治療用途
【專利摘要】本發明涉及化合物的新治療用途，所述化合物是H3受體的反向激動劑。特別地，本發明涉及這些化合物在治療多發性硬化中的治療用途。
【專利說明】治療用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化合物的新治療用途，所述化合物是H3受體的反向激動劑。特別地， 本發明涉及這些化合物在治療多發性硬化中的治療用途。
[0002] 發明背景
[0003] 多發性硬化（MS)是影響中樞神經系統的慢性炎性脫髓鞘疾病。MS中的基本損傷 是炎性介導的CNS中軸突的脫髓鞘，其被認為是由改變的免疫系統功能引起的。脫髓鞘可 以導致對軸突的營養支持減少、離子通道的重新分布和動作電位膜電位的失穩。軸突最初 可以適應，但最終發生末梢和逆行變性，導致隨后的失能的發生。
[0004] 越來越多的證據證明，存在內源性CNS修復機制來對抗MS進程中的脫髓鞘事件。 這種髓鞘再生的過程是由稱為少突細胞前體細胞（0PC)的前體細胞群介導的。尸檢數據和 實驗研究指出0PC分化的失敗是MS中髓鞘再生失敗的主要原因。因此，通過0PC分化和 保持少突細胞來早期促進髓鞘再生是MS中的重要靶標。脫髓鞘事件后，在脫髓鞘區域中 0PC快速募集和擴增，它們在此處產生髓鞘形成的少突細胞。隨著病變發展，存在顯著的星 形細胞增殖（神經膠質增生）。使少突細胞或從前體細胞中分化的那些存活可以部分地使 存活的裸露軸突進行髓鞘再生，產生所謂的影斑。盡管應答于原發性脫髓鞘的髓鞘再生是 被充分證明的，并且在個體亞組中可能是令人驚訝的有效，但其在MS進程中常常無效，其 原因尚未完全了解。因此，完全髓鞘再生的病變相對稀少。反而會發現，在許多病變中，髓 鞘再生沒有完全無效，但限于在病變邊界處新形成的髓鞘的小邊緣。此外，在許多病變中 已經顯示出，0PC大量存在，但不能分化，因而支持了 0PC分化的增強是MS中髓鞘再生的可 行革巴標的假設（Kotter 等，Enhancing remyelination in disease-can we wrap it up ? Brain (2011) 134:1882-1990)。
[0005] 在MS的早期階段，在強烈升高的疾病活性的短時間間隔中出現炎性發作。這些發 作后接著是恢復和緩解的時期。在緩解期期間，神經系統病變中的局部腫脹消退，免疫細胞 變得不太有活性或無活性，并且產生髓鞘的細胞使軸突進行髓鞘再生。神經信號增強，并且 由炎癥和脫髓鞘引起的失能變得較不嚴重或完全消失。將疾病的這個階段稱為復發-緩解 MS (RRMS)。然而，病變沒有全部完全治愈。一些作為"慢性"病變保留下來，其通常具有脫 髓鞘的核心區，其缺乏免疫細胞。隨著時間過去，這類病變的中心的神經元大部分死亡，盡 管炎癥常常在其邊緣持續。大腦可以很好地適應一些神經元的損失，并且永久性失能可以 很多年都不發生。然而，超過50 %的患有MS的病人最終進入進行性退化的階段，稱為繼發 性進行性MS (SPMS)。在這個階段中，疾病不再很好地對疾病改善藥物作出反應，并且病人的 失能不斷惡化。在MS的自然進程中早期的神經元破壞表明MS的進行性失能可能是累積的 神經元損失的結果，其最終壓倒了大腦的補償能力。原發性進行性MS是一種其中不存在復 發的多發性硬化類型，但經過幾年的時間，存在身體和認知功能的逐漸喪失。
[0006] 盡管多發性硬化癥狀和疾病的進程在人與人之間可能是不同的，但存在疾病-復 發-緩解MS、繼發性進行性MS和原發性進行性MS三種形式。
[0007] 所有目前批準用于治療MS的療法是作用于降低發作的次數。這些療法是免疫調 節劑，并且它們沒有起到從根本上改變MS進程的作用，而是提供降低復發和減緩疾病進展 的適度效果，如通過擴展失能狀態量表（EDSS)測量的。研究顯示出目前的療法將復發降 低了大約30-68%并且將經歷持續失能的相對風險的復發MS病人的百分比降至30-42% 的范圍內（Havrdova等（2010)Neurology74:(增補3)，S3-S7)。此外，存在處于I期臨床 開發中的抗體，如BIIB033 (Biogen Idee)，其目的在于提供初步的神經保護/神經再生功 效。臨床前數據表明BIIB033可以作用于修復軸突和/或髓鞘損傷（Mi等（2007)Nature Medicinel3:1228-1233)。
[0008] 在許多專利申請中已經公開了組胺H3受體的拮抗劑和反向激動劑。已經鑒定出 H3受體主要在哺乳動物中樞神經系統（CNS)中表達，除了在一些交感神經上，在外周組織 中具有最小的表達（Leurs等，（1998)，Trends Pharmacol. Sci. 19:177-183)。通過選擇性激 動劑或組胺激活H3受體導致對各種不同神經群的神經遞質釋放的抑制，包括組胺能神經 兀和膽喊能神經兀（Schlicker 等，（1994)Fundam. Clin. Pharmacol. 8:128-137)。此外，體 外和體內研究已經表明H3拮抗劑可以促進與認知相關的大腦區域（如大腦皮層和海馬狀 突起）中的神經遞質釋放（Onodera等，（1998)，見：The Histamine H3receptor，編輯Leurs 和Timmerman，pp255-267，Elsevier Science B. V.)。此外，文獻中的大量報道已經證明了 H3 拮抗劑（例如，硫丙咪胺（thioperamide)、clobenpropit、ciproxifan 和 GT-2331)在哨 齒動物模型（包括五種選擇任務、目標識別、高架十字迷宮、新任務的獲得和被動回避）中 的認知增強性能（Giovanni 等，（1999)Behav. Brain Res. 104:147-155)。已經研究了拮抗 劑和部分激動劑用于治療神經疾病中的認知損傷。
[0009] 發明概沭
[0010] 現在在分化中的少突細胞上發現了 H3受體。此外，作為H3受體反向激動劑起作 用的化合物已經顯示出促進少突細胞前體的分化。發明人也已經證明H3受體的反向激動 劑可以通過提高的少突細胞前體分化來增強髓鞘再生。因此，H3受體的反向激動劑可以用 作治療MS和其他脫髓鞘疾病的新療法。
[0011] 在本發明的第一個方面中，提供了一種化合物，其是用于治療MS的H3受體的反向 激動劑，其中所述治療減緩、停止或逆轉失能的進展。在本發明的另一個方面中，提供了一 種化合物，其是用于減緩、停止或逆轉MS中的失能進展的H3受體的反向激動劑。
[0012] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜罩' (benzazepin) -7-基）氧]-3-批陡基} -2-批咯燒酮或其藥學上可 接受的鹽。
