專利名稱：：取代的1,3-二氧雜環己烷及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及含有1，3-二氧雜環己烷部分的化合物、含有該化合物的組合物，以及4吏用該化合物和組合物調節血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptor)的方法。該化合物和該組合物可用于治療或調節可能涉及血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物激活受體的疾病、這些疾病的癥狀，或由血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物激活受體介導的其它生理事件的效應。
背景技術：
：過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)屬于核激素受體。PPAR受體以與類視黃醇X受體(被稱為RXR)形成的異二聚體的形式與被稱為過氧化物酶體增殖物響應元件(PPRE)的DNA序列元件相結合，從而激活轉錄。已經鑒定并描述了人PPAR的三種亞型PPAR-oc、PPAR-y和ppar-5(或nuci)。ppar-a主要在肝臟中表達，而ppar-s是普遍存在的。PPAR-y參與調節脂肪細胞的分化，它在脂肪細胞中高表達。PPAR-y還在系統性脂質動態平衡中起關鍵作用。已經確認了多種調節PPAR活性的化合物，包括已經被用于治療糖尿病的嚷唑烷二酮類。PPAR-y亞型的DNA序列在Elbrecht等人的BBRC224;431-437(1996)中有描述。包括貝特類(fibrates)和脂肪酸類的過氧化物酶體增殖物可以激活PPAR的轉錄活性。文獻中提供了大量的例子說明了PPAR密切地參與一系列與表達這些核受體的細胞相關的疾病或病理狀態。更具體而言，在降低血液葡萄糖、膽固醇和甘油三酯水平的方法中，PPAR可作為藥物耙點使用，因此用于治療和/或預防胰島素抵抗、血脂異常和其它與X綜合征(也被稱為"代謝綜合征"XWO97/25042，WO97/10813,WO97/28149;還參見Kaplan等人，2001，JCardiovascRisk,8,211-7)相關的疾病,包括肥胖和動脈粥樣硬化(Duez等人，2001，J.Cardiovasc.Risk,8,185-186)、冠狀動脈疾病和一些其它的心血管疾病。此外，還顯示PPAR可作為治療某些炎性疾病的潛在靶點，這些炎性疾病例如是皮膚病(參見Smith等人，2001，J.Cutan.Med.Surg.,5,231-43)、胃腸疾病(WO98/43081)或腎臟疾病(包括腎小球腎炎、腎小球>哽化、腎病綜合征和高血壓性腎硬化癥)。同樣，PPAR可用于改善神經性疾病(Landreth和Heneka，2001，NeurobiolAging,22,937-44)或癡呆中的認知功能，可用于治療牛皮癬、多嚢卵巢綜合征(PCOS),或可用于預防和治療例如骨質疏松癥(例如參見US5981586或US6291496)的骨丟失(boneloss)。因此，PPAR是開發治療性化合物的令人興奮的靶點。盡管在用于治療和/或預防疾病或病理狀態的各種方法的環境中觀察到的反應是令人鼓舞的，例如噻唑烷二酮(TZD)類藥物(例如羅格列酮或吡格列酮)在改善II型糖尿病患者的胰島素敏感性上明顯起到了關鍵作用(見Chenglai和Levine，2000,HeartDis.，2,326-333)，但是，它們并不是完全令人滿意的治療劑，因為還存在許多嚴重的不希望的副作用(例如體重增加、高血壓、心臟肥大、血液稀釋、肝毒性和水腫；參見Haskins等人,2001,ArchToxicol.,75，425-438;Yamamoto等8人，2001,LifeSci.,70,471-482;Scheen，2001，DiabetesMetab"27,305-313;Gale,2001,Lancet,357,1870-1875;Forman等人，2000，Ann.Intern.Med"132,118-121和AlSalman等人，2000，Ann.Intern.Med"132,121-124)。因此，人們希望能夠發現新型改進的產品和/或新方法，其能夠治療和/或預防與表達PPAR核受體的細胞類型相關的疾病或病理狀態。更特別地，觀察到的TZD衍生物的大部分副作用是由于所述化合物的完全激動劑特性，因此希望筌別出并不一定是完全激動劑的新型化合物。血栓烷受體參與血小板聚集，并且與血管收縮以及支氣管和氣管平滑肌收縮有關。在歐洲專利申請公布No.94239、歐洲專利申請7>布No.0266980和USPN4895962中提到了某些4-苯基-l,3-二氧雜環己烷-5基-鏈烯酸衍生物，并描述了它們作為血栓烷受體拮抗劑的潛在用途。能夠阻斷由血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物激活受體的異常活性導致的疾病病狀和/或癥狀的血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物活化受體的選擇性調節劑的開發已經受到相當大的關注。但是，還需要其它用于調節血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的化合物以及與血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物激活受體相關的疾病的治療和預防方法。
發明內容本發明提供了含有1,3-二氧雜環己烷部分的化合物、含有該化合物的組合物、用于合成該化合物的方法和中間體，以及使用該化合物的方法，包括在治療和/或預防由血栓烷A2和/或過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)介導的疾病中使用該化合物的方法。本發明的化合物通常包含生物活性的1,3-二氧雜環己烷化合物，其一個或多個苯酚或羧基基團的氧原子上有前體基團(progroup)RP取代。前體基團通常包括在使用條件下代謝產生活性1，3-二氧雜環己烷藥物的基團或部分。本發明的化合物是血栓烷A2和/或PPAR的強調節劑。因此，本發明的另一方面提供了使用該化合物作為PPAR激動劑、血栓烷A2(TP)受體拮抗劑、血栓烷合酶(TS)抑制劑中的任一種的方法，包括使受體與對調節有效的有效量的本發明化合物或組合物相接觸。該方法可以在體外或體內實施，并且可用作治療和/或預防疾病的治療方法，例如治療包括癌癥和轉移的腫瘤，以及治療和預防與血栓烷A2和/或PPAR相關的其它疾病。本發明的化合物可用于但不限于預防或治療癌癥和相關疾病，本發明的化合物具有抑制血栓烷A2和/或激活過氧化物酶體增殖物激活受體的活性，因此，本發明的化合物可作為抗肺瘤劑用于治療中。本發明的化合物可用于控制治療肥胖、糖尿病及通常相關的疾病(例如心血管和肝臟疾病)。本發明的化合物可作為血栓垸A2的抑制劑和/或用于激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR),因此對于治療與這些受體相關的疾病是有效的。例如，這些化合物可用于治療或預防選自以下的臨床病癥代謝綜合征、肥胖、胰島素抵抗、前驅糖尿病、糖尿病、血脂異常、自身免疫性疾病(例如多發性硬化、牛皮癬、特應性皮炎、哮喘和潰瘍性結腸炎)、癌癥(例如脂肪肉瘤、成神經細胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌；炎癥、感染、AIDS和創傷愈合。此外，這些化合物還可以例如用于治療或預防選自以下的臨床病癥心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙(lowerlimbcirculation)、肺栓塞、血栓形成、支架引發的血栓形成、支架引發的增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移。一方面，本發明提供了含有1,3-二氧雜環己烷部分的化合物以及含有該化合物的組合物。該化合物具有如下所示的一般結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，R。R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、卣代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基或雜芳基。在本發明的另一方面，新型化合物具有式(II)的結構其中，R!、R2和R4可獨立地如上所述選擇。優選地，芳基為苯基、苯酚、苯甲醚、苯胺、吡啶、p奎啉、異喹啉、噻吩、呋喃、咪唑、苯并咪唑或吡唑。優選地，Ar基團為苯基、苯酚、或鄰甲氧基苯基、間曱氧基苯基或對甲氧基苯基。在另一方面，本發明提供了式(IV)的化合物(rv)其中，X是直接鍵、O、S、NR8、(CR9R10)m、O(CR9R10)』(CR9R10)mO,其中，R8、R9和R!o可獨立地選自H、0H、低級烷基、苯基、芳基、雜芳基或共同形成氧代鍵(oxo);n可以為0、1、2、3、4或5;m可以為0至10之間的整數；R6可以是H、OH、卣素、烷氧基或烷基，且R7可以選自直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基、炔基、烯丙基、環烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個可以任選地被取代基單取代或多取代。該化合物和該組合物可用于抑制血栓烷A2和/或激活過氧化物酶體增殖物激活受體的方法中。在另一方面，本發明提供了治療和/或預防癌癥的方法。該方法通常包括給予患有癌癥或具有發展為癌癥的風險的受試者有效治療或預防該疾病的量的本發明的化合物或組合物。該方法可以在動物或人體中實施。具體實施例方式定義除非另行說明，本申請中所用的(包括在說明書和權利要求書中4吏用的)以下術語具有下面給出的定義。應當注意的是，在說明書和所附的權利要求書中所用的單數形式"一個"、"一種"和"該，，包括所指代對象的復數形式，除非上下文給出了明確的相反說明。標準化學術語的定義可以在參考書中找到，包括Carey和Sundberg(1992)"AdvancedOrganicChemistry3rdEd."A巻和B巻，紐約Plenum出版社。除非另行說明，本發明的實施將采用本領域技術范圍內的常規的質譜、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術和藥理學的方法。本文中所用的以下術語具有下面的含義單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"烷基"是指從母體烷烴、烯烴或炔烴的一個碳原子上去掉一個氫原子所得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環狀一價烴基。典型的烷基包括但不限于曱基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙-l-基、丙畫2-基、環丙-l畫基、丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2漏烯國l-基(烯丙基)、環丙-l-烯-l-基、環丙-2-烯-l-基、丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁-l-基、丁-2-基、2-甲基丙-l-基、2-曱基丙-2-基、環丁-l-基、丁畫l-烯-l-基、丁-l-烯畫2-基、2-曱基-丙-l-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2畫烯匿2-基、丁-l，3-二烯-l-基、丁-l，3-二烯-2-基、環丁-l-烯-l-基、環丁-l-烯-3-基、環丁-l，3-二烯-l-基、丁-l陽炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；及其它。術語"烷基"具體意在包括具有任何飽和程度或水平的基團，即僅包含碳-碳單鍵的基團、包含一個或多個碳-碳雙鍵的基團、包含一個或多個碳-碳三鍵的基團以及包含混合的碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵的基團。當意在表示特定的飽和水平時，使用"烷烴基"、"烯烴基"和"炔烴基"的表述。優選地，烷基包含1至15個碳原子(d-C!5烷基)，更優選地，包含1至10個碳原子(C廣do烷基)，再更優選地，包含1至6個碳原子(d-Q烷基或低級烷基)。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"烷烴基"是指從母體烷烴的一個碳原子上去掉一個氫原子所得到的飽和的支鏈、直鏈或環狀烷基。典型的烷烴基包括但不限于曱基；乙基；丙基，例如丙-l-基、丙-2-基(異丙基)、環丙-l-基等；丁基，例如丁-l-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基丙-l-基(異丁基)、2-曱基丙-2-基(叔丁基)、環丁-l-基；戊基，例如戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、環戊-l-基；己基，例如己-l-基、己-3-基、環己-l-基等；庚基，例如庚-l-基、庚-2-基、環庚-l-基等；及其它。