實施例6化合物IVf對Hela細胞的細胞毒活性 Hela(人子宮頸癌)細胞用RPMI 1640培養基培養，培養基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的鏈霉素。細胞以每孔5×103的濃度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮濕空氣的培養箱中培養24小時。
細胞存活率的測定用改良MIT法，具體方法如實施例1。
化合物IVf的IC50為1.7×10-5M 實驗結論本實驗表明此類1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系化合物對Hela細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗腫瘤作用的藥物。
根據實施例6的方法，我們測試了所制備化合物對Hela細胞的藥理活性，具體數據見表十。
表十
權利要求
1.一種1-(3＇，4＇，5＇-三取代苯基)-異喹啉化合物及其可藥用的鹽，具有式(II)所示結構
式(II)
其中
R1，R2，R3可以相同或不同，分別選自氫，含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，鹵素，胺基；R1和R2也可以連接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基；
R4，R5，R6可以相同或不同，分別選自含1—8個碳的烷氧基，芐氧基，羥基，胺基；
其條件是R4，R5，R6不能同時為含相同結構的含1-2個碳的甲氧基或乙氧基；
當R1，R4，R6同時為甲氧基，R3為氫時，R2，R5不能同時為芐氧基或羥基。
2.根據權利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于選自下列結構
6-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-異喹啉；
6-羥基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羥基苯基)-異喹啉；
6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-異喹啉；
6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，4＇，5＇-三芐氧基苯基)-異喹啉；
6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羥基苯基)-異喹啉；
6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-芐氧基苯基)-異喹啉；
6，8-二甲氧基-7-芐氧基-1-(3＇，4＇，5＇-三芐氧基苯基)-異喹啉；
6，8-二甲氧基-7-羥基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羥基苯基)-異喹啉。
3.根據權利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于選自下列結構
6-烯丙氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-異喹啉；
6-異戊烯氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-異戊烯氧基苯基)-異喹啉；
6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-異喹啉；
6，7-亞甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-異戊烯氧基苯基)-異喹啉；
6，8-二甲氧基-7-烯丙氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-異喹啉。
4.根據權利要求1-3任一所述的化合物及其可藥用的鹽在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用。
5.根據權利要求1-3任一所述的化合物及其可藥用的鹽在制備防治腫瘤疾病藥物中的應用，其特征在于所述藥物中含有治療有效量的作為活性成分的是所述化合物和其可藥用的鹽的混合物。
6.根據權利要求4所述的應用，其特征在于所述藥物由所述化合物及其可藥用的鹽與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成藥物組合物。
7.根據權利要求5所述的應用，其特征在于所述藥物由所述混合物與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及一種腫瘤細胞毒性的具有式(II)所示的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-異喹啉化合物及其中間體系列化合物或者其可藥用鹽或溶劑化物，本發明還涉及式(II)化合物的制備方法及其藥物組合物和醫藥用途。本發明的化合物具有一定的抑制腫瘤細胞生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。本發明所述化合物結構式如圖。
文檔編號A61P35/00GK101440097SQ20081018906
公開日2009年5月27日 申請日期2005年7月11日 優先權日2005年7月11日
發明者昱 趙, 丁紅霞, 偉 呂 申請人:浙江大學