傳感器層和與其相關的方法

專利名稱：傳感器層和與其相關的方法
技術領域：
本公開一般涉及能夠阻擋影響分析物傳感器性能的種類運輸的聚合物層和包括其的設備。更具體而 言，本公開涉及用于分析物探測設備的至少一個包括乙烯基酯單體單元、能夠阻擋這類種類運輸的干擾物減少層。
背景技術：
在過去數十年間，已經開發了測量各種分析物的各種分析物-測量設備。一些分析物-測量設備基本上是連續設備，而其他的可分析多個不連續血樣。一些分析物-測量設備是皮下、經皮或血管內設備，其通常是侵入性的或最低侵入性的，而其他的本質上是非侵入性的。這些設備使用的測量技術包括酶的、化學的、物理的、電化學的、分光光度計測量的、旋光的、測熱的、放射測量的和類似的技術，并一般提供指示感興趣分析物濃度的輸出信號。輸出信號通常是原始信號，其用于向使用該設備的使用者，比如患者或醫生，提供感興趣分析物的有用值。一般地，這些分析物-測量設備包括膜系統，其起控制種類——比如醋氨沙洛、羥基脲、碘化鉀、異煙肼和其他化合物——流量的作用，因為它們在血液中存在的目標產物電化學分析中可導致或有助于假的傳感器讀數。但是，使用或結合膜系統的常規分析物-測量設備遭受多種缺點。

發明內容
一般而言，公開和描述了遠離電化學分析物傳感器和傳感器組件的電活性表面布置的包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層。這種傳感器提供對干擾物種類的有效阻擋以及與它們環境的快速化學、電學和物理平衡，結果，提供快速和精確的分析物水平。這種傳感器尤其用于要求更嚴格感測的應用，比如I⑶監測中。在第一種實施方式中，提供電化學分析物傳感器。電化學分析物傳感器包括具有電活性表面的至少一個電極。包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層遠離電活性表面布置。酶層遠離電活性表面布置。分析物流量限制膜布置在至少一個干擾物減少層和酶層上。在第一種實施方式的第一方面，至少一個干擾物減少層比酶層更遠離電活性表面。在第一種實施方式的第二方面，酶層比至少一個干擾物減少層更遠離電活性表面。在第一種實施方式的第三方面，酶層位于至少兩個干擾物減少層之間，至少一個干擾物減少層包括乙烯基酯單體單元。在第一種實施方式的第四方面，電化學分析物傳感器進一步包括與電活性表面直接接觸的親水聚合物層。在第一種實施方式的第五方面，電化學分析物傳感器進一步包括在電活性表面和酶層之間的親水層。
在第一種實施方式的第六方面，電化學分析物傳感器進一步包括在電活性表面和至少一個干擾物減少層之間的親水層。在第一種實施方式的第七方面，至少一個干擾物減少層是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。在第一種實施方式的第八方面，至少一個干擾物減少層包括約33wt. %或更少wt. %的醋酸乙烯酯含量。在第一種實施方式的第九方面，至少一個干擾物減少層包括約25wt. %或更少wt. %的醋酸乙烯酯含量。

在第一種實施方式的第十方面，至少一個干擾物減少層包括約18wt. %或更少wt. %的醋酸乙烯酯含量。在第一種實施方式的第i^一方面，至少一個干擾物減少層包括約12wt.%或更少wt. %的醋酸乙烯酯含量。在第二種實施方式中，提供電化學分析物傳感器組件。電化學分析物傳感器包括具有電活性表面的至少一個電極。乙烯-醋酸乙烯酯共聚物遠離電活性表面布置，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物具有選自約12wt. %、約18wt. %、約25wt. %、約33wt. %的醋酸乙烯酯含量或其混合物。酶層遠離乙烯-醋酸乙烯酯共聚物布置，其中酶層包括葡萄糖氧化酶和聚-N-乙烯基吡咯烷酮的混合物。在第三種實施方式中，提供一種方法。所述方法包括提供電化學分析物傳感器，其具有包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層；并使包括分析物的樣品與干擾物接觸，借此減少到達電活性表面的干擾物的量。在第三種實施方式的第一方面，其中樣品是對象的體內靜脈血。在第三種實施方式的第二方面，其中電化學分析物傳感器布置在導管中。附圖