[0013] 本發明提供了1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜革-7-基） 氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，其用于通過每天口服施用5至500微 克的劑量來治療人的MS。在一個實施方案中，本發明提供了 1-{6-[ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，其 用于通過每天口服施用的10至150微克的劑量來治療人的MS。在另一個實施方案中，本 發明提供了1-{6_[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶 基}-2-吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，其用于通過每天口服給藥的約80微克的劑量來 治療人的MS。
[0014] 在本發明的第二個方面中，提供了一種化合物，其是用于促進髓鞘再生的H3受體 的反向激動劑。
[0015] 在本發明的一個實施方案中，所述H3受體反向激動劑是1-{6-[(3-環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩' -7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其藥學上 可接受的鹽。
[0016] 在本發明的第三個方面中，提供了一種化合物，其是用于治療脫髓鞘疾病的H3受 體的反向激動劑。
[0017] 在本發明的一個實施方案中，所述H3受體反向激動劑是1-{6-[(3-環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮或其藥學上 可接受的鹽。
[0018] 在第四個方面中，本發明提供了用于口服給藥于人的藥物組合物，其包含作為H3 受體的反向激動劑的化合物，其中所述藥物組合物用于治療MS或脫髓鞘疾病。在一個實施 方案中，所述藥物組合物包含5至500微克的1-{6-[ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯 并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶基}-2_吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，用于每天口服 給藥于人。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含10至150微克的1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓-_7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮或其藥學上 可接受的鹽，用于每天口服給藥于人。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含約80微克 的1-{6_[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜萆.-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡 咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，用于每天口服給藥于人。
[0019] 附圖簡要說明
[0020] 圖la-lc. H3R實施例化合物在0PC分化試驗中的作用。
[0021] 圖2.實施例化合物2 ( -種H3R反向激動劑）對0PC分化試驗中成熟少突細胞標 志物的表達的作用。
[0022] 圖3a.實施例化合物1 ( 一種H3R反向激動劑）在0PC分化試驗中的作用（η = 2)。
[0023] 圖3b.實施例化合物1在0PC分化試驗中的作用（η = 5)。
[0024] 圖4a.經由siRNA的H3R敲除（knockdown)對0PC分化的作用。
[0025] 圖4b.具有統計學分析的經由siRNA的H3R敲除對0PC分化的作用。
[0026] 圖5a.實施例化合物1對雙環己酮草酰二腙（cuprizone)模型中的髓鞘再生的作 用（前腦、胼胝體，黑-金II染色）。
[0027] 圖5b.實施例化合物1對雙環己酮草酰二腙模型中的髓鞘再生的作用（后腦、胼 胝體，黑-金II染色）。
[0028] 圖5c.實施例化合物1對雙環己酮草酰二腙模型中的髓鞘再生的作用的統計學分 析（胼胝體，脫髓鞘區域）。
[0029] 圖5d.實施例化合物1對雙環己酮草酰二腙模型中的髓鞘再生的作用的統計學分 析（胼胝體，平均強度）。
[0030] 圖5e.實施例化合物2對雙環己酮草酰二腙模型中的髓鞘再生的作用（前腦、胼 胝體）。
[0031] 圖5f.實施例化合物2對雙環己酮草酰二腙模型中的髓鞘再生的作用（前腦、皮 層）。
[0032] 圖6a.實施例化合物2對原發性0PC中的cAMP胞內水平的作用（n = 1)。
[0033] 圖6b.實施例化合物2對原發性0PC中的cAMP胞內水平的作用（η = 2)。
[0034] 圖7.實施例化合物1對H3R的基礎GTP γ S結合的作用。
[0035] 發明詳沭
[0036] 在本發明的第一個方面中，提供了一種化合物，其是用于治療MS的Η3受體反向激 動劑，其中所述治療減緩、停止或逆轉失能的進展。在本發明的另一個方面中，提供了一種 化合物，其是用于減緩、停止或逆轉MS中的失能進展的H3受體反向激動劑。在本發明的另 一個方面中，提供了一種化合物，其是用于停止或逆轉MS中失能進展的H3受體反向激動 齊U。在本發明的另一個方面中，提供了一種化合物，其是用于減緩MS中失能進展的H3受體 反向激動劑。
[0037] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1H_3-苯并氮雜革_7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜環 戊烯（dioxol) -5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異 丙基哌啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0038] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮，或其藥學上可接受的鹽。
[0039] 本發明提供了1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜萆-7-基） 氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，其用于通過每天口服施用5至500微 克的劑量來治療人的MS。在一個實施方案中，本發明提供了 1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，其 用于通過每天口服施用的10至150微克的劑量來治療人的MS。在另一個實施方案中，本 發明提供了1-{6_[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜蕈-7-基）氧]-3-吡啶 基}_2_吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，其用于通過每天口服施用的約80微克的劑量來 治療人的MS。
