本發明屬于化學制藥
技術領域：
，具體涉及一種高穩定性鹽酸特拉唑嗪片藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：鹽酸特拉唑嗪是哌唑嗪的同類物,具有選擇性阻滯突觸后α1-腎上腺受體的作用，該藥于1985年首次在德國上市,口服吸收好,起效時間快,半衰期長,每日只需服用一次,用于治療輕中度高血壓；良性前列腺肥大患者，結構式如下：鹽酸特拉唑嗪可使膀胱頸、前列腺及其包膜平滑肌松弛，從而使尿道阻力和壓力、膀胱阻力減低，故可用于治療良性前列腺增生。但其阻滯突觸后α1腎上腺素受體可引起周圍血管擴張，外周阻力下降而降低血壓。鹽酸特拉唑嗪片在高溫影響因素試驗(溫度為60℃，時間30天，下同)過程中，主要的降解雜質是雜質A，結構式如下所示，影響因素試驗是穩定性研究的重要內容。多批次鹽酸特拉唑嗪片的高溫影響因素試驗表明，雜質A的增長趨勢存在顯著差異，大多數批次鹽酸特拉唑嗪片的雜質A大于0.3％，只有少批次的雜質A小于0.3％。穩定性是制劑產品研究的重要內容，因此，深入研究有關物質產生的原因，從而有效降低或避免有關物質的產生和增加，提高制劑產品的穩定性，是本領域技術人員亟需解決的問題。通過研究，令人驚異的發現，原料藥鹽酸特拉唑嗪的制備工藝對雜質A的增長影響巨大。我們通過研究發現，只有使用鹽酸與特拉唑嗪游離堿的摩爾比為1.0～1.2:1制備得到的鹽酸特拉唑嗪壓制的鹽酸特拉唑嗪片，在高溫影響因素試驗中雜質A小于0.3％。技術實現要素：本發明的目的是提供一種高穩定性鹽酸特拉唑嗪片藥物組合物及其制備方法，克服了目前現有技術存在的不足。本發明的目的是通過以下技術方案來實現：本發明提供一種高穩定性鹽酸特拉唑嗪片，包括活性成分鹽酸特拉唑嗪和輔料，所述鹽酸特拉唑嗪制備方法如下：在90-100％乙醇中，加入特拉唑嗪游離堿，加熱至60-70℃攪拌0.5-1.5小時，緩慢滴加15-25％的濃鹽酸，滴完后加入活性碳脫色，趁熱過濾，濾液冷卻結晶，過濾，濾餅用90-100％乙醇洗滌，烘干后得到白色結晶鹽酸特拉唑嗪，其中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的摩爾比為：1.0～1.2:1。優選的，所述鹽酸特拉唑嗪制備方法如下：在95％乙醇中，加入特拉唑嗪游離堿，加熱至65℃攪拌1小時，緩慢滴加20％的濃鹽酸，滴完后加入活性碳脫色，趁熱過濾，濾液冷卻結晶，過濾，濾餅乙醇洗滌，烘干后得到白色結晶鹽酸特拉唑嗪，其中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的物質的量比(摩爾比)為：1.0～1.2:1。本發明的高穩定性鹽酸特拉唑嗪片，配方組成如下：優選的，本發明的高穩定性鹽酸特拉唑嗪片，配方組成如下：本發明進一步提供一種高穩定性鹽酸特拉唑嗪片的制備方法，包括如下內容：(1)制備過程包括預混、制粒、總混、壓片；(2)制粒的方式是濕法制粒。優選的，本發明鹽酸特拉唑嗪片的制備方法如下：(1)采用等量遞加法，將活性成分鹽酸特拉唑嗪與微晶纖維素進行預混合；(2)向混合料中加入處方量的乳糖，混合均勻；(3)淀粉漿制粒，干燥，整粒；(4)向混合料中加入硬脂酸鎂進行混合；和(5)將上述混合料采用壓片機進行壓片。本發明的制備方法是通過篩選獲得的，本發明的篩選過程如下：其中，鹽酸特拉唑嗪采用如下方法制備：在95％乙醇(1450ml)中,加入特拉唑嗪游離堿(38.7g，0.1mol)，加熱至65℃攪拌1小時，緩慢滴加20％的濃鹽酸。滴完后加入活性碳脫色,趁熱過濾,濾液冷卻結晶,過濾,濾餅乙醇洗滌，烘干后得到白色結晶鹽酸特拉唑嗪。按照上述鹽酸特拉唑嗪片的處方工藝，分別采用不同鹽酸：特拉唑嗪游離堿摩爾比制得的鹽酸特拉唑嗪。其中制備過程中滴加20％的濃鹽酸的量以及制備后立即進行檢測的結果見下表。四批次鹽酸使用量統計檢測結果發現，鹽酸：特拉唑嗪游離堿的摩爾比在1-1.4:1時，制備后立即檢測鹽酸特拉唑嗪中的雜質A的含量均小于0.1％(w/w)對上述4個批次的鹽酸特拉唑嗪片進行30天的高溫恒溫箱中放置，影響因素試驗(溫度為60℃)。結果見下表。4批次片劑高溫影響因素試驗數據統計(雜質A)鹽酸特拉唑嗪片批號鹽酸特拉唑嗪批號雜質A含量12015070110.13％22015070240.28％32015070290.34％42015070380.38％結果顯示：鹽酸特拉唑嗪片中的活性成分鹽酸特拉唑嗪，其在制備過程中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的摩爾比為1.0～1.2:1時，該藥物組合物鹽酸特拉唑嗪片在60℃、30天的影響因素試驗中，雜質A按照面積歸一化法計算小于0.3％，而鹽酸摩爾量大于1.2后，雜質A含量超過了0.3％，表明在制備過程中控制鹽酸的量1.0～1.2摩爾時效果最佳。經過篩選以及和對比實驗，本發明意外的發現，本發明的存在以下優點：本發明制備的鹽酸特拉唑嗪片在高溫影響因素試驗中，雜質A小于0.3％。本發明的有益效果為：通過嚴格控制鹽酸特拉唑嗪制備過程中鹽酸與特拉唑嗪游離堿的物質的量比的范圍，以保證制備得到的鹽酸特拉唑嗪片能夠有效控制雜質A的增加，從而提高制劑產品的穩定性，在高溫影響因素試驗中雜質A小于0.3％。具體實施方式對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。根據本發明實施例，提供了一種高穩定性鹽酸特拉唑嗪片及其制備方法。實施例1：鹽酸特拉唑嗪片的制備各組分含量如表1所示：表1上述高穩定性鹽酸特拉唑嗪片的制備方法如下：(1)采用等量遞加法，將活性成分鹽酸特拉唑嗪與微晶纖維素進行預混合；(2)向混合料中加入處方量的乳糖，混合均勻；(3)淀粉漿制粒，干燥，整粒；(4)向混合料中加入硬脂酸鎂進行混合；和(5)將上述混合料采用壓片機進行壓片。實施例2：鹽酸特拉唑嗪的制備在95％乙醇(1450ml)中,加入特拉唑嗪游離堿(38.7g，0.1mol)，加熱至65℃攪拌1小時，緩慢滴加20％的濃鹽酸(18.5g，0.1mol)。滴完后加入活性碳脫色,趁熱過濾,濾液冷卻結晶,過濾,濾餅乙醇洗滌，烘干后得到白色結晶鹽酸特拉唑嗪。以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3