簡述圖I顯示了根據本發明實施方式的撓曲電路(flex circuit)形式的電流分析傳感器，其具有流量限制膜覆蓋的工作電極。圖2是具有如本文公開的限定層的傳感器工作電極部分的側剖視圖。圖3是具有如本文公開的限定層的傳感器工作電極部分的側剖視圖。圖4是具有如本文公開的限定層的傳感器工作電極部分的側剖視圖。圖5是具有根據本發明實施方式的傳感器組件的多腔導管的側視圖。圖6是根據本發明實施方式的圖5的多腔導管的遠端的細節。發明詳述下列描述和實施例詳細圖解了公開發明的一些示例性實施方式。本領域技術人員將認識到存在可包括在本發明范圍內的本發明的許多變型和修改。因此，某些示例性實施方式的描述不打算限制本發明的范圍。一般而言，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層遠離電化學分析物傳感器的電活性表面布置，以提供對干擾物種類的有效阻擋/減少，以及與它們環境的快速化學、電學和物理平衡，結果，提供快速和精確的分析物水平。一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層遠離電活性表面但比酶層更接近電活性表面布置，并起阻擋/減少干擾物的作用。在該方面，包括乙烯基酯單體單元的層允許來自酶層的過氧化氫通過到達電活性表面。另一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層遠離電活性表面并更遠離酶層布置。包括乙烯基酯單體單元的層阻擋/減少干擾物。至少一個干擾物減少層可進一步包括干擾物清除劑(例如，可清除、束縛(bind up)或基本上失活干擾物的生物活性劑)，例如，H2O2-降解酶，比如但不限于谷胱甘肽過氧化物酶(GSH過氧化物酶)、含血紅素過氧化物酶、嗜酸性粒細胞過氧化物酶、甲狀腺過氧化物酶或辣根過氧化物酶(HRP)。清除劑可在包括乙烯基酯單體單元的干擾物減少層中起作用。另一方面，包括乙烯基酯單體單元的多個層遠離電活性表面布置，酶層布置在多個層之間。多個層的任一層有效地阻擋/減少干擾物。至少一個干擾物減少層可進一步包括如上述的清除劑。定義為了促進理解本文公開和描述的各個方面，下面如下定義。 本文使用的術語“分析物”非限制性地指在生物流體(例如血液)中可被分析的感興趣物質或化學成分。分析物可以自然存在于生物流體中，分析物可以被引入體內，或分析物可以是感興趣物質的代謝產物或感興趣物質的酶促產生的化學反應物或化學產物。優選地，分析物包括能夠與至少一種酶反應并定量產生電流分析或伏安分析(voltammetrically)可檢測的電化學反應產物的化學實體。如本文使用的短語和術語“分析物測量設備”、“傳感器”和“傳感器組件”非限制性地指能夠檢測至少一種分析物的分析物-監測設備的領域(area)。例如，傳感器可包括非傳導部分、至少一個工作電極、參比電極和反電極(任選的)，在非傳導部分的一個位置處形成電化學反應表面并在非傳導部分的另一個位置處形成電連接，和在電化學反應表面上形成一個或多個層。如本文使用的短語“能夠”，當指與敘述的結構有關的功能敘述時，包括其中所敘述結構可實際執行所敘述功能的所有條件。例如，短語“能夠”包括在正常操作條件、實驗條件或實驗室條件以及在正常操作期間不可能出現或可能不出現的條件下執行功能。如本文使用的術語“乙酸丁酸纖維素(乙酸丁酸纖維)”非限制性地指通過使纖維素與乙酸酐和丁酸酐接觸獲得的化合物。如本文使用的術語“包括”和它的語法等同詞與“包含”、“含有”或“特征在于”同義，并且是包含式的或開放式的，不排除另外未敘述的要素或方法步驟。如本文使用的短語“連續分析物感測”和“持續分析物感測”(和語法上的等同詞“連續地”和“持續地”)非限制性地指連續地、持續地和/或間斷地(但規律地)進行一段時間的分析物濃度監測。