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"烯烴基"是指從母體烯烴的一個碳原子上去掉一個氫原子所得到的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環狀烷基。該基團的雙鍵可以為順式或反式構型。典型的烯烴基包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙-l-烯-l-基、丙國l-烯-2國基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、丙-2-烯畫2-基、環丙-l-烯國l-基、環丙-2-烯-l-基；丁烯基，例如丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2誦基、2-曱基-丙-l-烯-l-基、丁畫2-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-2-基、丁-l,3-二烯-l-基、丁-l,3-二烯-2-基、環丁-l-烯-l-基、環丁-l-烯-3-基、環丁-l,3-二烯-l-基等；及其它。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"炔烴基"是指從母體炔烴的一個碳原子上去掉一個氫原子所得到的具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環狀烷基。典型的炔烴基包括但不限于乙炔基；丙炔基，例如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基，例如丁-l-炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁畫3-炔-l-基等；及其它。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"烷二基(alkvldivl)"是指從母體烷烴、烯烴或炔烴的兩個不同的碳原子上各去掉一個氫原子、或者從母體烷烴、烯烴或炔烴的一個碳原子上去掉兩個氫原子所得到的飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環狀二價烴基。兩個單價基團中心或二價基團中心的每個化合價可以與相同或不同的原子形成鍵。典型的烷二基包括但不限于曱二基；乙二基，例如乙國l,l-二基、乙-l,2-二基、乙烯畫l,l-二基、乙烯-l，2-二基；丙二基，例如丙-l，l-二基、丙-l,2-二基、丙-2,2-二基、丙-l,3-二基、環丙-l,l-二基、環丙-l,2-二基、丙-l-烯-l,l-二基、丙-l-烯-l，2-二基、丙-2-烯-l,2-二基、丙-l-烯畫l,3畫二基、環丙-l-烯-l，2-二基、環丙-2-烯-l,2-二基、環丙-2-烯-l,l-二基、丙-l-炔-l,3-二基等；丁二基，例如丁-l,l-二基、丁-l,2-二基、丁-l，3-二基、丁-l,4-二基、丁-2,2-二基、2-曱基-丙-l,l-二基、2-曱基-丙-l,2-二基、環丁-l,l-二基、環丁-1，2-二基、環丁-l,3-二基、丁-l-烯-l，l-二基、丁-l-烯-l,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-l-烯-l，4-二基、2-甲基丙-l-烯-l，l-二基、2-亞曱基國丙-l,l-二基、丁-l,3-二烯-l,l-二基、丁-l,3-二烯-l,2-二基、丁-1,3-二烯-l，3-二基、丁-l，3-二烯-l，4-二基、環丁-l-烯-l,2-二基、環丁-l-烯-l，3-二基、環丁-2-烯-l,2-二基、環丁-l，3-二烯-l,2-二基、環丁-l，3國二烯-l,3-二基、丁-l-炔-l,3-二基、丁-l-炔-l,4-二基、丁-1,3-二炔-1，4匿二基等；及其它。當希望表示特定水平的飽和度時，使用烷烴二基、烯二基和/或炔二基命名。當兩個化合價在同一個碳上時，使用"次烷基(alkylidene)，，命名。在優選實施方案中，烷二基包含1至6個碳原子(Cl-C6烷二基)。優選的是飽和的非環狀烷二基，其基團中心在末端碳上，例如曱二基(亞曱基)、乙-l,2-二基(亞乙14基)、丙-l,3-二基(亞丙基)、丁1,4-二基(亞丁基)及其它(也被稱為亞烷基(alkylenos),在下面定義)。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"烷氧基"是指式-OR的基團，其中，R為此處定義的烷基或環烷基。烷氧基的代表性的例子包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、環丙氧基、環戊氧基、環己氧基等。此處定義的單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的是指從母體芳環系統中的單個碳原子上去掉一個氫原子所得到的單價芳香烴基。典型的芳基包括但不限于由醋蒽烯(aceanthrylene)、苊燁、醋菲埽(acephenanthrylene)、蒽、甘菊環、苯、萠(chrysene)、六苯并苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不對稱吲丹烯(as-indacene)、對稱吲丹烯(s-indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、間二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省(rubicene)、苯并菲、聯三萘(trinaphthalene)等衍生的基團。優選地，芳基含有6-20個碳原子(Q-C2。芳基)，更優選地，含有6-15個碳原子(CVC！5芳基)，再優選地，含有6-10個碳原子(C6-do芳基)。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"芳氧基"是指式-o-芳基的基團，其中芳基如此處所定義。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"芳氧羰基"是指式-C(O)-O-芳基的基團，其中芳基如此處所定義。"本發明的化合物"是指本文中公開的各種描述和結構式所涵蓋的化合物。本發明的化合物可以通過其化學結構和/或化學命名確認。當化學結構和化學命名沖突時，化學結構是確定化合物的決定性因素。本發明的化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙4定，從而可以作為立體異構體存在，例如雙鍵異構體(即幾何異構體)、旋轉異構體、對映異構體或非對映異構體。相應地，當手性中心的立體化學性質沒有明確時，本文中所描繪的化學結構包括那些手性中心所有可能的構型，包括立體異構體純的形式(例如幾何異構體純、對映異構體純或非對映異構體純)及對映異構體和立體異構體的混合物，其例外是當只明確說明了一個對映異構體時，該結構也包括另外一個對映異構體。使用本領域技術人員公知的分離技術或手性合成技術，對映異構體和立體異構體的混合物可以拆分成它們的組成對映異構體或立體異構體。本發明的化合物也可以幾種互變異構形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。相應地，本文中所描繪的化學結構包括所示化合物的所有可能的互變異構形式。本發明的化合物還可以包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子的原子量不同于自然界中慣常發現的原子量。可以結合入本發明化合物中的同位素的例子包括但不限于2H、3H、"C、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和"C1。本發明的化合物可以非溶劑化和溶劑化的形式存在，包括水合形式和作為N-氧化物。一般，水合的、溶劑化的和N-氧化物形式在本發明的范圍內。本發明的某些化合物可以多種晶型或無定型形式存在。通常，所有的物理形式對于本發明預期的用途是等效的，并且都包括在本發明的范圍之內。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"環烷基"是指此處所定義的飽和或不飽和環狀烷基基團。當意在表示特定的飽和度水平時，使用"環烷烴基"或"環烯烴基"命名。典型的環烷基包括但不限于由環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等衍生的基團。環烷基優選包含3至10個環原子(C3-do環烷基)，更優選地包含3-7個環原子(C3-C環烷基)。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"雜環烷基"是指飽和或不飽和的環烷基，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關的氫原子)被相同或不同的雜原子獨立地取代。典型的取代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。當意在表示特定的飽和度水平時，使用"雜環烷烴基"或"雜環烯烴基"命名。典型的雜環烷基包括但不限于由環氧化物、氮呤類(azirines)、硫雜丙烷類(thiiranes)、咪唑烷(imidazolidine)、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、16吡咯烷酮、奎寧環等衍生的基團。雜環烷基優選包含3至IO個環原子(3-10元雜環烷基)，更優選地包含5至7個環原子(5-7元雜環烷基)。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴和/或碘基團。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"鹵代烷基"是指此處定義的烷基基團，其中一個或多個氫原子被囟素基團取代。術語"卣代烷基"具體包括單卣代烷基、二卣代烷基、三卣代烷基等，直到全卣代烷基。取代卣代烷基的卣素基團可以為相同的或不同的。例如，表述"(C-C2)鹵代烷基"包括l-氟曱基、l-氟-2-氯乙基、二氟甲基、三氟曱基、l-氟乙基、l，l-二氟乙基、1,2-二氟乙基、l,l，l-三氟乙基、全氟乙基等。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"鹵代烷氧基"是指式-O-S代烷基的基團，其中鹵代烷基如此處所定義。單獨使用的或作為另一個取代基的一部分的"雜芳基"是指從此處定義的母體雜芳環系統中的單個原子上去掉一個氫原子所得到的單價雜芳香基團。典型的雜芳基包括但不限于由吖啶、P-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、p引哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉(isoindoline)、異喹啉、異瘞唑、異噁唑、1,5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲咬、鄰二氮雜菲、吩。秦、酞。秦、蝶啶、噪呤、吡喃、吡嗪、吡唑、口達口秦、吡p定、嘧口定、p比p各、p比p各里口秦(pyrrolizine)、p奎峻啉、查啉、喹漆、喹喔啉、四唑、瘞二唑、，塞唑、p塞吩、三唑、卩占叱等衍生的基團。雜芳基優選包含5至20個環原子(5-20元雜芳基)，更優選地包含5至IO個環原子(5-10元雜芳基)。優選的雜芳基為那些由呋喃、噻吩、吡咯、苯并漆吩、苯并呋喃、苯并咪唑、。引咮、p比咬、吡哇、會啉、咪唑、噁唑、異噁唑和吡。秦衍生的基團。"藥學上可接受的鹽"是指與本領域一般認為在制藥應用上可接受的抗衡離子形成，并具有母體化合物預期的藥理活性的本發明17化合物的鹽。這些鹽包括(l)與無機酸或者有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯曱酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸(glucoheptonicacid)、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸(hydroxynaphthoicacid)、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子替換時所形成的鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子；或者和有機堿形成的配合物，所述有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等。還包括氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽等，以及如葡糖醛酸(glucurmic)或半乳糖醛酸等有機酸的鹽(見例如Berge等人，l977,尸/m/m*ScZ.66:1-19)。"藥學上可接受的載體(vehicle)"是指與本發明的化合物一起給藥的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體(carrier)。"