專利名稱：溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐多嵌段共聚物及其水凝膠體系和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種溫敏性可生物降解的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物及其水凝膠體系和應用。
背景技術：
溫敏性可生物降解兩親性聚合物近年來在藥物載體領域的應用得到了廣泛的關注，其中水溶液可以隨溫度變化發生溶液-凝膠轉變的原位凝膠材料呈現較好的應用前景。原位凝膠(in situ gel)是指一類高分子材料的溶液體系，該體系因溫度、離子強度或 PH等環境條件的改變而自發地發生相轉變，由流動狀態轉變為半固體的凝膠狀態。聚合物水溶液或水狀液原位凝膠體系具有親水性三維網絡結構、良好的組織相容性、藥物負載和良好的控制釋藥性能，同時，獨特的溶液-凝膠轉變性質使其具有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，因此，原位凝膠給藥系統已成為藥劑學領域的一個研究熱點。具有兩親性嵌段結構的聚合物溫敏原位凝膠受到了重視，目前報道的僅限于兩種類型，一是泊洛沙姆(poloxamer)，即聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO) 嵌段共聚物，即ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 ；二是以聚乙二醇(PEG)為親水段，可降解聚酯為疏水段的兩親性嵌段共聚物。美國MacroMed Inc公司的專利US5702717、US6004573、US6117949、 US6201072、US7018645、US2003003074、US200276431 和 US2006034889 相繼公開了關于聚酯-聚乙二醇-聚酯、聚乙二醇-聚酯-聚乙二醇、及聚酯-聚乙二醇形成的多嵌段共聚物的溫敏原位水凝膠及相關制劑組合物，其中聚酯嵌段為聚羥基酸及羥基酸共聚物和聚乙二醇碳酸酯，聚羥基酸包括乳酸、羥基乙酸、羥基丁酸、己內酯、丁內酯、戊內酯、羥基丁二酸的均聚物，乳酸-羥基丁酸共聚物、己內酯-乳酸-羥基丁酸共聚物。US2004185104 公開的是兩種及以上的上述嵌段共聚物混合用于原位凝膠給藥系統。US2002076441、 US6287588，US2002015737公開了關于PLGA-PEG-PLGA原位凝膠與載藥微粒組成的給藥系統。US20032^366和US2004001872公開了分子量在150 1100的PEG及其衍生物與上述嵌段共聚物的共混體系，目的是促進嵌段共聚物在水中的分散和凍干再分散性能。 US2003068377是在上述原位凝膠體系中加入可生物降解的疏水性聚酯低聚物，目的是促進疏水性藥物在凝膠中的溶解和分散。美國Amgen Inc 公司專利 EP1091761，W0200038651, US6451346, US2003099709 報道了采用PLGA-PEG，PLGA-PEG-PLGA兩親性聚合物原位凝膠的藥物制劑及端羧基的 PLGA-PEG或PLGA-PEG-PLGA pH/溫敏雙重敏感的原位水凝膠及其在制劑中的應用。PEG段分子量為200 2000，PLGA分子量400 5000，PEG含量大于50%。W02001417;35公開的是 PLGA-pluronics-PLGA三嵌段共聚物原位溫敏凝膠，其中pluronics是聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物；W02002^215公開的是聚乙二醇嵌段形成的主鏈上接枝可生物降解聚酯(聚羥基酸、聚己內酯及其共聚物)，可形成溫敏原位凝膠。而溫敏性聚(聚醚酯二酸)酐兩親性多嵌段共聚物及其原位凝膠體系尚未見報道。
發明內容