[0040] 還提供了將化合物用于制備用于治療MS的藥物的用途，所述化合物是H3受體的 反向激動劑，其中所述治療減緩、停止或逆轉失能的進展。在本發明的另一個方面中，提供 了將化合物用于制備用于減緩、停止或逆轉MS中的失能進展的藥物的用途，所述化合物是 H3受體的反向激動劑。
[0041] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1H_3-苯并氮雜草_7_基）氧]_3_批陡基}_2_批咯燒酮、3_(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0042] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1H_3-苯并氮雜草，_7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮，或其藥學上可接受：的鹽。
[0043] 還提供了一種治療包括人類的哺乳動物中的MS的方法，其中所述治療減緩、停止 或逆轉失能的進展，所述方法包括將治療有效量的化合物給藥于患者，所述化合物是H3受 體的反向激動劑。
[0044] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1H_3-苯并氮雜草._7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0045] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜f-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮，或其藥學上可接受的鹽。
[0046] 本發明提供了一種治療人的MS的方法，其中所述治療減緩、停止或逆轉了失 能的進展，所述方法包括將每天5至500微克劑量的1- {6- [ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜畢-卓-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽 口服給藥于人。在一個實施方案中，本發明提供了一種治療人的MS的方法，其中所述治療 減緩、停止或逆轉失能的進展，所述方法包括將每天10至150微克劑量的1-{6-[(3_環 丁基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶基}-2_吡咯烷酮或其藥 學上可接受的鹽口服給藥于人。在另一個實施方案中，本發明提供了一種治療人的MS的 方法，其中所述治療減緩、停止或逆轉失能的進展，所述方法包括將每天約80微克劑量的 1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩' -7-基）氧]-3-吡啶基}-2_吡咯 烷酮或其藥學上可接受的鹽口服給藥于人。
[0047] 在本發明的一個實施方案中，所述治療通過促進少突細胞前體細胞的分化而減 緩、停止或逆轉失能的進展。
[0048] 在本發明的第二個方面中，提供了一種化合物，其是用于促進髓鞘再生的H3受體 反向激動劑。
[0049] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜罩.-7-基）氧]-3-批陡基}_2_批咯燒酮、3_(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5-((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑、4-(4-((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0050] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜草.-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮，或其藥學上可接受的鹽。
[0051] 在本發明的另一個實施方案中，所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙 基）_哌啶、（R)-6_(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3(2H)_酮，或 Ν' - (4-氯芐基）-3-(1H-咪唑-4-基）丙基硫甲脒二氫溴酸鹽；或其藥學上可接受的鹽。
[0052] 還提供了將化合物用于制備促進髓鞘再生的藥物的用途，所述化合物是Η3受體 的反向激動劑。
[0053] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1Η_3-苯并氮雜卓._7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0054] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基_2,3,4,5_四 氫-1H-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮，或其藥學上可接受的鹽。
[0055] 在本發明的另一個實施方案中，所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙 基）_哌啶、（R)-6_(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3(2H)_酮，或 Ν' - (4-氯芐基）-3-(1H-咪唑-4-基）丙基硫甲脒二氫溴酸鹽；或其藥學上可接受的鹽。
[0056] 還提供了一種促進哺乳動物（包括人類）中的髓鞘再生的方法，所述方法包括將 治療有效量的化合物給藥于需要的受試者，所述化合物是Η3受體的反向激動劑。
[0057] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1Η_3-苯并氮雜車.-7-基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0058] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮，或其藥學上可接受的鹽。
