專利名稱：新的吡咯烷衍生的β3腎上腺素受體激動劑的制作方法
新的吡咯烷衍生的β3腎上腺素受體激動劑本發明的背景
下尿路的功能是儲存和周期性地排放尿。這要求儲存和排尿反射的協調，涉及各種輸入和輸出神經途徑，導致中樞和周圍神經作用機理的調節和由此產生的植物神經系統以及身體運動原途徑的交感神經和副交感神經組成部分的協同調控。這些可以近似地調節膀胱 (逼尿肌)和尿道平滑肌和尿道括約肌橫紋肌的收縮狀態。β腎上腺素受體(i3AR)存在于各種物種的逼尿平滑肌中，包括人、大鼠、豚鼠、 兔、雪貂、狗、貓、豬和非人靈長類。然而，藥理學研究顯示，在介導離體逼尿肌松弛的受體亞型中，存在明顯的種屬差異；在貓和豚鼠逼尿肌中，β IAR占優勢，在兔逼尿肌中，i32AR占優勢，在狗、大鼠、雪貂、豬、食蟹猴和人逼尿肌中，β 3AR起作用或占優勢。已經利用各種技術檢驗了 β AR亞型在人和小鼠逼尿肌中的表達，并且使用原位雜交和/或逆轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)證明了 0 3AR的存在。在進行根治性膀胱切除術的患者的膀胱組織中，β 1AR、β 2AR和β 3AR mRNAs的實時定量PCR分析顯示了 β 3AR mRNA的優勢(97%，參照β IAR mRNA的1. 5%和β 2AR mRNA的1. 4%)。此夕卜，β 3AR mRNA在控制和阻塞的人膀胱中的表達是等同的。這些數據說明，膀胱出口阻塞不會導致03AR的下調或03AR介導的逼尿肌松弛的變化。在判斷具有正常膀胱功能的患者和具有逼尿肌反射減退或反射過強的患者的囊切除術或腸膀胱成形術期間獲得的膀胱條中，也對β 3AR響應性進行了比較。在 β 3AR激動劑介導的松弛的程度或效能方面，沒有觀察到差別，這與β 3AR活化是使正常和病態逼尿肌松馳的有效方式的概念一致。從體內研究中，可以得到支持β 3AR對于尿儲存的重要作用的功能性證據。對大鼠靜脈內給藥之后，嚙齒類動物選擇性0 3AR激動劑CL316243降低了膀胱壓力，并且在膀胱測壓(cystomeric)研究中提高了膀胱容量，在不增加殘余尿體積的情況下導致排尿間隔時間延長。膀胱活動過度的特點在于尿急的癥狀(有或者沒有急迫性尿失禁現象)，通常與尿頻和夜尿癥有關。在美國和歐洲，在年齡超過18歲的女性和男性中，OAB的發病率估計為 16至17%。最通常把膀胱活動過度歸類為自發病，但還可以是神經病癥、膀胱出口阻塞及其它病因的繼發性病癥。從病理生理觀點來看，膀胱活動過度綜合癥狀暗示了逼尿肌機能過度(尤其是當與急迫性尿失禁有關時)。已經顯示，尿急(有或者沒有失禁)對社會和醫學健康造成負面沖擊，并且在每年的直接和間接保健費用方面占有重大負擔。重要的是，對于尿急(有或者沒有失禁)的現行醫學治療處于最適度以下，因為許多患者對現行治療沒有表現出充分的響應，和/或不能忍受現行治療(例如，與抗膽堿能治療有關的ロ干燥)。因此，還需要新的、耐受性更佳的、可有效治療尿頻、尿急和失禁的療法，這種療法可以是單療法或與是可用療法的組合療法。預期能夠使膀胱平滑肌松馳的藥劑，例如3 3AR激動劑，可有效治療這種泌尿病癥。本發明概述
本發明涉及新的式I的β 3AR激動劑，
權利要求
1.式I的化合物，或其N-氧化物，或其可藥用鹽，或其立體異構體，或其立體異構體的可藥用鹽
2.權利要求1的化合物，其中m是0，q是0，R4是氫或甲基。
3.權利要求1 的化合物，其中 X 是-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-或-CH(CH3) CH2-
4.權利要求1的化合物，其中Z選自(1)苯基，(2)具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的4至6元雜環，(3)與C5-Cltl碳環稠合的苯環，(4)與具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的5或6元雜環稠合的苯環，和(5)與具有1至4個選自氧、硫和氮雜原子的5或6元雜環稠合的、具有1至4個選自氧、硫和氮雜原子的5或6元雜環。