本發明的目的在于提供一種溫敏性可生物降解的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物及其水凝膠體系和應用。它是水溶液具有溫敏原位水凝膠性質的可生物降解聚(聚醚酯二酸) 酐兩親性多嵌段共聚物。這種聚(聚醚酯二酸)酐在水介質中形成的水凝膠，具有隨溫度變化從溶液態到凝膠態的可逆轉變性質，因此這種聚(聚醚酯二酸)酐具有廣泛的應用。本發明提供的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物是由聚醚酯二酸經酸酐化和聚合得到的(ABA)nS兩親性多嵌段共聚物，其中A是疏水段，B是聚乙二醇嵌段，η 在1 60之間，聚乙二醇嵌段的質量含量為27%至73%，聚乙二醇嵌段的數均相對分子質量為200至800。本發明所述的聚醚酯二酸是由聚乙二醇與脂肪族二元酸或芳香族二元酸反應生成的一種二元酸，其中脂肪族二元酸是富馬酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十二碳二元酸、十三碳二元酸、十四碳二元酸、十五碳二元酸、十六碳二元酸、十八碳二元酸；芳香族二元酸是雙(對羧基苯氧基)甲烷、1，3-雙(對羧基苯氧基)丙烷、1，3-雙 (對羧基苯氧基)己烷、對羧基苯氧基乙酸、對羧基苯氧基正戊酸或對羧基苯氧基正壬酸。本發明所述的聚醚酯二酸是由聚醚酯二元醇與馬來酸酐、琥珀酸酐、鄰苯二甲酸酐或戊二酸酐反應生成的一種二元酸。上述的聚醚酯二元醇是聚乙二醇與D-乳酸、L-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、3-羥基丁酸、羥基戊酸或羥基己酸進行縮聚反應生成的聚醚酯二元醇，或者是由聚乙二醇引發D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、丁內酯、戊內酯或ε-己內酯開環聚合生成的聚醚
酯二元醇。所述的聚乙二醇嵌段來自于聚乙二醇、聚氧乙烯與聚氧丙烯嵌段共聚物。本發明的提供的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的水凝膠體系是將聚(聚醚酯二酸)酐共聚物均勻分散或溶解到水介質中，形成的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的流動狀態的水溶液體系，再通過溫度變化形成不流動的凝膠狀態。所述的水介質是含水的液態體系，是純水、有機或無機物的水溶液、水乳液或水分散液；各種緩沖液、動物或人體的體液。上述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的水凝膠體系在0 80°C之間隨溫度變化具有溶液-凝膠相互轉變的性質；水凝膠體系中聚(聚醚酯二酸)酐共聚物含量為10% 50%，水的含量不少于30%。本發明提供的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的水凝膠體系的應用是所述水凝膠體系與藥物、蛋白質、多肽、多糖、酶、細胞組合形成液體狀態組合物，通過溫度變化形成凝膠，用于控制藥物、酶及所含物質的釋放，或細胞、酶的固定、培養。本發明中的“溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物”，其“溫敏性”是指該可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的水溶液具有隨溫度變化發生溶液-凝膠轉變性質。本發明中的“原位凝膠”指具有隨溫度變化發生溶液-凝膠轉變性質的聚合物水溶液或水狀液，所述的“溶液”代表可流動的液體。本發明中的“水凝膠體系”通指含有聚(聚醚酯二酸)酐共聚物和水的體系，可以是液體或凝膠狀態，該體系具有隨溫度變化發生溶液-凝膠或凝膠-溶液相互轉變的性質， 即至少存在一個臨界溶液-凝膠轉變溫度。該水凝膠中除了聚(聚醚酯二酸)酐共聚物和水之外，還可以含有其它物質，如鹽、藥物、顯影劑、酶、細胞等。上述的可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物溫敏水凝膠體系是在不同溫度下分別以可流動的液體狀態和凝膠態存在，隨體系或環境溫度的變化發生由液態到凝膠態或由凝膠態到液態的轉變。本發明可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物溫敏水凝膠體系的溶液-凝膠轉變溫度及凝膠性質與嵌段共聚物的分子結構、相對分子質量、共聚物濃度及水凝膠體系中所含的其它物質如鹽、藥物、大分子物質等有關系，可以通過調節上述結構因素、共聚物濃度和水介質組成，調節水凝膠體系的溶液-凝膠轉變溫度和凝膠強度。