[0059] 在本發明的另一個實施方案中，所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙 基）_哌啶、（R)-6_(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3(2H)_酮，或 Ν' - (4-氯芐基）-3-(1H-咪唑-4-基）丙基硫甲脒二氫溴酸鹽；或其藥學上可接受的鹽。
[0060] 在本發明的第三個方面中，提供了用于治療脫髓鞘疾病的化合物，所述化合物是 Η3受體的反向激動劑。
[0061] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1Η-3-苯并氮雜卓.-7-基）氧]-3-批陡基}_2_批咯燒酮、3_(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5-((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑、4-(4-((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0062] 在本發明的一個實施方案中，所述H3受體反向激動劑是1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜蕈.-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮，或其藥學上 可接受的鹽。
[0063] 在本發明的另一個實施方案中，所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙 基）_哌啶、（R)-6_(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3(2H)_酮，或 Ν' - (4-氯芐基）-3-(1H-咪唑-4-基）丙基硫甲脒二氫溴酸鹽；或其藥學上可接受的鹽。
[0064] 還提供了將化合物用于制備治療脫髓鞘疾病的藥物的用途，所述化合物是Η3受 體的反向激動劑。
[0065] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1Η_3-苯并氮雜卓._7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0066] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6_[ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜草.-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡咯烷酮，或其藥學上可接受的鹽。
[0067] 在本發明的另一個實施方案中，所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙 基）_哌啶、（R)-6_(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3(2H)_酮，或 Ν' - (4-氯芐基）-3-(1H-咪唑-4-基）丙基硫甲脒二氫溴酸鹽；或其藥學上可接受的鹽。 [0068] 還提供了一種治療哺乳動物（包括人類）的脫髓鞘疾病的方法，所述方法包括將 治療有效量的化合物給藥于需要的受試者，所述化合物是Η3受體的反向激動劑。
[0069] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1Η_3-苯并氮雜+ _ _7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
[0070] 在本發明的一個實施方案中，所述化合物是1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1H_3-苯并氮雜桌._7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮，或其藥學上可接受：的鹽。
[0071] 在第四個方面中，本發明提供了一種用于口服給藥于人的藥物組合物，其包含作 為H3受體的反向激動劑的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方 案中，所述藥物組合物包含5至500微克的1-{6-[(3_環丁基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯 并氮雜草.-7-基）氧]-3-吡啶基}-2_吡咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，用于每天口服 給藥于人。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含10至150微克的1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其藥學上 可接受的鹽，用于每天口服給藥于人。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含約80微克 的1-{6_[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡 咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，用于每天口服給藥于人。
[0072] 在第五個方面中，本發明提供了用于治療MS的化合物，其是H3受體的反向激 動劑。在一個實施方案中，所述H3受:體反向激動劑是1- (3- (3- (4-氯苯基）丙氧基） 丙基）_哌啶，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述H3受體反向激動劑是 (R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其藥學上可接受 的鹽。
[0073] 還提供了將化合物用于制備治療MS的藥物的用途，所述化合物是H3受體的反向 激動劑。在一個實施方案中，所述H3受:體反向激動劑是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基） 丙基）_哌啶，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述H3受體反向激動劑是 (R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其藥學上可接受 的鹽。