5.權利要求4的化合物，其中Z是具有ー個氮原子和0至3個獨立地選自N、0和S的額外雜原子的5元雜環，或具有1、2或3個氮原子或1個氮原子和1個氧或硫原子的6元雜環。
6.權利要求4的化合物，其中Z是與C5-C6碳環稠合的、具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的5或6元雜環，其中所述雜環是具有1個氮環原子和0至3個獨立地選自N、0 和S的額外雜原子的5元雜環，或具有1、2或3個環氮原子或1個環氮原子和環氧或硫原子的6元雜環。
7.權利要求4的化合物，其中Z是與具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的5或6元雜環稠合的、具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的5或6元雜環，其中所述稠環具有2 至5個雜原子，其中至少ー個雜原子是氮。
8.權利要求1的化合物，其中Z選自噻唑基,Pf唑基，吡啶基，ニ氫吡啶基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，四唑基，嘧啶基，ニ氫嘧啶基，四氫嘧啶基，吡嗪基，ニ氫吡嗪基， 噠嗪基，ニ氫噠嗪基，吡咯烷基，咪唑基，吡唑基，1，2，4-Pg ニ唑基，1,2,5-1 ニ唑基
9.權利要求1的化合物，其中R3毎次出現時獨立地選自(1)任選被1至5個鹵素原子取代的ら-(6烷基，(2)任選被1至5個鹵素原子取代的C3-C6環烷基，(3)氧代，(4)鹵素，(5)-ORa,(7)-C(O)Ra,(8)-CO2Ra,(9)-NRaRb,(11)-C (O)NRaRb,和(12)任選被1至5個獨立地選自下列的基團取代的Z C1-C6烷基和鹵素。
10.權利要求1的化合物，其中Ra每次出現時獨立地選自(1)氫，(2)任選被1至5個鹵素原子取代的ら-(6烷基，和(3)C3-C6環烷基。
11.式Ia的化合物，或其N-氧化物，或其可藥用鹽，或其立體異構體，或其立體異構體的可藥用鹽
12.權利要求11的化合物，其中R3毎次出現時獨立地選自(1)任選被1至3個獨立地選自鹵素和-ORa的基團取代的C1-C4烷基，(2)任選被1至3個鹵素原子取代的C3-C6環烷基，(3)鹵素，(4)-ORa，(5)-CO2Ra,(6)-NRaRb，和(7)任選被1至5個獨立地選自下列的基團取代的Z C1-C4烷基和鹵素。
13.權利要求1的化合物，其選自說明書中實施例1-137的化合物。
14.包含權利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
15.治療或預防由β3-腎上腺素受體活化所介導的疾病或病癥的方法，其中所述方法包括給予有此需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
16.權利要求15的方法，其中疾病或病癥選自(1)膀胱活動過度，(2)尿失禁，(3)急迫性尿失禁，和(4)尿急。
17.治療或預防由β3-腎上腺素受體活化所介導的疾病或病癥的方法，其中該方法包括給予有此需要的患者治療有效量的權利要求1的化合物和第二活性剤。
全文摘要
本發明提供了式(I)的化合物、其藥物組合物和使用其治療或預防β3-腎上腺素受體活化所介導的疾病的方法。
文檔編號A01N43/38GK102573471SQ201080037958
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月24日 優先權日2009年8月27日
發明者C.F.湯普森, C.J.莫耶斯, C.卡馬拉諾, D.M.霍夫曼, G.F.史密斯, G.J.莫里洛, J.永, M.E.斯科特, N.J.安東尼, P.瓊斯, S.D.埃蒙森, 常樂華, 朱誠, 沈東明, 賈南峰 申請人:默沙東公司