保護基"是指當結合到分子中的反應性官能團上時屏蔽、降低或者阻止所述官能團的反應性的原子基團。通常，在合成的過程中，保護基能夠根據需要選擇性地除去。保護基的例子可以在Greene和Wuts,/Vc^eCveGVw/51C7^w/欲乂3rdEd.，1999，JohnWiley&Sons,NY以及Harrison等人，Cow/e滅wwo/5y涵e"'cOg麵c倫/k叔Vols.1-8，1971-1996,JohnWiley&Sons,NY中找到。代表性的氨基保護基包括但不限于曱酰基、乙酰基、三氟乙酰基、芐基、芐氧羰基("CBZ")、叔丁氧羰基("Boc")、三曱基曱硅烷基("TMS")、2-三甲基曱硅烷基-乙磺酰基("SES")、三苯曱基和取代的三苯曱基、烯丙氧基羰基、9-芴基曱氧基羰基("FMOC")、硝基-藜蘆基氧基羰基("NVOC")等。代表性的羥基保護基包括但不限于其中羥基被酰化(例如甲基和乙基酯、乙酸酯或丙酸酯基團或者二醇酯)或者被烷基化(例如爺基和三苯曱基醚，以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基曱硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基團)和烯丙基醚)的那些基團。"前藥"是指活性化合物(藥物)的衍生物，其在使用條件下(例如在體內)經過轉化釋放活性藥物。前藥在轉化成活性藥物前常常是無藥理學活性的，但這不是必然的。前藥通常如下獲得用前體基團(progro叩)(下面定義)屏蔽所述藥物中被認為是其活性所部分需要的官能團，以形成前體部分(promoiety)或"前體基團"，后者在特定的使用條件下經過轉化(例如裂解)釋放出該官能團，并進而釋放該活性藥物。前部分的裂解可以自發地進行，例如通過水解反應進行，或者可以用另一試劑催化或誘導，例如通過酶、光、酸或者通過物理或環境參數的改變(例如溫度改變)或暴露于特定的物理或環境參數，或者通過以上方式的組合。所述試劑可以是使用條件本身具有的，例如前藥所施用的細胞中存在的酶或者是胃的酸性條件，或者所述試劑可以外源性地提供。適于屏蔽活性化合物中的官能團以產生前藥的各種前體基團是本領域公知的。例如，羥基官能團可以屏蔽為磺酸酯、酯或碳酸酯前體部分，其可以在體外水解，以提供羥基。氨基官能團可以屏蔽為酰胺、亞胺、氧膦基、膦酰基、磷酰基、亞磺酰基部分，其可以在體內水解，以提供氨基基團。羧基可以屏蔽為酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼部分，其可以在體內水解，以提供羧基。本領域技術人員還知道其它合適的前體基團及其相應的前體部分的具體例子。當用于修飾特定基團或基時，"取代的"是指所指的基團或基中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相同的或不同的取代基取代。用于取代特定基團或基中的飽和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卣素、-O、=0、-ORb、-SRb、-S—、=S、-NRCRC、=NRb、=N-ORb、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、醫SCN、畫NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)2Rb、-S(0)2CT、-(CH2)0_4S(O)2ORb、-OS(0)2Rb、-OS(0)2CT、-OS(0)2ORb、-P(0)(0)2、-P(0)(ORb)(0)、-P(0)(ORb)(ORb)、-C(0)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)CT、-C(0)ORb、-C(S)ORb、-C(0)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(0)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)CT、-OC(0)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(0)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(0)CT、-NRbC(0)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(0)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRCRC，其中，Ra選自烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；每一個Rb獨立地為氫或Ra;每一個Re獨立為Rb，或者兩個Rc與它們鍵合的氮原子一起形成五元、六元或七元雜環烷基，該雜環烷基可以任選地包含1至4個相同或不同的選自O、N和S的其它雜原子。具體的例子是-NReRe包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-嗎啉基。此處所使用的術語"受試者"包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的例子包括但不限于哺乳動物綱的任何成員人、非人類靈長類動物(例如黑猩猩)和其它猿類和猴類；農畜，例如牛、馬、羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的例子包括但不限于鳥類、魚類等。該術語并不表明特定的年齡或性別。此處所使用的術語"治療(treat)"或"治療(treatment)"可互換使用，是指延緩疾病的發展和/或減輕將要發生或預計要發生的癥狀的嚴重程度，其中所述疾病與血栓烷A2或PPAR受體的功能相關。該術語還包括緩解已有的癥狀、預防其它的癥狀以及改善或預防引起癥狀的代謝原因。本發明的化合物可用于調節血栓烷A2和/或PPAR的活性。該化合物可以是PPAR的激動劑、TP受體拮抗劑或TS抑制劑。此處的受體活性的抑制和降低是指與細胞或受試者沒有用試驗化合物處理的對照試驗相比，檢測到的活性水平較低。在特別的方面，檢測到的活性的抑制或降低為至少10%的降低或抑制。本領域技術人員知道，檢測到的活性至少抑制或降低20%、50%、75%、90%或100%，20或其間的任何數字，對于特定的應用可能是優選的。類似地，激活的活性可以是活性增加至少大約10%、20%、25%、30%或50%或更高，對于特定的應用可能是優選的。如
發明內容部分所述，本發明公開了含有1,3-二氧雜環己烷部分的化合物，例如提交于2007年1月18日的國際申請No.PCT/US07/60724中描述的各種1,3-二氧雜環己烷化合物。本發明提供了含有1,3-二氧雜環己烷部分的新型化合物以及含有該化合物的組合物。一方面，本發明的化合物具有式(I):其中，R!、R2、R3和R4可獨立地選自氫、卣素、卣代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基或雜芳基。在本發明的另一方面，新型化合物具有式(II)的結構其中，R!、R2和R4可獨立地如上所述選擇。芳基優選為苯基、苯酚、苯曱醚、苯胺、吡啶、會啉、異會啉、噻吩、呋喃、咪唑、苯并咪唑或吡唑。Ar基團優選為苯基、苯酚、或鄰甲氧基苯基、間曱氧基苯基、對曱氧基苯基。化合物在本發明的另一方面，新型化合物具有式(III)的結構:(m)其中，R!和R2可以獨立地如上所述選擇。Rs可以為H、OH、烷氧基、烷基或卣素，R4優選為烷基或包含1至15個碳原子的炔基，并且任選地由一個或多個選自閨素、氰基、硝基、烷氧基、酯、羧酸、伯胺、仲胺或酰胺的取代基封端。芳環可以為單取代或多取代的，Rs可為H、OH、氰基、硝基或烷氧基。另一方面，本發明提供了式(IV)的化合物(IV)其中，X是直接鍵、O、S、NR8、(CR9R10)m、O(CR9R10)"(CR9R10)mO,其中，R8、R9和R!o獨立地選自H、OH、低級烷基、苯基、芳基、雜芳基或共同形成氧代；n可以為0、1、2、3、4或5;m可以為0至10之間的整數；Re可以是H、OH、g素、烷氧基或烷基，R可以選自直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基、炔基、烯丙基、環烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，它們中的每一個任選地可被取代基單取代或多取代。取代基可為H、-Ra、鹵素、-O-、=0,-ORb、-SRb、-S-、=S、-NReRe、=NRb、=N-ORb、三卣甲基、-CF3、-CN、-OCN、國SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)2Rb、鄰)20、-(CH2)0-4S(O)2ORb、-OS(0)2Rb、-OS(0)2CT、-OS(0)2ORb、-P(0)(0)2、-P(0)(ORb)(0)、-P(0)(ORb)(ORb)、-C(0)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)CT、-C(0)ORb、-C(S)ORb、-C(0)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(0)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O'、-OC(0)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(0)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(0)CT、-NRbC(0)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(0)NRcRc、-NRbC(NRb)R>-NRbC(NRb)NRcRc，其中，Ra選自烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；每一個Rb獨立地為氫或Ra;每一個Re獨立地為Rb,或者兩個Re與它們所鍵合的氮原子一起形成五元、六元或七元雜環烷基，該雜環烷基可以任選地包含1至4個相同或不同的選自O、N和S的其它雜原子。該化合物包括兩種對映異構體。因此，例如，式(IV)包括如下所示的兩種對映異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Xi選自2-氯、3-氯、2-氰基、4-氰基、3-硝基和4-硝基。示例的化合物在實施例和表1中描述。表1本發明的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本領域技術人員應當知道此處所描述的本發明的化合物可以包含能夠用前體基團屏蔽以生成前藥的官能團。在轉化成為活性藥物形式之前，這些前藥通常是、但不一定是無藥理活性的。在本發明的前藥中，任何可利用的官能團部分都可以用前體基團進行屏蔽以生成前藥。本領域知道適合于屏蔽這些官能團以生成可在希望的使用條件下裂解的前部分的眾多前體基團。具有可以衍生自例如苯酚官能團、羧酸官能團、硫醇官能團等的官能團的本發明化合物可以用于合成前藥。本發明化合物的前藥的例子包括用這種方式可以獲得為選定的給藥方式特別定制的前藥。也可以對前體基團進行設計以賦予前藥其它的性質，例如，改善被動腸吸收、改善轉運介導的腸吸收、防止快速代謝(緩釋前藥)、組織選擇性的遞送、靶組織中的被動富集、靶向特異性轉運等。能夠賦予前藥這些性質的基團是本領域已知的，且其在例如Ettmayer等人，(2004)J.Med,Chem.47:2393-2404中進行了描述。所有在這些參考文獻中描述的各種不同基團都可用于本文所描述的前藥中。例如，當本發明的化合物含有羧酸官能團時，前藥可以包括通過該酸基團的氫原子被包括但不限于以下基團的基團替換而形成的酯例如，(d-Cs)烷基、(CVd2)烷酰氧基曱基、具有4-9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的l-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的l-(N(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰內酯基(4-crotonolactonyl)、，丁內酯-4-基、二-N,N-(C廣C2)烷基氨基(CVC3)烷基、氨曱酰基-(d-C2)烷基、N，N-二(d-C2)烷基氨曱酰基-(d-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯垸基-或嗎啉基(C2-C3)烷基。該前藥也可以是其中-COOH基團和糖反應形成酯的化合物，所述糖優選地是單糖或二糖，更優選單糖，甚至更優選葡萄糖。特別地，酚基可以轉化成磷酸酯、烷基酯，或者用聚乙二醇(PEG)、烷基氧基羰基氧基曱基(AOCOM)衍生化，或者衍生為立體位阻的烷氧基羰基氧基甲基，如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>烷氧基羰基氧基曱基(AOCOM)衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>立體位阻的烷氧基羰基氧基曱基衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>合成方法如上所述，本發明的化合物包含1,3-二氧雜環己烷部分。