較大分子量的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物，在較低含量下(如的水溶液)就具有溶液-凝膠轉變性質，但凝膠強度較弱。一般來講，濃度越大，分子量越高，越易形成凝膠且強度較大。本發明兩親性多嵌段聚(聚醚酯二酸)酐共聚物在體內的降解速度可以通過聚 (聚醚酯二酸)酐的種類和化學組成以及鏈段的長短等因素來調節。本發明中提出的兩親性多嵌段聚(聚醚酯二酸)酐共聚物可以與其它原位凝膠材料如泊洛沙姆、聚乳酸與聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內酯與聚乙二醇嵌段共聚物等混合應用，制備組合聚合物原位凝膠，以調節藥物的釋放速率及凝膠溫度。本發明中提出的兩親性多嵌段聚(聚醚酯二酸)酐共聚物能夠在體內生物降解， 降解產物無毒無害，其水凝膠具有吸水性、通透性和生物相容性，是一類新型的人工合成的高分子溫敏水凝膠材料，操作簡單方便，具有廣泛的生物醫學和其它方面的用途。可為藥物的注射定位給藥制劑和藥物的控制釋放提供適宜的給藥系統和給藥方法，也可為酶固定、 細胞培養、組織工程等提供凝膠基質和有效手段，以及為食品、保健品等領域的各種水溶液或水狀液體系的凝膠化提供適宜的材料和技術。
圖1是按實施例3制備的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物(ABA)n-S α 3的紅外譜圖。 (A)聚醚酯二酸；(B)聚(聚醚酯二酸)酐預聚物；(C)聚(聚醚酯二酸)酐。圖2是按實施例3制備的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物(ABA)n-S α 3的核磁共振譜圖。(A)聚醚酯二酸；(B)聚(聚醚酯二酸)酐。圖3是按實施例16方法制備的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物(ABA)n-S α 3水凝膠體系的溶液-凝膠轉變相圖。聚(聚醚酯二酸)(ABA)n-S α 3溶液-凝膠轉變.(a)25°C時的流動態；(b)37°C時的凝膠態；(c)溶液-凝膠轉變的相圖。圖4是按實施例16方法制備的25%濃度的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物(ABA) n-S α 3水凝膠體系對負載的紫杉醇(初始含量為3%)的控制釋放曲線。聚(聚醚酯二酸) (ABA)n-S α 3水凝膠對紫杉醇控制釋放曲線。
具體實施例方式下面再以實施例對本發明進一步加以說明，但是并不是對本發明作任何限制。實施例1
將5g的PEG (Mn = 200)與12. 6g的癸二酸(摩爾比=1 2. 5)加入到反應容器中，加入一定量的無水甲苯(無水甲苯與癸二酸，體積/質量=16 1，!11170，在1201回流lh。然后蒸出甲苯，升溫至熔融溫度以上(180°C )真空熔融縮聚池。加入三氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫真空干燥約4 得到聚醚酯二元酸；將乙酸酐與聚醚酯二元酸按8 1(摩爾比)加入到反應容器中，在140°C回流40min，然后除去過量的乙酸酐，加入甲苯溶解重結晶，用乙醚、石油醚混合溶劑洗滌，室溫下真空干燥得到聚(聚醚酯二酸)酐兩親性多嵌段共聚物(ABA)n-Sa l，n值為1，見表1。實施例2 將5g的PEG (Mn = 200)與12. 6g的癸二酸(摩爾比=1 2. 5)加入到反應容器中，加入一定量的無水甲苯(無水甲苯與癸二酸，體積/質量=16 1，111170，在1201回流 lh。然后蒸出甲苯，升溫至熔融溫度以上(180°C )真空熔融縮聚濁。加入三氯甲烷溶解， 乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫下真空干燥約4 得到聚醚酯二元酸；將乙酸酐與聚醚酯二元酸按8 1(摩爾比)比例加入到反應容器中，在140°C回流40min，然后除去過量的乙酸酐，加入甲苯溶解重結晶，用乙醚、石油醚混合溶劑洗滌，室溫下真空干燥得到聚(聚醚酯二酸)酐預聚物；將聚(聚醚酯二酸)酐預聚物加入反應容器，在0. IMI^a真空度、180°C 下反應0. 