專利名稱：酶抑制劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制肉堿棕櫚酰基轉移酶的化合物。本發明還涉及包含該化合物的藥物組合物，以及該化合物在治療與肉堿棕櫚酰基轉移酶有關的疾病或病癥中的用途。
背景技術：
肉堿棕櫚酰基轉移酶(CPT)是一家族膜結合的長鏈酰基肉堿轉移酶，其發現于一些器官中，并且定位于亞細胞器(例如線粒體)中。CPTl定位于線粒體外膜上，并且催化長鏈酰基肉堿(例如棕櫚酰肉堿)的形成。已經在肝、腦和肌肉中鑒定了 CPTl的三種組織特異性同工型。一旦CPTl催化了長鏈酰基肉堿的形成，就通過線粒體內膜蛋白肉堿-酰基肉堿轉位酶將它們運輸穿越線粒體膜。定位于線粒體內膜上的CPT2催化長鏈酰基肉堿轉化為長鏈酰基輔酶A酯，然后在線粒體基質中將長鏈酰基輔酶A酯氧化為乙酰輔酶A。乙酰輔酶A活化丙酮酸羧化酶(糖原異生途徑中的關鍵酶)。據報道，糖尿病患者具有高血液水平的脂肪酸。這些脂肪酸在肝中被氧化，產生充裕的乙酰輔酶A、ATP和NADH，這導致過度刺激糖原異生途徑，并且提高血糖水平。因此，抑制CPTl會減少乙酰輔酶A的量，并因此降低糖原異生作用和血糖水平。美國專禾IjNo. 6，444，701 和 6，369，073、國際專利公開 WO 2006/092204 和 WO 2008/015081 和 Giannessi 等人(J.Med. Chem. 44 :2382(2001))公開了作為 CPTl 的抑制劑的許多氨基肉堿衍生物。然而，本領域對更有效抑制CPTl的化合物和用于治療與CPT有關的疾病的方法仍然存在需要。發明概述本發明涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物具有下式I RO(CH2)mX (I)
其中X選自
NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，
NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 禾口
NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；
R 選自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2)
R1是Cy直鏈或支鏈烷基；
Y.是陰離子；
m是3至14 ；
η是 至11 ；
P是 至6 ；
q是1至9 ；
其中m加η是10至14;
m加ρ是5至9 ；和
m加q是8至12。
7
在式I化合物的一個實施方案中，R是CH3(CH2)n，m是3至14，n是0至ll，m加η 是10至14。在另一個實施方案中，R是PhC6H4(CH2)p，m是3至9，n是0至6，m加ρ是5至 9。在進一步的實施方案中，R是Ph (CH2) ,，m是3至12，q是1至9，m加q是8至12。本發明進一步涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物具有下式II R2-聯苯(CH2)vX (II)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) ，禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R1是Cy直鏈或支鏈烷基；Y_是陰離子；R2 選自 H 和 CH3(CH2)w ；ν 是 2 至 10 ；w 是 0 至 7 ；禾口ν 力口 w 是 5 至 10。在一個實施方案中，R2是H，ν是6至10。在另一個實施方案中，R2是CH3(CH2)w, ν 是2至9，w是0至7，ν加w是5至9。本發明進一步涉及藥物組合物，其包含本發明化合物和藥學上可接受的載體、其基本上由本發明化合物和藥學上可接受的載體組成、或者其由本發明化合物和藥學上可接受的載體組成。本文使用的術語“基本上由...組成”作為另一個方面，本發明提供抑制CPTl的方法，其包括使該酶與本發明化合物接觸。該酶可以位于動物(例如人)中，在離體的(isolated)細胞或組織中，或在溶液中。在一方面，本發明提供通過給予動物有效量的本發明化合物來治療與CPT有關的疾病或病癥(例如糖尿病、高血糖、癌癥或牛皮癬)的方法。在特定實施方案中，該化合物降低CPTl的活性，例如CPTl的肝同工型(liver isoform) (CPTlL)的活性。在一個實施方案中，局部給予該化合物。在另一個方面，本發明提供通過給予動物有效量的本發明化合物來治療疾病或病癥的方法。本發明進一步涉及試劑盒，其包含本發明的化合物和/或藥物組合物。作為另一個方面，本發明提供通過以下方式制備本發明化合物的方法使異丁基肉堿與相應的異氰酸酯(isocyanate)反應，形成氨基肉堿衍生的脲酯，然后將氨基肉堿衍生的脲酯的酯基水解，形成具有通式I或II的化合物。本發明的一個實施方案涉及本發明化合物在制備用于抑制CPTl的藥物中的用途。本發明的另一個實施方案涉及本發明化合物在制備用于治療與CPT有關的疾病或病癥的藥物中的用途。本發明的一個實施方案涉及本發明化合物用于抑制CPTl的用途。本發明的另一個實施方案涉及本發明化合物用于治療與CPT有關的疾病或病癥的用途。發明詳述本文使用的“一種”、“一個”或“該”可表示一個/種或超過一個/種。例如“一個/種”細胞可表示單個/種細胞或許多細胞。同樣在本文使用的“和/或”指并包括相關列舉條目中的一個或多個的任意可能的組合和所有可能的組合，以及當用可選擇方式(in the alternative)( “或”)解釋時，指