本發明的化合物和具有不同取代基的其它相關化合物可以按照本領域技術人員公知的技術和材料進行合成，例如在如March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd"(Wiley1992);Carey和Sundberg，ADVANCEDORGANICCHEMISTY3rdEd.,A巻和B巻(Plenum1992)以及Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS2ndEd.(Wiley1991)中所描述的。用于制備本發明的化合物及其中間體的起始材料可通過商購獲得，例如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wis.)、SigmaChemicalCo.(St.Louis,Mo.)或27Maybridge(Cornwall,England),或者可以通過眾所周知的合成方法制備(例長口見Harrison等人，"CompendiumofSyntheticOrganicMethods",1-8巻(JohnWileyandSons,1971-1996);"BeilsteinHandbookofOrganicChemistry",BeilsteinInstituteofOrganicChemistry,Frankfurt,Germany;Feiser等人,"ReagentsforOrganicSynthesis",1-21巻,WileyInterscience;Trost等人，"ComprehensiveOrganicSynthesis",PergamonPress,1991;"Theilheimer'sSyntheticMethodsofOrganicChemistry",1-45巻，Karger,1991;March,"AdvancedOrganicChemistry",WileyInterscience,1991;Larock,"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers,1989;Paquette，"EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis",3dEdition,JohnWiley&Sons,1995)。其它用于合成本文中描述的化合物的方法和/或起始材料在本領域中有描述或者對于本領域技術人員是顯而易見的。試劑和/或保護基的替代物可以在前面提到的參考文件中或者在本領域技術人員眾所周知的文件中找到。選擇合適的保護基的指導可以在例如Greene&Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",WileyInterscience,1999中找到。相應；也，此處所述的合成方法和策略僅僅是例證性的，并未涵蓋所有可能。此處描述的化合物和中間體可以采用可商購的起始材料和/或通過常規合成方法制備的起始材料通過多種不同的合成路線合成。可以常規使用的和/或適于合成活性1,3-二氧雜環己烷化合物的合適的示例性方法可以在美國專利No.4,895,962和2007年1月18日提交的國際申請No.PCT/US07/60724中找到。1,3-二氧雜環己烷化合物可進一步作為合成前藥的起始材料。因此，例如，本發明的化合物可以通過如下路線1所示的反應進4亍合成此外，此處描述的合成過程可以包括不同的純化過程，例如柱色譜、快速色譜、薄層色譜(TLC)、重結晶、蒸餾、高壓液相色譜法(HPLC)等。另夕卜，還可以使用化學領域眾所周知的用于鑒定和定量化學反應產物的各種技術，例如質子和碳-13核磁共振(111和I3CNMR)、紅外和紫外光語(IR和UV)、X射線結晶學、元素分析(EA)、HPLC和質譜法(MS)。保護和脫保護、純化和鑒定以及定量的方法是化學領域眾所周知的。還可以使用路線2的合成方法制備本發明的化合物路線2該化合物的合成可以提供該化合物的一個或多個異構體。可以使用典型的分析儀器(例如HPLC和^MR)來檢測異構體的生成。異構體可以分離和表征。任選地，醛和異亞丙基化合物的偶合可以使用0.5當量的在DCM中的樟腦磺酸進行催化。路線2中的其它步驟可以如上所示進行，合成方法最終得到的產物混合物可以用碳酸氫鈉洗滌。使用在DCM中的樟腦磺酸和碳酸氫鈉的洗滌過程可以使得合成的不希望的異構體少于5%。因此，使用樟腦磺酸可以降低在醛和異亞丙基化合物的偶合過程中形成的不希望的異構體的量。適應癥本發明的化合物可用于但不限于預防或治療癌癥或相關疾病。本發明的化合物具有調節血栓烷A2和/或PPAR的活性。本發明的化合物可用于治療肥胖、糖尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅糖尿病、高血壓和血脂異常以及通常相關的疾病，例如心血管病和肝臟疾病。本發明的化合物可用于治療或預防所需個體中為PPAR介導的疾病或病癥的臨床病癥。臨床病癥可以是斗唐尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅糖尿病、高血壓和血脂異常。該組合物可被用于治療與血栓烷相關的臨床病癥，所述臨床病癥可以是心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發的血栓形成、支架引發的增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過敏性鼻炎、胂瘤血管生成和轉移。本發明的優選的化合物是任何本文前面描述的作為PPAR調節劑(尤其是PPARY選擇性調節劑(完全或部分激動劑或拮抗劑，優選激動劑))、TP受體拮抗劑或TS抑制劑的化合物或者表現出這些性30質的兩種或者多種的化合物中的任一種。盡管不希望被理論束縛，本發明人相信作為TP受體拮抗劑或TS抑制劑的化合物是特別理想的，因為這導致PGI2水平的增加，從而抑制血小板的聚集并且起到強效血管擴張劑的作用。激動劑和拮抗劑通過其結合親和力、指定的效力/EC5Q/IC5o值、以及通過在飽和水平的化合物存在下獲得的活性水平(即效價)進行表征。部分激動劑/部分拮抗劑也通過其結合力和效價進行表征。因此PPAR的部分激動劑/部分拮抗劑不能夠完全激活同源的PPAR,并且可以以竟爭性方式將完全激動劑從受體上置換下來，從而降低反式激活(transactivation)的水平。PPAR的完全和部分激動劑還可以募集不同的輔助因子補體，并且對于給定的PPAR亞型所募集的輔助因子的性質，可能會對給定的激動劑激活的基因模式造成很深的影響。與其它核受體相比，PPAR的配體-結合口袋很大，這可能部分解釋了能夠結合并且激活PPAR的化合物類型眾多。在PPAR三種亞型的配體識別中，存在顯著的重疊，嚴格說來，目前還沒鑒定出亞型特異性的配體。然而，幾種天然和合成的配體顯示出很高程度的選擇性，并且時下選擇性最高的配體相對于激活單個PPAR亞型所需的濃度相差達3個數量級以上。與甾體核受體激動劑類似，引入了術語"選擇性PPAR調節劑"(SPPARM)(本文中也稱作"部分激動劑或拮抗劑")。這類配體包括部分激動劑/拮抗劑，其在結合到PPAR上時產生不同的構型，從而導致不同組的輔助激活物的募集。原則上，SPPARM將能夠僅激活PPAR靶基因的亞群(subset)，因此有可能促進所需要的基因群的特異性表達。本發明的化合物是PPAR的部分激動劑。PPAR調節活性可以容易地通過本領域所知的許多方法或者其改良方法測定。例如，PPAR調節活性可以通過本領域所知的體外反式激活分析確定，例如，通過使用測定PPARy調節活性的反式激活分析。本領域普通技術人員很清楚，可以使用許多可能的構建體，例如使用不同的DNA結合域以激活轉錄或不同的報道基因(例如，熒光蛋白、P-半乳糖苷酶、過氧化物酶、螢光素酶等)。本領域普通技術人員很清楚，取決于想要檢測的PPAR活性，構建體優選編碼所述的PPAR或者其配體結合域。PPAR激活時(即在PPAR激動劑或者部分激動劑存在下)，PPAR反式激活報道構建體，任選地以定量的方式激活。PPAR調節劑也可以使用報道基因進行鑒定，該報道基因含有可操作地處于含有至少一個PPRE的第二核酸控制之下的第一核酸。該第一核酸優選編碼報道蛋白質，例如熒光蛋白、P-半乳糖苷酶、過氧化物酶、螢光素酶等。所述報道構建體應當插入到表達一種或多種PPAR(例如PPARy和/或S)的細胞中。PPAR激動劑因此可以鑒定為能夠激活該第一核酸轉錄的化合物。根據一個優選的實施方案，本發明的化合物和組合物是PPAR和/或PPARLBD部分激動劑，更特別地，本發明的化合物和組合物是PPARy和/或PPARyLBD部分激動劑。術語"PPARLBD"是指PPAR的配體結合域。產生低于最大可能效應(即，由完全激動劑或者參比分子產生的最大效應)的藥物稱為部分激動劑。在一個實施方案中，優選地本發明的化合物對于PPAR的激活是選擇性的。在這樣的實施方案中，優選地該化合物不顯著激活RxR和/或RxRLBD的反式激活，優選地，RxR轉錄低于背景水平的兩倍，如低于背景水平的1.5倍，例如大約等于或低于背景水平。RxR反式激活可以通過RxR反式激活試驗檢測。背景水平是沒有加入配體時的反式激活。另外，優選的PPAR調節劑是這樣的PPAR調節劑，當所述PPAR調節劑以10-100mg/kg的劑量范圍，如30-70mg/kg范圍，例如50-60mg/kg范圍，如53mg/kg給予個體時，并不引起所述個體的以下生物學指標中的一種或多種，優選至少兩種，例如三種，例如全部四種的顯著增加血細胞比容、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)。"顯著增力n"指增加超過300/0,32例如超過20%,例如超過10%,例如超過5%。在本節中所有前述的個體可以是任何個體，例如需要給予PPAR調節劑的個體，例如正患有一種或多種本文其它地方提及的PPAR相關臨床病癥的人。然而，該個體也可以是實驗室試驗動物，例如小鼠。在本節中所有前述的減少和增加一般相對于沒有給予所述PPAR調節劑的相似個體中獲得的值確定。不良副作用(例如血稀釋、水胂、脂肪細胞分化或者肥胖)在體內的出現可能受到所述化合物的輔因子募集特征的影響，例如使用EP1267171中描述的方法。因此，在本發明的一個實施方案中，優選的化合物是預期具有低的體內不良副作用發生率的化合物。在本發明的一個實施方案中，本發明的優選的化合物能夠結合血栓烷受體(TP)，例如能夠結合人重組HEK-293細胞中的血栓烷受體。特別地，本發明的化合物能夠以低于100nM的ICso與血栓烷受體結合，更優選低于50nM,甚至更優選低于30nM，例如低于20nM,例如低于10nM,例如低于5nM,例如低于1nM是優選的。另外，本發明的化合物能夠以低于100nM的Ki與血栓烷受體結合，更優選低于50nM，甚至更優選低于20nM，例如低于10nM，例如低于5nM，例如低于1nM是優選的。優選地，前述ICso和Ki通過本領域已知的方法測定。優選的TP受體調節劑是TP受體拮抗劑。TP受體的生理功能包括控制血小板聚集、血管收縮和支氣管收縮(參見TheIUPHARcompendiumofreceptorcharacterizationandclassification1998，第239頁，和TheSigma-RBIHandbook5thedition,Prostanoidreceptors,2006，第138-140頁)。因此，作為TP受體拮抗劑的本發明的優選PPAR/TP調節劑可用于治療以下述一種或多種為特征的臨床病癥血小板聚集增加、血管收縮增加和支氣管收縮增加、心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、IgA腎病、肝腎綜合征、糖尿病腎病、視網膜病、糖尿病視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、肺栓塞、血栓形成、增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移、支架引發的血栓形成、支架誘發的再狹窄和支架引發的增生。在進一步的實施方案中，本發明的化合物是血栓烷合酶(TS)活性的抑制劑(即降低血栓烷合酶活性)。血栓烷參與血小板聚集、血管收縮和支氣管收縮的控制，因此血栓烷合酶的抑制可用于治療以血小板聚集增加、血管收縮增加和支氣管收縮增加中的一種或多種為特征的臨床病癥。血栓烷合酶活性可以采用本領域技術人員已知的任何有用的方法確定。使用人血小板血栓烷合酶試驗，本發明非常優選的化合物能夠在IOjiM濃度時抑制血栓烷合酶達至少30%,優選至少40%,例如至少50%。因此，還提供一種通過給予有效量的本發明的化合物抑制血栓烷合酶的方法。本發明優選的化合物能夠抑制血小板的聚集。特別地，在0.01-100|iM的濃度范圍時，優選l-30pM的濃度范圍，例如大約1例如大約8例如大約16nM,例如大約30|aM，例如1|iM，例如8pM，例如16nM，或者例如30(iM時，能夠抑制血小板聚集(即，當血小板聚集增加時，化合物使血小板聚集正常化)達到至少20%,優選至少40%,更優選至少50%,再優選至少80%,例如至少90%,例如至少94%,例如至少95%,例如至少97%,例如大約100%,例如100%的化合物。