[0074] 還提供了一種治療哺乳動物（包括人類）的MS的方法，所述方法包括將治療有效 量的化合物給藥于患者，所述化合物是H3受體的反向激動劑。在一個實施方案中，所述H3 受體反向激動劑是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙基）-哌啶，或其藥學上可接受的鹽。 在一個實施方案中，所述H3受體反向激動劑是（R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧 基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其藥學上可接受的鹽。
[0075] 如本文中所用的，H3受體的反向激動劑是將H3受體穩定于無活性構象中的化合 物。這種穩定作用導致受體與G蛋白的自發性偶聯的降低，由此抑制固有活性。在不存在固 有活性的情況下，反向激動劑表現為拮抗劑，因此之前很多文獻將化合物描述為H3拮抗劑 和/或反向激動劑。已經報道了 H3受體的反向激動及其分析方法（Constitutive Activity of Histamine H3Receptors Stably Expressed in SK-N-MC Cells:Display of Agonism and Inverse Agonism by H3Antagonists，Wieland 等（2001)，JPET299:908_914)。
[0076] H3受體的反向激動劑還可以在功能上定義為結合H3受體并且與此同時提高cAMP 的胞內水平和激活cAMP途徑的化合物。
[0077] 通過使用評價各種功能系統的量表來實現患有多發性硬化的個體中神經學損傷 的測量；最廣泛使用的是擴展失能狀態量表（EDSS)或多發性硬化功能綜合量表（MSFC)。依 據EDSS的評分范圍從0 (正常的神經學檢查）至10. 0 (死亡）。MSFC由測量手臂和手靈巧 性、行走速度和認知的3個分量構成。這些量表已經被用于評價個體病人中的失能進展和 測量目前批準的治療在大規模臨床研究中的影響。臨床研究治療效果可以被評價為整個群 體的平均變化或被評價為在給定時間段內具有持續給定變化的患者的數量。
[0078] 目前批準的治療沒有一個明確展示過失能進展的停止或逆轉，也沒有一個明顯地 減緩失能進展，如通過EDSS或MSFC測量的。
[0079] 預期使用H3反向激動劑的治療能夠促進髓鞘再生。髓鞘再生將具有兩個可能的 結果：a)正常的神經脈沖傳導（跳躍式傳導）的恢復，由此潛在地逆轉失能/損傷；和b) 保護軸突免受劑型急性或慢性的變性機制損害，由此防止軸突損失以及由此引起的失能進 展。可以使用功能量表，如EDSS和MSFC來測量失能。
[0080] 在本發明的另一個方面中，提供了一種化合物，其是3-(苯并[d][l，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑，或其藥學上可接受的鹽。
[0081] 合成方法
[0082] 可以通過W02004/056369中提及的方法或通過W02005/123723中提及的方法來產 生1-{6-[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡 咯烷酮，及其藥學上可接受的鹽。
[0083] 可以按照冊2005/014571中所描述的來產生4-(4-((1-異丙基哌啶-4-基）氧） 哌啶-1-基）芐腈，及其藥學上可接受的鹽。
[0084] 可以根據以下的方案1來產生3_(苯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-((1-環 丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑：
[0085]
【權利要求】
1. 用于減緩、停止或逆轉多發性硬化中失能的進展的作為H3受體反向激動劑的化合 物。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是1-{6-[ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜5 -7-基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
3. 根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中所述化合物是1-{6-[ (3-環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜革-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮，或其藥學上 可接受的鹽。
4. 根據權利要求1至3任一項所述的化合物，其中以每天5至500微克的劑量，將所述 化合物口服給藥于人。
5. 根據權利要求1至4任一項所述的化合物，其中以每天10至150微克的劑量，將所 述化合物口服給藥于人。
6. -種減緩、停止或逆轉多發性硬化中失能進展的方法，其包括將治療有效量的化合 物給藥于患者，所述化合物是H3受體的反向激動劑。
7. 根據權利要求6所述的方法，其中所述化合物是1-{6-[ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫_1H_3-苯并氮雜草_ _7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
8. 根據權利要求6或權利要求7所述的方法，其中所述化合物是1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓._7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮，或其藥學上 可接受的鹽。
9. 根據權利要求6至8任一項所述的方法，其中所述方法包括以每天5至500微克的 劑量，將所述化合物口服給藥于人。
10. 根據權利要求6至9任一項所述的方法，其中所述方法包括以每天10至150微克 的劑量，將所述化合物口服給藥于人。
11. 用于治療脫髓鞘疾病的作為H3受體反向激動劑的化合物。
12. 根據權利要求11所述的化合物，其中所述化合物是1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩_7_基）氧]_3_批陡基} _2_批咯燒酮、3-(苯并 [d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或 4_(4-((1-異丙基哌啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