沒有組合。此外，本文使用的術語“約”，當涉及可測量的值(例如本發明的化合物或試劑的量、劑量、時間、溫度等)時，表示包括具體量的士20%、士 10%、士5%、士 1%、士0.5%或甚至士 0. 的變化。當應用于本發明的組合物時，術語“基本上由...組成”(和語法變體)表示不含實質上改變該組合物的另外要素的組合物。本發明涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物具有下式I RO(CH2)mX (I)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) ，禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R 選自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2) q ；R1是Cy直鏈或支鏈烷基；Y_是陰離子；m 是 3 至 14 ；η 是 0 至 11;ρ 是 至 6 ；q是 1 至9;其中m加η是10至14;m 力口 ρ 是 5 至 9;禾口m 力口 q 是 8 至 12。在式I化合物的一個實施方案中，R是CH3(CH2)n，m是3至14，n是0至ll，m加η 是10至14。在另一個實施方案中，R是PhC6H4(CH2)p，m是3至9，p是0至6，m加ρ是5至 9。在進一步的實施方案中，R是Ph(CH2)tl, m是3至12，q是1至9，m加q是8至12。在其它實施方案中，m是3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14，或其中的任何范圍(any range therein), η 是 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 或其中的任何范圍，ρ 是 0、1、2、3、4、5 或 6 或其中的任何范圍，q是1、2、3、4、5、6、7、8或9或其中的任何范圍。在進一步的實施方案中，m加η是10、11、12、13或14或其中的任何范圍，m加ρ是5、6、7、8或9或其中的任何范圍，m加q是8、9、10、11或12或其中的任何范圍。式I化合物的例子非限制性地包括(R)-4-三甲基銨基(trimethylammonio)-3-[3-B-(4-苯基丁氧基)己-1-基] 脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，(R) -4-三甲基銨基-3- [3- [6- (4-苯基丁氧基)己基]脲基]丁酸鹽，(R)-4-三甲基銨基-3-[3-W-(2-苯基乙氧基)己基]脲基]丁酸鹽，
(R)-4_三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，(R)-4-三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸鹽，(R)-4_三甲基銨基-3-[3-(6_庚氧基己-1-基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，(I )-4-三甲基銨基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸鹽，(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4_聯苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，和(I )-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯苯氧基)庚基]脲基]丁酸鹽，如表1所
7J\ ο在式I化合物的一個實施方案中，ρ是1至6。在另一個實施方案中，式I化合物排除00-4-三甲基銨基-3-[3-(7-(4-聯苯氧基)庚基)脲基]丁酸鹽。本發明進一步涉及作為CPTl的抑制劑的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物具有下式II R2-聯苯(CH2)vX (II)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+，
NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 禾口NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ；R1是Cy直鏈或支鏈烷基；Y—是陰離子；R2 選自 H 和 CH3(CH2)w ；ν 是 2 至 10 ；w 是 0 至 7 ；禾口ν 力口 w 是 5 至 10。在一個實施方案中，R2是H，ν是6至10。在另一個實施方案中，R2是CH3(CH2)w, ν 是2至9，w是0至7，ν力卩w是5至9。在進一步的實施方案中，ν是2、3、4、5、6、7、8、9或 10或其中的任何范圍，w是0、1、2、3、4、5、6或7或其中的任何范圍，ν加w是5、6、7、8、9或 10或其中的任何范圍。在本發明化合物的一個實施方案中，R2基團在相對于不與R2連接的苯基環的對位與聯苯基團連接。在其它實施方案中，R2基團在鄰位或間位與聯苯基團連接。式II化合物的例子非限制性地包括(R)-4_三甲基銨-3-[3-[7-(4_聯苯基) 庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯和(R)_4-三甲基銨-3-[3-[7-(4-聯苯基)庚-1-基]脲基]丁酸鹽，如表1所示。表1 式I和II的化合物的例子
10
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體 RO(CH2)mX (I)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+， NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 3+Y、禾口 NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ； R 選自 CH3 (CH2) n、PhC6H4 (CH2) ρ 和 Ph (CH2) q ； R1是CV4直鏈或支鏈烷基； Y.是陰離子； m是3至14 ； η是 至11 ； P是 至6 ； q是1至9 ；其中m加η是10至14; m加ρ是5至9 ；和 m加q是8至12。
2.權利要求1的化合物，其中 R 是 CH3 (CH2) n ；m是3至14 ； η是0至11 ；和 m加η是10至14。
3.權利要求1的化合物，其中 R 是 PhC6H4 (CH2)p ；m是3至9 ； P是0至6 ；和 m力口 ρ是5至9。