除了可用于人類的治療以外，這些化合物也可用于寵物、外來動物和農畜(包括哺乳動物、嚙齒類動物等)的獸醫治療。更優選的動物包括馬、狗和貓。如本文所用的，本發明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。臨床病癥本發明涉及治療臨床病癥的方法，包括施用上述化合物，優選上述PPAR激動劑、TP受體拮抗劑、TS抑制劑中的任一種，本發明還涉及所述化合物用于制備治療臨床病癥的藥物的應用。本文所述的PPAR調節劑可用于控制體重。因此，在一個實施方34案中，臨床病癥可以是飲食障礙，例如神經性厭食(本文中也簡稱為"厭食")或貪食。在一個優選的實施方案中，本發明涉及通過給予本文中前面描述的任何化合物治療胰島素抵抗的方法。本發明還涉及任何所述化合物在制備用于治療胰島素抵抗的藥物中的應用。另外，本發明涉及通過給予所述化合物提高胰島素敏感性的方法，以及所述化合物在制備用于提高胰島素敏感性的藥物中的應用。胰島素敏感性中的急性和短暫性障礙，例如可能在創傷、手術或心肌梗塞后出現的那些障礙，也可以根據本文中的教導進行治療。胰島素抵抗與多種臨床病癥有關。胰島素抵抗表現為胰島素在寬濃度范圍內發揮其生理作用的能力降低。在胰島素抵抗的早期階段，機體分泌異常大量的胰島素來補償這種缺陷。盡管血液胰島素水平長期較高，活躍肌細胞對胰島素的代謝反應受損使其不能有效地攝取葡萄糖。現在越來越認識到，胰島素抵抗及其導致的高胰島素血癥可能是幾種臨床病癥例如代謝綜合征(也稱為X綜合征)的原因。代謝綜合征的特征是導致了高胰島素血癥、血脂異常和葡萄糖耐受降低的第一胰島素抵抗階段。現已證明患有代謝綜合征的患者患心血管疾病和/或II型糖尿病的風險增加，可以用本發明的化合物治療。胰島素抵抗對脂質產生也有不利的影響，從而促使血流中VLDL(極低密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)和甘油三酯水平增加以及HDL(高密度脂蛋白)減少。這可能導致動脈內脂肪斑塊的沉積，隨著時間的推移會導致動脈粥樣硬化。因此，本發明的臨床病癥可以是高脂血癥，例如家族性高脂血癥。優選地，高脂血癥的特征為高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥。臨床病癥還可以包括血脂異常和糖尿病性血脂異常。本文中包括的化合物可用于降低血清甘油三酯水平或提高血漿HDL水平。胰島素抵抗可導致血液中過高的胰島素和葡萄糖水平。過量胰島素會增加腎臟的鈉潴留，因此本發明的方法可用于減少腎臟的鈉35潴留。葡萄糖水平的升高可能會損傷血管和腎臟。因此，本發明的化合物可用于預防血管和腎臟的損傷。在本發明的另一個實施方案中，所述臨床病癥是由PPARy介導的炎性疾病。術語"由PPARy介導"應當理解為PPARy在所述病癥的表現中起到了作用。例如，認為PPARy在與嗜中性粒細胞激活相關的炎癥例如急性炎癥中不起作用。盡管不希望被理論所束縛，PPARy的激動劑可能成為有效的抗炎藥物，其作用是通過直接關聯和抑制NFkB介導的轉錄，從而調節各種炎性反應，例如，可誘導性一氧化氮合酶(NOS)和環加氧酶-2(COX-2)的酶途徑(Pineda-Torra,I等人，1999，Curr.OpinioninLipidology，10，151-9)。所述炎性疾病可以是急性或慢性的，例如眼睛炎癥(JBiolChem.2000Jan28;275(4):2837-44)或例如干眼病(JOculPharmacolTher.2003Dec;19(6):579-87)。慢性炎性疾病的示例性例子包括炎性腸病、潰瘍性結腸炎或克羅恩病。慢性炎性疾病還可以是關節炎，特別是類風濕性關節炎和多發性關節炎。慢性炎性疾病還可以是炎癥皮膚病，特別是尋常痤瘡、特應性皮炎、屏蔽功能障礙的皮膚病、皮膚老化效應或牛皮癬，特別是牛皮癬。慢性炎性疾病還可以是炎性神經變性疾病，例如多發性硬化癥或阿爾茨海默病。臨床病癥還可以是胃腸疾病和腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征和高血壓性腎硬化癥。在本發明的另一個實施方案中，臨床病癥為對PPARy的激活有響應的癌癥。因此，臨床病癥可以為例如以PPAR響應性細力包的細"包生長異常為特征的疾病，例如脂肪組織中出現的增生性或瘤性疾病，例如脂肪細胞瘤，如脂肪瘤、纖維脂肪瘤、成脂細胞瘤、脂肪過多癥、hibemomas、血管瘤和/或脂肪肉瘤。而且，已經證明某些前列腺癌、胃癌、肺癌和胰癌對PPARy激動劑的治療有響應。尤其是，已經證明某些脂肪肉瘤、前列腺癌、多發性骨髓瘤和胰腺癌對PPARy的激活有響應，但至少一些結腸直腸癌和乳腺癌無響應(Rumi等人，2004,Curr.Med.Chem.Anti-CancAgents,4:465-77)。其它研究已經i正明其它乳A泉癌和結腸癌對PPAR激動劑有響應，成神經細胞瘤禾口月旁耽癌只于jt匕也有響應。LevyICopelovich,2002,MolecularCancerTherapeutics,357綜述了PPAR配體在治療癌癥中的應用。但是，盡管某些類型的癌癥對PPARy的激活有響應，并不是所有給定類型的癌癥都對此有響應。特別地，喪失功能的PPARY突變經常出現在癌癥中，而這樣的癌癥一般都是無響應性的。因此，優選地癌癥能夠表達功能性PPARy。臨床病癥還可以是感染，例如病毒性感染，特別是AIDS或由HIV引起的感染或由丙型肝炎病毒引起的感染。此外，本發明的PPAR配體可用于改進神經性疾病或癡呆中的認知功能，可用于治療多嚢卵巢綜合征，或可用于預防和治療骨丟失，例如骨質疏松癥。臨床病癥還可以是肝病，特別是由丙型肝炎病毒引起的感染或脂肪肝、肝臟炎癥、肝損傷、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎或肝后型(post-hepatic)癌，無論其是否與丙型肝炎病毒感染相關，但是優選對PPAR的調節有響應。臨床病癥還可以是馬方綜合征(Marfansyndrome)。盡管大部分的描述與PPARy相關，但本發明的化合物和方法并不局限于PPARy的調節。實際上，本領域技術人員知道其它的PPAR亞型在疾病中起到重要的作用。而且，本領域技術人員知道血栓烷受體在PPAR相關疾病中也起到重要作用。例如，PPAR5與脂質代謝疾病和創傷愈合相關，尤其是與表皮創傷愈合相關(SoonTan等，2004,ExpertOpinioninMolecularTargets,39)。因此，臨床病癥也可以是創傷愈合，包括表皮創傷愈合。一種)在制備同時治療和/或預防肥胖癥和糖尿病的藥物中的用途。在這個實施方案中，糖尿病優選為II型糖尿病，或者個體有患糖尿病風險，例如患有本文前面描述的代謝綜合征的個體。所述有患肥胖癥風險的個體可以是例如用具有體重增加副作用的抗糖尿病化合物進行醫學治療的個體。本發明還涉及上述任何化合物以及本文中所述優選化合物中的任一種在制備治療或預防(優選治療)需要的個體中與血栓烷相關的臨床病癥的藥物中的用途。所述臨床病癥可以是以血小板聚集增加、血管收縮和/或支氣管收縮為特征的臨床病癥。所述臨床病癥可以例如選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、支架引發的血栓形成、支架誘發的再狹窄、支架引發的增生、肺動脈高壓、動脈粥樣石更化、家族性高膽固醇血癥、川崎病、室間隔缺損、IgA腎病、肝腎綜合征、肝纖維化、糖尿病腎病、視網膜病、糖尿病性視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、肺栓塞、血栓形成、增生、感染性休克、先兆子癇、譯喘、鼻炎、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移。與血栓烷(TP)相關的臨床病癥也可以選自心肌梗塞、心絞痛、不穩定型心絞痛、中風、短暫性腦血管缺血、偏頭痛、動脈粥樣硬化、微血管病、高血壓、凝血缺陷、華法林貧乏情形(warfarinsparingsituations)(例如手術前)、肺栓塞、支氣管哮喘、支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、呼吸困難和肺氣腫。在一個優選的實施方案中，所述臨床病癥選自血栓癥、肺動脈高壓、糖尿病腎病、腎損傷延遲(尤其是在糖尿病患者中)、視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、血栓形成、支架引發的血栓形成、支架誘發的再狹窄、支架引發的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、鼻炎、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移，優選選自血栓癥、肺動脈高壓、糖尿病腎病、視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、血栓形成和增生。對阿司匹林、氯吡格雷(cl叩idrogel)、華法林和其它通過不同機制發揮作用的類似藥物具有抗性的個體尤其受益于本文所述的化合物的治療。而且，個體可以是患有任何前述與TP相關的臨床病癥或者有患病風險的任何個體，優選地，該個體是患有任何前述與TP相關的臨床病癥或者有患病風險的任何人，更優選地，所述個體是除患有任何前述與TP相關的臨床病癥或者有患病風險外還患有糖尿病的人。在一個實施方案中，本發明涉及個體中血栓癥的治療，所述個體已經患有血栓癥、已經遭受過一個或多個血栓性事件，或者正遭受一個或多個血栓性事件，所述方法包括給予所述個體任何上述化合物。本發明還涉及上述任何一種特定的化合物在制備用于治療或預防臨床病癥的藥物中的用途。所述臨床病癥可以選自代謝綜合征、血脂異常、肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗或任何與上述胰島素抵抗相關的病癥、高血壓、心血管疾病、冠狀動脈再狹窄、自身免疫性疾病(例如哮喘、多發性硬化癥、牛皮癬、局部皮炎和潰瘍性結腸炎)、癌癥、炎癥、創傷愈合、脂代謝疾病、肝病(例如丙型肝炎病毒感染或脂肪肝、肝臟炎癥、肝損傷、肝硬化或肝后型癌，無論其是否與丙型肝炎病毒相關)、胃腸或腎臟疾病(例如腎小球性腎炎、腎小i^^更化、腎病綜合征和高血壓性腎硬化癥)、感染(特別是病毒感染)、認知功能障礙(例如神經性疾病或癡呆)、多嚢卵巢綜合征、骨丟失(例如骨質疏松癥)和AIDS。癌癥可以是任何癌癥，例如是下述中的任一種癌瘤、肉瘤、骨肉瘤、白血病和淋巴瘤；腫瘤血管生成和轉移；骨骼發育異常；肝臟疾病；及造血和/或脊髓增生性疾病。示例性的疾病包括但不限于纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、腎母細胞瘤、子宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、；f^果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經細胞瘤或成視網膜細胞瘤。優選地，所述癌癥是前面提到的對PPARy激活有響應的癌癥之一。心血管疾病可以是例如動脈粥樣化形成、動脈粥樣;更化或動脈粥樣硬化性疾病、血管再狹窄(restinosis)、心肌病或心肌纖維化或上述任何心血管疾病。39炎癥可以是例如慢性炎癥，優選以上提到的任何慢性炎癥。糖尿病指由多種發病因素引起并且以血中葡萄糖水平升高或者高血糖為特征的疾病過程。不受控制的高血糖與發病和死亡的增加和提前相關。已經確定了至少兩種類型的糖尿病(i)I型糖尿病，或胰島素依賴型糖尿病(IDDM),其由胰島素(在正常生理條件下調節血糖利用的激素)的完全缺乏引起，和(ii)II型糖尿病，或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。NIDDM是由多種發病因素引起的復雜疾病，在一些病例中可以通過提高循環胰島素水平而得到治療用途和給藥本發明的化合物和/或其組合物特別用于治療和/或預防動物和人體中由血栓烷A2和/或PPAR引起的疾病。在這種情形下使用時，所述化合物可以以自身形式給藥，但通常配制成藥物組合物形式給藥。確切的組合物尤其取決于給藥方法，并且對本領域技術人員來說是顯而易見的。例如,WemZwg^"S尸/mnwacew"ca/5We"ces，第20版，2001描述了多種合適的藥物組合物。此處所使用的藥學上可接受的載體是指一種或多種相容的固體或液體遞送系統，當其給予受試者時具有無害的生理反應。一些例子包括但不限于淀粉、糖、纖維素及其衍生物、粉末化的黃芪膠、麥芽、明膠、膠原、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硫酸鈣、植物油、多元醇、瓊脂、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、磷酸鹽緩沖液和其它在藥物制劑中使用的合適的無毒性物質。其它賦形劑例如濕潤劑和潤滑劑、制片劑、穩定劑、抗氧化劑和防腐劑也包括在內。藥物組合物可以采用適合于幾乎任何給藥方式的形式，包括例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻腔、注射、透皮、直腸、陰道等給藥方式，或者采用適合于通過吸入或吹入給藥的形式適合于口服給藥的制劑可以是(a)液體溶液，例如懸浮于稀釋劑(例如水、鹽水或PEG400)中的有效量的活性化合物；(b)膠嚢、微嚢(sachet)或者片劑，各含有預定量的活性成分，作為液體、固體、顆粒或明膠；(c)合適液體中的懸浮液；和(d)合適的乳液。