5h后，加入三氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫真空干燥約4 得到聚(聚醚酯二酸)酐兩親性多嵌段共聚物(ABA) n-S α 2，η值為5，見表1。實施例3:將5g的PEG (Mn = 200)與12. 6g的癸二酸(摩爾比=1 2. 5)加入到反應容器中，加入一定量的無水甲苯(無水甲苯與癸二酸，體積/質量=16 1，!11170，在1201回流lh。然后蒸出甲苯，升溫至熔融溫度以上(180°C )真空熔融縮聚池。加入三氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫下真空干燥約4 得到聚醚酯二元酸；將乙酸酐與聚醚酯二元酸按8 1(摩爾比)加入到反應容器中，在140°C回流40min，然后除去過量的乙酸酐，加入甲苯溶解重結晶，用乙醚、石油醚混合溶劑洗滌，室溫下真空干燥得到聚(聚醚酯二酸)酐預聚物；將聚(聚醚酯二酸)酐預聚物加入反應容器，在0. IMI^a真空度、180°C 下反應1. 5h后，加入三氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫真空干燥約4 得到聚(聚醚酯二酸)酐兩親性多嵌段共聚物(ABA)n-Sa 3。紅外光譜及核磁共振波譜進行結構表征，如圖1和圖2所示。圖1中呈現了酸酐基團的吸收峰(lSlOcm—1左右)、酯羰基的吸收峰(1735(3!^1左右)和聚乙二醇嵌段中的C-O-C醚鍵振動峰(lOOOcnT1左右)；圖2的核磁共振譜中也可以觀察到各個氫質子的吸收峰，圖1和圖2結果證明了多嵌段共聚物的結構，η值為20，見表1。實施例4 將5g的PEG (Mn = 200)與12. 6g的癸二酸(摩爾比=1 2. 5)加入到反應容器中，加入一定量的無水甲苯(無水甲苯與癸二酸，體積/質量=16 1，!11170，在1201回流lh。然后蒸出甲苯，升溫至熔融溫度以上(180°C )真空熔融縮聚池。加入三氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫下真空干燥約4 得到聚醚酯二元酸；將乙酸酐與聚醚酯二元酸按8 1(摩爾比)加入到反應容器中，在140°C回流40min，然后除去過量的乙酸酐，加入甲苯溶解重結晶，用乙醚、石油醚混合溶劑洗滌，室溫下真空干燥得到聚(聚醚酯二酸)酐預聚物；將聚(聚醚酯二酸)酐預聚物加入反應容器，在0. IMI^a真空度、180°C下反應2. 5h后，加入三氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫真空干燥約4 得到聚(聚醚酯二酸)酐兩親性多嵌段共聚物(ABA)n-S α 4，η值為35，見表1。實施例5 將5g的PEG (Mn = 200)與12. 6g的癸二酸(摩爾比=1 2. 5)加入到反應容器中，加入一定量的無水甲苯(無水甲苯與癸二酸，體積/質量=16 1，!11170，在1201回流lh。然后蒸出甲苯，升溫至熔融溫度以上(180°C )真空熔融縮聚池。加入三氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫下真空干燥約4 得到聚醚酯二元酸；將乙酸酐與聚醚酯二元酸按8 1(摩爾比)加入到反應容器中，在140°C回流40min，然后除去過量的乙酸酐，加入甲苯溶解重結晶，用乙醚、石油醚混合溶劑洗滌，室溫真空干燥得到聚(聚醚酯二酸)酐預聚物；將聚(聚醚酯二酸)酐預聚物加入反應容器，在0. IMI^a真空度、180°C下反應證后，加入二氯甲烷溶解，乙醚重結晶，并用乙醚洗滌，室溫下真空干燥約4 得到聚 (聚醚酯二酸)酐兩親性多嵌段共聚物(ABA)n-S α 5，η值為60，見表1。用不同相對分子質量的聚乙二醇和二元酸替換實施例1 5中的聚乙二醇和二元酸，控制聚(聚醚酯二酸)酐的反應時間和真空度，可得不同種類、嵌段比、不同η值的 (ABA)n-Sa型多嵌段共聚物，如表1所示。表1 (ABA)n-Sa型聚(聚醚酯二酸)酐兩親性多嵌段共聚物