13. 根據權利要求11或12所述的化合物，其中所述化合物是1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜罩-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮，或其藥學上 可接受的鹽。
14. 一種治療脫髓鞘疾病的方法，其包括將治療有效量的化合物給藥于患者，所述化合 物是H3受體的反向激動劑。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中所述化合物是1-{6-[ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四 氫-1H-3-苯并氮雜暮-7-基）氧]-3-批陡基}-2-批咯燒酮、3_(苯并[d] [1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5- ((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或4- (4- ((1-異丙基哌 啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
16. 根據權利要求14或權利要求15所述的方法，其中所述化合物是1-{6-[ (3-環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮，或其藥學上 可接受的鹽。
17. 用于促進髓鞘再生的作為H3受體反向激動劑的化合物。
18. 根據權利要求17所述的化合物，其中所述化合物是1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓_ _7_基）氧]_3_批陡基}_2_批咯燒酮、3_(苯并 [d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-((1-環丁基哌啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑或 4_(4-((1-異丙基哌啶-4-基）氧）哌啶-1-基）芐腈；或其藥學上可接受的鹽。
19. 根據權利要求17或18所述的化合物，其中所述化合物是1-{6-[(3_環丁 基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯烷酮，或其藥學上 可接受的鹽。
20. -種用于口服給藥于人的用于治療多發性硬化的藥物組合物，其包含5至500微克 的1-{6_[(3-環丁基-2,3,4,5-四氫-1!1-3-苯并氮雜革.-7-基）氧]-3-吡啶基}-2-吡 咯烷酮或其藥學上可接受的鹽，和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
21. 根據權利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物包含10至150微克的 1- {6- [ (3-環丁基-2, 3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜I. -7-基）氧]-3-吡啶基} -2-吡咯 烷酮或其藥學上可接受的鹽。
22. -種化合物，其是3-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-((1-環丁基哌 啶-4-基）甲基）-1，2, 4-噁二唑，或其藥學上可接受的鹽。
23. 用于治療多發性硬化的作為H3受體反向激動劑的化合物，其中所述化合物是 1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙基）-哌啶或（R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧 基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其藥學上可接受的鹽。
24. 根據權利要求23所述的化合物，其中所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基） 丙基）-哌啶或其藥學上可接受的鹽。
25. 根據權利要求23所述的化合物，其中所述化合物是（R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯 烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其藥學上可接受的鹽。
26. -種用于治療多發性硬化的方法，其包括將治療有效量的化合物口服給藥于患者， 所述化合物是H3受體的反向激動劑，其中所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙 基）哌啶或（R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其 藥學上可接受的鹽。
27. 根據權利要求26所述的方法，其中所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基） 丙基）-哌啶或其藥學上可接受的鹽。
28. 根據權利要求26所述的方法，其中所述化合物是（R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯 烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其藥學上可接受的鹽。
29. 用于治療脫髓鞘疾病的作為H3受體反向激動劑的化合物，其中所述化合物是 1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶或（R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基）丙氧 基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮，或其藥學上可接受的鹽。
30. 根據權利要求29所述的化合物，其中所述化合物是1-(3-(3-(4-氯苯基）丙氧基） 丙基）-哌啶或其藥學上可接受的鹽。
31. 根據權利要求29所述的化合物，其中所述化合物是（R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯 烷-1-基）丙氧基）苯基）噠嗪-3 (2H)-酮或其藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】C07D401/12GK104114538SQ201380005568
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年1月15日 優先權日:2012年1月16日
【發明者】王嶸, 盧宏韜 申請人:葛蘭素史克知識產權發展有限公司