片劑形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸4丐、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸及其它賦形劑、色素、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、調味劑、染料、崩解劑和制藥上相容的載體中的一種或多種。錠劑形式可包含調味劑(例如蔗糖)中的活性成分，以及包含惰性基質中的活性成分的軟錠劑，所述惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠乳液、凝膠等，除了活性成分以外，其還含有本領域已知的載體。氣溶膠制劑(即它們可以被"噴霧")以通過吸入給藥。氣溶膠制劑可以置于增壓的可接受的拋射劑中，例如二氯二氟曱烷、丙烷、氮氣等。適合于直腸給藥的制劑包括，例如栓劑，其由用栓劑基質包封的核酸構成。合適的栓劑基質包括天然或合成的甘油三酯或烷屬烴。另外，也可以使用明膠直腸膠嚢，其由所選擇的化合物和基質的組合構成，所述基質包括，例如液體甘油三酯、聚乙二醇和烷屬烴。適合于腸胃外給藥的制劑，例如，通過關節內(在關節內)、靜脈內、肌內、皮內、腹膜內和皮下途徑給藥的制劑，包括水性和非水性的、等滲的無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑，以及使制劑與預期的接受者的血液等滲的溶質，并包括水性和非水性的無菌懸浮液，其可以包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑和防腐劑。在本發明的實施中，組合物可以通過例如靜脈輸注、口服、局部、腹膜內、膀胱內或鞘內的方式給藥。腸胃外給藥、口服給藥、皮下給藥和靜脈內給藥是優選的給藥方法。合適的溶液制劑的具體例子可以在水中含有大約0.5-100mg/ml的化合物和大約1000mg/ml丙二醇。合適的溶液制劑的另一個具體例子可以在水中含有大約0.5-100mg/ml的化合物和大約800-1000mg/ml的聚乙41二醇400(PEG400)。合適的懸浮液制劑的具體例子可以在水中包含大約0.5-30mg/ml的化合物和一種或多種選自下組的賦形劑大約200mg/ml的乙醇、大約1000mg/ml的植物油(例如玉米油)、大約600-1000mg/ml的果汁(例如葡萄柚汁)、大約400-800mg/ml的牛奶、大約0.1mg/ml的羧曱基纖維素(或微晶纖維素)、大約0.5mg/ml的千醇(或者千醇和苯扎氯銨的組合)和大約40-50mM的緩沖液，pH7(例如磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液，或者可選擇地，可使用5%的右旋糖代替緩沖液)。合適的脂質體懸浮液制劑的具體例子可以在水中含有大約0.5-30mg/ml的化合物、大約100-200mg/ml的卵磷月旨(或其它磷脂或磷脂混合物)和任選的大約5mg/ml的膽固醇。化合物的制劑可置于單位劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿和小瓶中。注射溶液和懸浮液可以用前述類型的無菌粉末、顆粒和片劑制備。藥物制品優選采用單位劑量的形式。在這種形式中，制劑被分成含有適量的活性成分的單位劑量。所述單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝包含離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠嚢和小瓶或安瓿中的粉末。該單位劑量形式也可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或者可以是包裝形式的適當數目的上述任一種。如果需要，該組合物也可以含有其它相容的治療劑，這將在下面更詳細地討論。在治療應用中，本發明的制藥方法中使用的化合物以適于取得治療性益處的劑量水平給予患者。治療性益處的意思是化合物的給藥隨著時間的推移給患者帶來了有益的效果。適合于人類給藥的起始劑量可以通過體外試驗或動物模型確定。例如，起始劑量可以配制為達到包括所給予的特定化合物的ICso值的血清濃度，如體外試驗所測定的。或者，用于人類的起始劑量也可以基于在這種疾病的動物模型中發現有效的劑量確定。作為一個實例，起始劑量可以是大約0.01mg/kg/天至大約200mg/kg/天，或者也可以使用大約0.01mg/kg/天至大約100mg/kg/天，或者大約0.1mg/kg/天至大約50mg/kg/天，或者大約1mg/kg/天至大約25mg/kg/天。然而，該劑量可以根據患者的需求、所治療的病癥的嚴重程度以及所使用的化合物的不同而不同。劑量的大小還取決于特定患者中特定化合物給藥所伴隨的任何不良副作用的存在與否、性質和程度。特定情形下合適劑量的確定在醫師的能力范圍內。通常，治療以低于該化合物的最適劑量的較小劑量開始。然后，小幅度地加大劑量直到獲得在某種情況下的最佳效果。為方便起見，如果需要，總的日劑量可以在一天中分成幾部分給藥。聯合治療在本發明的某些實施方案中，本發明的化合物和/或其組合物可以用于與至少一種其它治療劑的聯合治療。本發明的化合物和/或其組合物和治療劑可以發揮加和作用，或更優選地，發揮協同作用。盡管本發明的化合物可以作為單獨的活性藥物給藥，但是它們還可以與一種或多種本發明的化合物或其它藥物聯合使用。當聯合給藥時，治療劑可以配制為同時給藥或在不同時間上順序給藥的單獨的組合物，或者治療劑可以作為單一組合物給藥。本發明的化合物和其它藥物的共同給藥包括在提供藥物聯用的有益效果的方案中各藥物以順序方式給藥，并且還包括這些藥物以基本上同時的方式共同給藥，例如在具有固定比例的這些活性藥物的單個膠嚢中，或者在多個單獨的用于每種藥物的膠嚢中。聯合治療包括給予含有本發明的化合物和一種或多種其它活性藥物的單一的藥物劑量組合物，以及以自身單獨的藥物劑量給予本發明的化合物和各種活性藥物。例如，本發明的化合物和胰島素促分泌素例如磺酰脲類、噻唑烷二酮類、雙胍類、格列奈類(meglitinides)、胰島素或P-葡糖苷酶抑制劑可以一起在單一的口服劑量組合物(例如膠嚢或片劑)中給予患者，或者各藥物以單獨的口43服劑量給藥。當使用單獨的劑量時，本發明的化合物和一種或多種其它活性藥物可以基本上同時給藥，即同時或者以彼此交錯的時間給藥，即順序給藥；聯合治療理解為包括所有這些方案。或者，本發明的化合物也可與其它抗腫瘤藥一起用于共同治療，所述抗腫瘤藥例如激酶抑制劑，包括p38抑制劑和CDK抑制劑、TNF抑制劑、金屬基質蛋白酶抑制劑(MMP)、EGFR抑制劑例如易瑞沙(Iressa)、KDR抑制劑、COX-2抑制劑(包括塞來昔布、羅非昔布、帕瑞考昔、伐地考昔和艾托考昔)、NSAID、SOD模擬物或av(33抑制劑。實施例僅以示例性而不是限制性的方式來提供下述實施例。本領域技術人員很容易認識到可以通過改變或修改許多非關鍵性的參數來產生基本上相似的結果。實施例的提供僅起到示例性的作用，并不意圖在任一方面局限本發明的范圍。對于使用的數字(例如量、溫度等)，已經力求其精確性，但是當然應當允許一些實驗誤差和偏差。實施例1化合物的一般合成該化合物的一般合成路線如下所示甲氧基仲康酸的酯化將193g甲氧基仲康酸溶于600mLTHF中，然后在室溫下在IO分鐘內緩慢加入CDI(145g，899mmol，U當量)。加入65mL無水乙醇(或加入曱醇以生成甲酯)，攪拌反應混合物大約120分鐘，生成188g化合物23。(產率87%)外消旋曱氧基仲康酸乙酯的還原在5°C下將105g化合物23(397mmol)溶于700mL甲苯中。然后加入3當量的DIBAL-H(1.19mol,1.19L1M溶液)，反應混合物在室溫下攪拌60分鐘，使用曱醇淬滅反應。產物化合物24經氯仿/己烷重結晶得到油狀殘留物。產量53g(237mmol,59%)。使用外消旋內半縮醛的維悌希反應(Wittigreaction)—外消旋二醇的合成將191g羧丙基三苯基溴化鱗、1000mL無水甲苯和100g叔丁醇鉀在80。C下混合30分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入預溶解于180mL無水THF的純化的外消旋內半縮醛24(25g，114,5mmol)。攪拌混合物60分鐘得到產物25。產量26g(88.3mmol，79%)。外消旋二醇向外消旋丙酮化合物的轉化將26g(88mmol)的二醇25溶于260mL二曱氧基丙烷中，45并加入26mgp-TsOH。混合物在室溫下攪拌過夜。產物丙酮化合物26通過與己烷攪拌進行純化。產量25g(75mmol),85%。外消旋丙酮化合物的去甲基化向含21.5gNaH的375mLDMPU的混合物中加入16.7g乙硫醇。混合物加熱至80。C,然后冷卻至室溫。然后向EtSH/NaH的懸浮液中加入溶于75mLDMPU的外消旋丙酮化合物(26，15g)。該混合物在130。C加熱兩個小時。然后將反應混合物倒入冰水中，并用DCM進行提取。產量16.5g(粗產物)。外消旋產物的制備8.97g，28mmol的去曱基化的外消旋丙酮化合物27與15mL2-氯苯甲醛、0.5gp-TsOH和60mL曱苯混合并攪拌24小時，然后蒸干。產量6.5g(16.7mmol，59%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用實施例1的方法合成如表1所示的化合物1。HPLC顯示該化合物的純度大于99%,質語對應于化合物1預期的分子離子和裂解模式。實施例2化合物1的合成實施例3化合物4的合成使用實施例1的方法合成如表1所示的化合物4。HPLC顯示該化合物的純度大于99%，質譜對應于化合物4預期的分子離子和裂解模式。實施例4化合物10的合成使用實施例1的方法合成如表1所示的化合物10。HPLC顯示該化合物的純度大于97%,質語對應于化合物IO預期的分子離子和裂解模式。實施例5血栓烷受體結合該示例性的實施例證實了化合物1和10與TP受體相結合。化合物根據實施例1、2和4制備。使用手性色譜法在下述條件下分離對映異構體柱250x4.6mmChiralpakAD-H5microm流動相80/20/0.1正庚烷/乙醇/三氟乙酸流速1ml/min檢測230nmUV溫度25。C樣品溶于80/20正庚烷/乙醇中。使用放射性配體結合分析來檢測化合物與血栓烷受體的結合，基本按照Hedberg等人(1988)JPharmacol.Exp.Ther.245:786-792和Saussy等人(1986)J.Biol.Chem.261:3025-3029中的描述進行，試驗條件如下TP受體放射性配體結合研究人重組HEK-293細胞，配體5nM[3H]SQ-29548載體1%DMSO孵育時間和溫度30分鐘，25°C孵育緩沖液50mMTris-HCl，pH7.4，154mMNaCl非特異性配體1SQ-29548KD:9.4nMBmax:5.1pmol/mg蛋白質特異性結合93%結果示于表2中，表2顯示化合物1和10與TP受體相結合(IC50分別為1.25nM和llnM)。因此，本發明的化合物與化合物A(即，(Z)-6-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸，一種強血栓烷受體結合劑(IC5q:1.43nM))具有非常相似的特性。48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>*n=5的平均值化合物A:(Z)-6-P-(2-氯苯基)4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物A(外消旋體-顯示對映異構體的結構)化合物B:(Z)-6-((2R，4R，5S)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物C:(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物D:(Z)-6-(-2-(2-氯苯基)-4-(2-曱氧基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物E:(Z)-6-((2R，4R,5S)-2-(2-氯苯基)-4-(2-曱氧基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物F:(Z)-6-((2R,4R，5S)-2-(2-氯苯基)-4-(2-曱氧基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物1:(Z)-6-(4-(2-羥基苯基)-2-(2-(4-曱氧基苯氧基)苯基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物4:(Z)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(2-羥基苯基-l，3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸化合物10:(Z)-6-(2-(聯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸IC^—計算將數據轉換成半對數，然后使用四參數劑量-反應曲線Y二底數+(頂數-底數)/(l+l()A((LogEC5(rX"Hill斜率)的非線性回歸進行分析，所述曲線是使用GraphPadPrism軟件的1og(激動劑)對反應—可變斜率函數。