4.權利要求1的化合物，其中 R 是 Ph (CH2) “m是3至12 ； q是1至9 ；和 m加q是8至12。
5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物選自 (R) -4-三甲基銨基-3- [3- [6- (4-苯基丁氧基)己-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-W-(4-苯基丁氧基)己-1-基]脲基]丁酸鹽；(R)-4-三甲基銨基-3-[3-苯基乙氧基)己-1-基]脲基]丁酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(12-甲氧基十二烷-1-基)脲基]丁酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽； (R)-4-三甲基銨基-3-[3-(6-庚氧基己-1-基)脲基]丁酸鹽；和(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯苯氧基)庚-1-基]脲基]丁酸鹽。
6.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
7.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
8.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是:
13.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是:
14.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是:
15.式II化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體 R2-聯苯(CH2)vX (II)其中X選自NHCONHCH (CH2CO2) XH2N (CH3) 3+， NHCONHCH (CH2CO2H) CH2N (CH3) 3 ,禾口 NHCONHCH (CH2CO2R1) CH2N (CH3) ； R1是CV4直鏈或支鏈烷基； Γ是陰離子； R2 選自 H 和 CH3(CH2)w ； ν是2至10 ； w是0至7 ；和 ν加w是5至10。
16.權利要求15的化合物，其中 R2是H ；和ν是6至10。自
17.權利要求15的化合物，其中 R2 是 CH3 (CH2)w;ν是2至9 ； w是0至7 ；和 ν加 w是5至9。
18.權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物選(R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯苯基)庚-1-基]脲基]丁酸異丁酯甲酸鹽，和 (R)-4-三甲基銨基-3-[3-[7-(4-聯苯基)庚-1-基]脲基]丁酸鹽。
19.權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
20.權利要求15的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，所述化合物是
21.藥物組合物，其包含權利要求1或15的化合物和藥學上可接受的載體。
22.權利要求21的藥物組合物，將其配制用于局部給藥。
23.試劑盒，其包含權利要求1或15的化合物。
24.抑制肉堿棕櫚酰基轉移酶1 (CPTl)的方法，其包括使所述酶與權利要求1或15的化合物接觸。
25.權利要求對的方法，其中所述酶位于動物的細胞中。
26.權利要求對的方法，其中所述酶位于離體的細胞或組織中。
27.權利要求M的方法，其中所述酶在溶液中。
28.治療動物中與肉堿棕櫚酰基轉移酶有關的疾病或病癥的方法，其包括給予所述動物有效量的權利要求1或15的化合物。
29.治療動物的疾病或病癥的方法，其包括給予所述動物有效量的權利要求1或15的化合物。
30.權利要求四的方法，其中疾病或病癥選自瘦蛋白抵抗、促性腺素缺乏、心力衰竭、 缺血、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、家族性脂蛋白脂酶缺乏癥、高血壓、閉經、糖尿病(I型或II型)、代謝綜合征、高血糖、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、肥胖癥、多囊卵巢綜合征、飲食過度、皮膚病癥和癌癥。
31.權利要求30的方法，其中所述皮膚病癥是牛皮癬或特應性皮炎。
32.權利要求觀的方法，其中局部給予所述化合物。
33.權利要求四的方法，其中局部給予所述化合物。
34.權利要求觀的方法，其中所述動物是人。
35.權利要求四的方法，其中所述動物是人。
36.權利要求觀的方法，其中所述動物是疾病或病癥的動物模型。
37.權利要求四的方法，其中所述動物是疾病或病癥的動物模型。
38.制備權利要求1或15的化合物的方法，其包括(a)使異丁基肉堿與相應的異氰酸酯反應，形成氨基肉堿衍生的脲酯；和(b)將氨基肉堿衍生的脲酯的酯基水解，形成具有通式I或II的化合物。
39.權利要求38的方法，其中所述異丁基肉堿是(R)-3-氨基肉堿異丁酯或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供用于治療疾病或病癥的化合物和方法，例如心力衰竭、高脂血癥、高膽固醇血癥、促性腺素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、高血糖、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、肥胖癥、牛皮癬、特應性皮炎和癌癥。
文檔編號A01N47/28GK102159080SQ200980133801
公開日2011年8月17日 申請日期2009年6月24日 優先權日2008年6月24日
發明者D·米德爾米斯, K·J·因戈爾德 申請人:達拉生物科學公司