權利要求
1.一種溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物，其特征是所述的聚(聚醚酯二酸)酐是聚醚酯二酸經酸酐化并聚合得到的(ΑΒΑ)η型兩親性多嵌段共聚物，其中A是疏水段，B是聚乙二醇嵌段，η在1 60之間，聚乙二醇嵌段的質量含量為27%至73%，聚乙二醇嵌段的數均相對分子質量為200至800。
2.按照權利要求1所述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物，其特征是 所述的聚醚酯二酸是由聚乙二醇與脂肪族二元酸或芳香族二元酸反應生成的一種二元酸， 其中脂肪族二元酸是富馬酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十二碳二元酸、十三碳二元酸、十四碳二元酸、十五碳二元酸、十六碳二元酸、十八碳二元酸；芳香族二元酸是雙(對羧基苯氧基)甲烷、1，3-雙(對羧基苯氧基)丙烷、1，3-雙(對羧基苯氧基) 己烷、對羧基苯氧基乙酸、對羧基苯氧基正戊酸或對羧基苯氧基正壬酸。
3.按照權利要求1所述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物，其特征是 所述的聚醚酯二酸是聚醚酯二元醇與馬來酸酐、琥珀酸酐、鄰苯二甲酸酐或戊二酸酐反應生成的一種二元酸。
4.按照權利要求3所述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物，其特征是 所述的聚醚酯二元醇是聚乙二醇與D-乳酸、L-乳酸、D，L-乳酸、乙醇酸、3-羥基丁酸、羥基戊酸或羥基己酸反應生成的聚醚酯二元醇；或者是由聚乙二醇引發D-丙交酯、L-丙交酯、 D，L-丙交酯、乙交酯、丁內酯、戊內酯或ε -己內酯開環聚合生成的聚醚酯二元醇。
5.按照權利要求1所述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物，其特征是所述的聚乙二醇嵌段來自于聚乙二醇或聚氧乙烯與聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.如權利要求1所述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的水凝膠體系， 其特征是將聚(聚醚酯二酸)酐共聚物均勻分散或溶解到水介質中，形成聚(聚醚酯二酸) 酐共聚物的流動狀態的水溶液體系，再通過溫度變化形成不流動的凝膠狀態；所述的水介質是含水的液態體系純水，有機或無機物的水溶液、水乳液或水分散液，各種緩沖液、動物或人體的體液。
7.如權利要求1所述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的水凝膠體系， 其特征是該水凝膠體系在0 80°C之間隨溫度變化具有溶液-凝膠相互轉變的性質；水凝膠體系中聚(聚醚酯二酸)酐共聚物含量為10% 50%，水的含量不少于30%。
8.如權利要求1所述的溫敏性可生物降解聚(聚醚酯二酸)酐共聚物的水凝膠體系的應用，其特征是所述水凝膠體系與藥物、蛋白質、多肽、多糖、酶、細胞組合形成液體狀態組合物，通過溫度變化形成凝膠，用于控制藥物、酶及所含物質的釋放，或細胞、酶的固定、培養。
全文摘要
本發明涉及一種溫敏性可生物降解的聚(聚醚酯二酸)酐共聚物及其水凝膠體系和應用。該共聚物是由聚醚酯二酸經酸酐化和聚合得到的(ABA)n型兩親性多嵌段共聚物，其中A是疏水段，B是聚乙二醇嵌段，n在1～60之間，聚乙二醇嵌段的質量含量為27％至73％，聚乙二醇嵌段的數均相對分子質量為200至800。這種兩親性多嵌段共聚物在水介質中形成的水凝膠，具有隨溫度變化從溶液態到凝膠態的可逆轉變性質，因此這種聚(聚醚酯二酸)酐具有廣泛的應用。
文檔編號C12N11/08GK102453244SQ20101052220
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月28日 優先權日2010年10月28日
發明者張娟, 李寧, 梁艷琴, 董岸杰, 鄧聯東 申請人:天津大學