(http:〃graphpadxom/help/prism5/prism5help.htmlusingnonlinearregressionstepbys.htm)。實施例6人血,』、板血栓烷合酶分析該實施例證實了化合物3及其對映異構體以及化合物1、4和10能夠抑制血栓烷合酶(TS)。這些化合物根據實施例1、2和4進行制備。基本上如Borsch-HauboldAG、PasquetS、WatsonSP.(1998)，Directinhibitionofcyclooxygenase-1and-2bythekinaseinhibitorsSB203580andPD98059.SB203580alsoinhibitsthromboxanesynthase.JBiolChem.273(44):28766-72,和IizukaK,AkahaneK,MomoseD，NakazawaM，TanouchiT,KawamuraM,OhyamaI,KajiwaraI，IguchiY,OkadaT，TaniguchiK,MiyamotoT,HayashiM.(1981),Highlyselectiveinhibitorsofthromboxanesynthetase.1.Imidazolederivatives.JMedChem.24(10):1139-48所述，按照以下條件測試化合物對血栓烷合酶的抑制底物10|liMPGH2,載體l%DMSO預孵育時間和溫度15分鐘，25°C孵育時間和溫度3分鐘，25°C孵育緩沖液10mMTris-HCl，pH7.4定量方法TxB2的EIA定量結果示于表2中，顯示化合物1、4和10是血栓烷合酶的抑制劑。實施例7血小板聚集該實施例證實了化合物l、4和10能夠抑制血小板聚集。這些化合物根據實施例1、2和4進行制備。基本上長口Patscheke，H.禾口Stregmeier,K.(1984),Investigationsonaselectivenon-prostanoicthromboxaneantagonist,BM13,177,inhumanplatelets,ThrombosisResearch33:277-288所述測試這些化合物對血小板聚集的影響。TP受體血小板聚集-兔新西蘭兔(2.75士0.25kg)血小板富集的血漿載體0.3。/。DMSO分析1.5pMU-46619誘導的血小板聚集的抑制孵育時間和溫度5分鐘，37°C孵育緩沖液檸檬酸三鈉(0.13M)處理的血小板富集的血漿水浴體積0.5mL測定時間5分鐘定量方法光密度改變TP受體血小板聚集-人人(60±10kg)血小板富集的血漿載體0.3。/oDMSO分析3pMU-46619誘導的血小板聚集的抑制孵育時間和溫度5分鐘，37°C孵育緩沖液檸檬酸三鈉(0.13M)處理的新鮮血小板富集的血漿水浴體積0.5mL測定時間5分鐘定量方法光密度改變結果示于表2中，顯示化合物l、4和IO是血小板聚集的強抑制劑。實施例8小鼠模型中對動脈血栓形成的作用該實施例證實了化合物l、4、IO和C(化合物A的活性對映異構體)在小鼠模型中對動脈血栓形成的作用。這些化合物根據實施例1、2和4進行制備。化合物A(外消旋體)可通過商購獲得，而且可以分離為相應的對映異構體。材料載體(DMSO/PEG400,5/95)在載體中劑量為l、3、10、30、100和300mg/kg的化合物1、化合物4、化合物10或化合物C(即0-6-((23,43，511)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸)。鹽水阿司匹林(在載體中的劑量為100mg和600mg/kg)阿司匹林(來自SanofiSynthelabo的Aspegic，溶于鹽水中)氯p比格雷(來自SanofiPharma的Plavix,溶于水中)。溶液在鹽水中稀釋3.3倍，并注射100|il/25g。因此，上述IOO和300mg/kg的化合物劑量相當于30和100mg/kg的最終劑量。值得注意的是PEG是非常易吸濕的，非常低濃度的DMSO也會影響體外血小板聚集。對于小鼠的靜脈注射來說，這似乎不是優選的溶劑。在實驗過程中，提供了藥物的可溶性鹽(化合物C的鉀鹽)，使用鹽水進行稀釋。向尾靜脈內靜脈注射100p1/25g的這種制劑(100mg/kg的劑量)。血栓形成模型將溶液在2分鐘時間內靜脈注射(100p1/25g體重)到尾靜脈內，以得到每種化合物30mg/kg和100mg/kg的劑量。阿司匹林以200mg/kg劑量用相同的方式給藥。氯吡格雷在試驗之前6-7小時以20mg/kg的劑量通過經口管飼法給藥。分到各組的動物按體重匹配。小鼠通常是8-10周齡的雄性，且為100%的Swiss遺傳背景。動脈血栓形成模型基本上按照Nagai等人(NagaiN,LijnenHR，VanHoefB，HoylaertsMF,VanVlijmenBJM.NutritionallyinducedobesityreducesthearterialthrombotictendencyofFactorVLeidenmice.Thromb.Haemost(在線發表；doi:10.1160/TH07-04-0306))的描述準備。簡言之，一'J、張用5%FeCl3溶液飽和的薄紙在分離的小鼠股動脈上放2分鐘，然后用鹽水(靜脈內注射后約10分鐘開始應用)充分清洗。后爪中的血流用Doppler激光流量掃描儀(scanninglaserDopplerflowmeter)監測，在30分鐘內以15秒的間隔記錄數字圖像(FeCl3處理停止后1分鐘開始)。各圖像中的流量用相對于對側流量的百分數表示，將所有120幅圖像的數據進行平均以確定總流量。對10分鐘的間隔進行相同的分析53(得到了和曲線下面積基本相同的信息)。堵塞時間記錄為顯示0%流量的第一幅圖像。處理前的流量記錄為100%，堵塞動脈中的流量記錄為0%。試驗結束時，通過心臟穿刺將血液收集到0.01M的檸檬酸緩沖液中以確定血細胞計數。血漿通過離心制備并且在-20。C儲存以檢測藥物水平。兩組之間差異的統計學分析通過非參數Studentt檢驗進行。在統計分析中，堵塞時間大于30分鐘被認為等于30分鐘。顯著性設置在p〈0.05。結果本研究總共使用了大約60只小鼠，其中4只用于初步實驗中來優化給藥方案。堵塞時間200mg/kg的阿司匹林對堵塞時間無影響；相比于載體略微縮短的閉塞時間是由于在兩個實驗中，載體組的堵塞有延遲(沒有延遲的話，平均值±SEM=7'18"±0'33")氯吡格雷在6/7的試驗中于30分鐘內完全防止堵塞。在一個試驗中觀察到了快速堵塞。與阿司匹林相比，載體中30mg/kg劑量的化合物C((Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸)輕微延遲了堵塞時間(p=0.024),但和載體相比沒有效果。與阿司匹林相比，載體中100mg/kg劑量的化合物C((Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸)延遲堵塞時間(p=0.0002),但和載體相比沒有效果(p=0.095)。一個試驗顯示了間歇的堵塞和復流；首次堵塞的時間用于統計分析。化合物1、4和10中的每一個都延遲了閉塞時間。血流量200mg/kg的阿司匹林對總血流量無顯著影響(相對于載體p=0.53)。氯吡格雷顯著改善了總血流量(相對于載體p=0.0087，包括實驗B130)。栽體中的(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸在劑量為30mg/kg時對總血流量無影響(相對于載體p-0.84,相對于阿司匹林p-0.65)。與阿司匹林相比，載體中的(Z)-6-((2S，4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸在劑量為100mg/kg時略微改善了總血流量(p-0.055),但是與載體相比無改善(p=0.45)。化合物l、4和10中的每一個都改善了總血流量。在所有的組中，血流隨時間的變化總體上與觀察到的堵塞時間一致。在時間窗0-IO分鐘內，與阿司匹林相比，給予的載體中的(Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己_4-烯酸在劑量為100mg/kg時與顯著提高的流量相關(p=0.0002)，但是與單獨的載體相比無改善(p=0.11)。在后面的時間點中觀察到了相同的趨勢。實施例9PPAR-y結合分析本實施例證實了化合物1和4與人重組PPARyy相結合，從而表明了此處所述化合物的性質。根據實施例1和2制備這些化合物。化合物A(外消旋體)可通過商購獲得，也可以根據實施例5分離成相應的對映異構體。人重組(大腸桿菌)PPAR-y(h)結合分析配體濃度[3H]-羅格列酮10nM非特異性結合羅格列酮(10pM)55孵育120分鐘，4°C結果表示為在存在測試化合物時得到的相對于對照特異性結合的百分比((測量的特異性結合/對照的特異性結合)xlOO)。IC50值(引起對照特異性結合半數最大抑制的濃度)和Hill系數(w^)通過竟爭曲線的非線性回歸分析確定，該竟爭曲線試驗使用Hill方程曲線擬合(Y-D+[(A-D)/(l+(C/C50)nH)]，其中Y=特異性結合，D=最小特異性結合，A=最大特異性結合，C=化合物濃度，C50=IC5o,nH=斜率因子)用平均重復值產生。該分析使用Cerep開發的軟件(Hill軟件)進行，并且通過和商業軟件\￥11^08@版的SigmaPlot4.0(1997，SPSSInc.)產生的數據進行比較以進行驗證。抑制常數(Ki)使用ChengPmsoff方程(Ki=IC5()/(1+(L/KD)),其中L—式驗中放射性配體的濃度，KD-放射性配體與受體的親合力)計算。表3化合物PPAR^y結合胰島素刺激的葡萄糖攝取；脂肪細胞IC50(fiM)A134.8+B在30時無結合++C4.9;1.21.8;4.3+++d21++E++F++(+)12.30.8++42.1++吡考他胺0未檢測*11-5的平均值(化合物編號同表2)該數據顯示，化合物1和4與PPAR-y的結合至少與化合物A相當。實施例10葡萄糖攝取試驗本實施例證實了確認為PPARy激動劑的化合物在細胞試驗中也產生了PPARy激動劑預期的生理學效應，即對葡萄糖攝取的效應。葡萄糖攝取試驗對于確定化合物是否適合于治療胰島素抵抗是非常重要的。簡言之，在96孔板中培養的3T3-L1脂肪細胞中檢測葡萄糖攝取。分化后的第6天(根據MDI-方案，見前面)，細胞用載體、陽性對照(Avandia)或者測試化合物處理。48小時后檢測脂肪細胞對胰島素作出反應而攝取葡萄糖的能力。細胞用無血清DMEM+抗生素洗滌，并且在相同的培養基中于37。C孵育2小時。然后，洗滌細胞，隨后于Krebs-Ringer-Hepes(KRP)緩沖液中37。C孵育30分鐘。然后向細胞加入胰島素至最終濃度為10nM,然后細胞在37。C孵育15分鐘。通過加入補充有10mM。C]2-脫氧-D-葡萄糖的KRP緩沖液啟動葡萄糖攝取。37。C再孵育15分鐘后，通過加入大大過量的冷葡萄糖并且用冰冷的PBS快速洗滌三次終止葡萄糖的攝取。然后裂解細胞，通過閃爍計數測定"C放射性。結果示于表3中，證實在葡萄糖攝取試驗中即使化合物1和4沒有顯示出比化合物A更好的效果的話，也顯示出類似的效果。實施例11本實施例證實了化合物對血清葡萄糖水平的體內效果。KKAy小鼠52只雄性KKAy小鼠通過商購獲得(例如來自CleaJapan),年齡為6周，自收到之日起接受高脂飲食。在環境適應期和試驗階段，每個小鼠置于IVCII型籠子中。隨意提供食物(高脂飲食)和水。每籠一只動物。光照12小時，黑暗12小時。上午06:00開始光照。溫度21-25°C。相對濕度目標范圍55-60%。小鼠根據4h空腹血糖隨機分入治療組。分組載體、化合物3、化合物13、(Z)-6-((2S,4S，5R)國2-(2-氯苯基)一4-(2-羥基苯基)-1，3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸(53mg/kg)、羅格列酮(5mg/kg;陽性對照)。治療14天經口管飼，每天兩次，每12小時一次結束末次給藥4小時后，非禁食條件。高脂飲食Y照射的高脂飲食可通過商購獲得(例如ResearchDiets,Inc.NewBrunswick,NJ(產品弁D12266BI))。血液葡萄糖<吏用Glucotrend才奉(RocheDiagnositicsArt#28050)測定全血中或者血清中的葡萄糖(見下文)。血細胞比容將血液收集到含有肝素的玻璃毛細管中，然后在室溫下于"Haematokrit24"離心機(Hettich)中以15'200xg離心10分鐘以獲得血細胞比容值。血清參數使用供應商提供的試劑和方案在COBASINTEGA800自動分析儀(RocheDiagnostics,瑞士)上測定以下血清參數。_葡萄糖(訂單號#04404483l卯)膽固醇(訂單號#03039773190)甘油三酯(訂單號#20767107322)HDL(訂單號#04399803190)58AST(訂單號#20764949322)ALT(訂單號#20764957322)ALP(訂單號#03333752190)HbAlc根據供應商提供的方案使用RocheDiagnostics試劑盒(訂單號#11822039216)在Hitachi917自動分析儀上測定。下述血清參數以微量滴定板的形式進行測定胰島素根據供應商提供的方案使用ELISA試劑盒(Mercodia,Uppsala，訂單號#10-1149-01)在1(il樣品中測定。果糖胺根據供應商提供的方案使用RocheDiagnostics試劑盒(訂單號#11930010216)以96孔板形式在5iil血清中測定。FFA根據供應商提供的方案使用NEFAC試劑盒(WakoChemicalsGmbHD-42468Neuss)測定游離脂肪酸。除了在第12天測量食物的攝取和體重以外，所有的測定均是在給藥的第14天進行的。在第12天，小鼠的數量為10只(載體)、14只(化合物3)、14只(化合物13)、14只((Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸，53mg/kg)和10只(羅格列酮)。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>與載體對照的統計學差異(p)為*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。化合物3和13對所有參數的效果與(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)_4-(2-羥基苯基)-1,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸類似。循環葡萄糖是臨床上診斷糖尿病時所檢測的主要參數之一，因為其反映了真實的水平。降低葡萄糖的化合物的主要目的在于降低循環葡萄糖。60結論(Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸和陽性對照(羅格列酮)都能降低(后者略多)高血糖小鼠的循環葡萄糖水平，表明(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)_4_(2_羥基苯基)_1,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸的降低葡萄糖的效果。化合物3和13具有類似效果。由糖基化的血液蛋白質形成的果糖胺，以及HbAlc(糖基化的血紅蛋白)，反映了在較長時間段內的整體循環葡萄糖水平。血液蛋白質以非酶促的方式不可逆地糖基化。由于與紅細胞相比血清蛋白質的壽命更短，果糖胺被認為是更窄的范圍參數。結論陽性對照(羅格列酮)和(Z)-6-((2S，4S，5R)-2-(2-氯苯基)_4-(2-羥基苯基)-1,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸、化合物3和13都降低HbAlc水平；果糖胺的水平在實驗條件下不受影響。已知PPARY激動劑不是立即起效，而是需要一段時間才發揮作用，對于人類為2-3周，要達到最大效應甚至要更長的時間。葡萄糖水平可能已經處于降低的水平，且沒有足夠長的時間對HbAlc和果糖胺水平產生均勻的影響。這可以通過延長給藥來克服。胰島素是一種能夠增加從循環中攝取葡萄糖至組織(例如肌肉、脂肪和脂肪組織)中的激素。KKAy小鼠為一個高胰島素血模型，即不缺乏胰島素。結論只有陽性對照降低了胰島素水平，表明(Z)-6-((2S,4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基H,3-二氧雜環己烷-5-基)己_4-烯酸可能需要更長時間的給藥以達到最佳效果。高循環水平的甘油三酯(TG)、總膽固醇和游離脂肪酸(FFA)以及低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇為心血管疾病的危險因素。結論(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸、化合物3和化合物13降低FFA。陽性對照(羅格列酮)增加HDL,降低甘油三酯和FFA。由于p塞唑烷二酮類(市場上的PPAR激動劑)的一種副作用為增加小鼠和人的體重，因此測量小鼠的體重。此外，體重降低也是副作用的一種指征。結論使用陽性對照(羅格列酮)時體重增加。(Z)-6-((2S，4S，5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l，3-二氧雜環己烷-5-基)己_4-烯酸、化合物3和化合物13不改變體重。還測量了心臟重量結論羅格列酮組的心臟重量增加，這可能是作為結束時體重增加的補償。(Z)-6-((2S，4S,5R)-2-(2-氯苯基)-4-(2-羥基苯基)-l,3-二氧雜環己烷-5-基)己-4-烯酸、化合物3和化合物13處理對心臟重量沒有影響。血細胞比容的增加可能表明脫水(即水攝取減少)的趨勢。結論任何組都未觀察到對血細胞比容的影響，表明沒有發生脫水。檢測了常用的肝功能標志酶天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP),以確保對肝臟無副作用。結論血清AST、ALT和ALP均未增加，表明所使用的劑量無副作用。本說明書中所引用的所有出版物和專利申請都通過引用方式結合于本文中，就如同具體地分別指明了每個單獨出版物或專利申請都通過引用方式結合于本文中。雖然，出于清楚理解的目的，以舉例和實施例的方式較為詳細地描述了上面的發明，但是對于本領域的普通技術人員來說非常清楚的是，根據本發明的教導，可以對其進行某些改動和修改，而不偏離如所附權利要求書中限定的發明的精神和范圍。權利要求1.式(I)的化合物其中，R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基或雜芳基。2.式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，&、R2和R4獨立地選自氫、卣素、卣代烷基、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基或雜芳基；Ar是苯基、苯酚、苯胺、鄰曱氧基苯基、間甲氧基苯基或對曱氧基苯基。3.根據權利要求2所述的化合物，其中，Ar是苯酚。4.根據權利要求3所述的化合物，其中，Ar是鄰曱氧基苯基。5.根據權利要求2所述的化合物，其中，Ar是間甲氧基苯基。6.式(IV)的化合物(IV)其中，X是直接鍵、O、S、NR8、(CR9R10)m、0(CR9RK))m或(CR9RK^0,其中，R8、R9和Ru)獨立地選自H、OH、低級烷基、苯基、芳基、雜芳基或共同形成氧代；n為0、1、2、3、4或5;m為0至IO之間的整數；Re為H、OH、卣素、烷氧基或烷基，且7.根據權利要求6所述的化合物，其中，n為1或2.8.根據權利要求6所述的化合物，其中，Rs為OH或OMe。9.根據權利要求8所述的化合物，其中，&為H、OH或OMe。10.根據權利要求6所述的化合物，其中，X為O、NH或CH20。11.根據權利要求10所述的化合物，其中，R7為取代的或未取代的芳基，或者為取代的或未取代的雜芳基。12.根據權利要求10所述的化合物，其中，Re為H、OH或烷氧基。13.根據權利要求12所述的化合物，其中，R7為苯基、曱氧基苯基、氟苯基、三氟曱基苯基、氯苯基或二氯苯基。14.根據權利要求6所述的化合物，其中，X為O。15.根據權利要求14所述的化合物，其中，117為苯基、曱氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯曱基苯基或三氟甲基苯基。16.根據權利要求6所述的化合物，其中，X為NRg。17.根據權利要求16所述的化合物，其中，Rs為H、曱基或苯基。18.根據權利要求17所述的化合物，其中，R7為苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氯甲基苯基或三氟曱基苯基。19.一種調節血栓烷A2或過氧化物酶體增殖物激活受體的方法，所述方法包括將所述受體與式(I)的化合物相接觸其中，R!、R2、R3和R4獨立地選自氬、卣素、鹵代烷基、氰基、硝基、幾基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基脲基、芳基脲基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、磺基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基或雜芳基。20.—種治療或預防與血栓烷A2或過氧化物酶體增殖物激活受體相關的疾病的方法，所述方法包4舌給予受試者有效量的權利要求1所述的化合物或其可接受的鹽、N氧化物、水合物或溶劑化物；和藥學上可接受的載體或稀釋劑。21.才艮據權利要求20所述的方法，其中，所述疾病為癌癥。22.根據權利要求20所述的方法，其中，所述受試者為家畜。23.根據權利要求20所述的方法，其中，所述受試者為人。24.權利要求1-18中任一項所述的化合物在制備用于治療或預防受試者中臨床病癥的藥物組合物中的用途，所述臨床病癥為PPAR介導的疾病或病癥。25.權利要求24所述的化合物的用途，其用于制備治療或預防選自糖尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅糖尿病、高血壓和血脂異常的臨床病癥的藥物。26.—種治療或預防需要的個體中臨床病癥-PPAR介導的疾病或病癥的方法，包括給予所述個體治療有效量的權利要求1-18中任一項所述的化合物。27.根據權利要求26所述的方法，其中，所述臨床病癥選自糖尿病、癌癥、炎癥、AIDS、代謝綜合征、肥胖、前驅糖尿病、高血壓和血脂異常。28.前述權利要求1-18中任一項所述的化合物，其用作治療或預防需要的個體中與血栓烷相關的臨床病癥的藥物。29.根據權利要求28所述的化合物，其中，所述臨床病癥選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發的血栓形成、支架引發的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移。30.根據權利要求28至29中任一項所述的化合物，其中，所述臨床病癥選自血栓癥、肺動脈高壓、糖尿病腎病、—見網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、血栓形成、支架引發的血栓形成、支架引發的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移。31.根據權利要求28至30中任一項所述的化合物，其中，所述臨床病癥選自血栓癥、肺動脈高壓、糖尿病腎病、；f見網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、血栓形成和增生。32.根據權利要求28至31中任一項所述的化合物，其中，所述個體患有選自I型和II型糖尿病的糖尿病。33.—種治療或預防需要的個體中與血栓烷相關的臨床病癥的方法，所述方法包括給予所述個體治療有效量的前述權利要求1至18中任一項所述的化合物。34.根據權利要求33所述的方法，其中，所述臨床病癥選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發的血栓形成、支架引發的增生、增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移。35.—種用于治療或預防需要的個體中與血栓烷相關的臨床病癥的藥物組合物，包含作為活性成分的前述權利要求1至18中任一項所述的化合物。36.根據權利要求35所述的組合物，其中，所述臨床病癥選自心肌梗塞、血栓癥、血栓性疾病、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、視網膜病、外周動脈疾病、下肢循環障礙、肺栓塞、血栓形成、支架引發的血栓形成、支架引發的增生、感染性休克、先兆子癇、哮喘、過敏性鼻炎、腫瘤血管生成和轉移。37.—種用于延遲釋放、改變釋放、持續釋放或控制釋放權利要求1至18中任一項所述的化合物的藥物組合物。38.根據權利要求37所述的組合物，包含至少一種釋^:速率調節劑。39.根據權利要求38所述的組合物，其中，所述釋放速率調節劑選自羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚環氧乙烷、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油甘油酯和丙二醇、黃原膠、卡波姆、銨基甲基丙烯酸共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、鄰苯二曱酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、曱基丙烯酸共聚物及其混合物。全文摘要本發明涉及含1，3-二氧雜環己烷部分的化合物、其藥物組合物以及所述化合物和組合物在調節血栓烷A2或過氧化物酶體增殖物激活受體中的用途。所述化合物、其類似物和藥學上可接受的鹽以及藥物組合物可用于治療和預防癌癥。文檔編號A01N43/02GK101657100SQ200880008956公開日2010年2月24日申請日期2008年1月18日優先權日2006年1月18日發明者A·S·索倫森,J-p·梅耶爾,M·S·普拉特哈瑪,P·阿爾伯特斯申請人:埃沃爾瓦公司