如本文使用的短語“連續葡萄糖感測”非限制性地指連續地、持續地和/或間斷地(但規律地)進行一段時間的葡萄糖濃度監測。例如，時間段可以是范圍從幾分之一秒到例如1、2或5分鐘或更長的時間間隔。如本文使用的術語“交聯(crosslink) ”和“交聯(crosslinking) ”非限制性地指通過形成共價鍵或離子鍵連接(例如，聚合物和/或蛋白質的相鄰鏈)。可通過已知的技術實現交聯，例如，熱反應、化學反應或電離輻射(例如，電子束輻射、UV輻射、X-射線或伽馬輻射)。例如，二醛比如戊二醛與親水聚合物-酶組合物的反應將產生酶和/或親水聚合物的化學交聯。交聯可與設備的滅菌，例如，通過電子束輻射或伽馬輻射的滅菌同時進行(commensurate)。短語“親水聚合物-酶組合物”非限制性地指至少一種酶和至少一種親水聚合物的物理或化學混合物、物理共混物、均勻或非均勻混合物、連續或不連續相、膠束或分散體。親水聚合物-酶組合物可進一步包括至少一種蛋白質，或天然或合成材料。如本文使用的術語“磨合(break-in) ”非限制性地指傳感器部署之后的時間持續，其中傳感器的電輸出在傳感器與溶液接觸后達到基本恒定值。磨合包括通過施加不同的電壓設置配置傳感器電子器件，用較高電壓設置啟動并接著降低電壓設置和/或用負電流以恒定電流密度預處理操作電極。磨合包括一個或多個傳感器部件比如膜、層、酶和電子器件的化學/電學平衡，并可在校準傳感器輸出之前進行。例如，在電勢輸入傳感器之后，立即 磨合將是從傳感器基本恒定的電流輸出。作為例子，與溶液接觸之后，對于葡萄糖電化學傳感器立即磨合將是表示在部署之后大約30分鐘或更短之內+/-5mg/dL的校準葡萄糖濃度的電流輸出。術語“磨合”被很好地記錄在文獻中并被電化學葡萄糖傳感器領域技術人員所了解，但是對于葡萄糖傳感器其可以被示例為參比葡萄糖數據(例如來自SMBG計)在+/-5mg/dL的測量葡萄糖傳感器數據之內的時間。如本文使用的短語“電活性表面”非限制性地指發生電化學反應的電極表面。例如，在預定的電勢下，H2O2與工作電極的電活性表面反應，產生2個質子(2H+)、2個電子(2e_)和I個氧分子(O2)，其中電子產生可檢測的電流。電活性表面可在其至少部分上包括化學或共價結合的增粘劑，比如氨基烷基硅烷和類似物。如本文所使用的術語“對象”非限制性地指哺乳動物、尤其人和家養動物。如本文使用的術語“干擾物(interferant) ”、“干擾物(interferent) ”和“干擾種類”非限制性地指否則會干擾在傳感器中感興趣分析物的測量以產生不能準確代表分析物測量值的信號的作用物(effect)和/或種類。例如，在電化學傳感器中，干擾種類可能是氧化勢基本上與被測量分析物的氧化勢重疊的化合物。如本文使用的短語“酶層”非限制性地指可滲透或半滲透膜，其包括一個或多個可滲透在測定感興趣分析物時采用的反應物和/或共反應物的區域。作為例子，酶層包括固定的葡萄糖氧化酶，該酶催化葡萄糖和氧的電化學反應以允許測量葡萄糖濃度。如本文使用的術語“流量限制膜”指半滲透膜，其限制或抑制氧和其他分析物通過半滲透膜的流量。優選地，膜限制或抑制到達下面酶層的氧和其他分析物的流量。舉例而言，對于葡萄糖傳感器，膜優選地以非速率限制過量提供氧。結果，比不用該膜獲得的上限相比，該葡萄糖測量的線性上限擴大到高得多的值。短語“流量限制膜”和“分析物流量限制膜”在本文可互換使用。如本文使用的短語“乙烯基酯單體單元”指由具有酯官能團的不飽和單體的聚合形成的化合物和物質組成。例如，聚(乙烯-醋酸乙烯酯)和其共聚物是包括乙烯基酯單體單元的化合物。傳感器系統和傳感器組件本公開發明的方面涉及分析物傳感器系統的應用，所述分析物傳感器系統測量感興趣分析物的濃度或指示分析物的濃度或存在性的物質的濃度。該傳感器系統是連續設備，例如可用作皮下、經皮(例如，穿皮的)或血管內設備，或其部分。分析物傳感器可使用酶的、化學的、電化學的方法或這些方法的組合，進行分析物-感測。輸出信號通常是原始信號，其用于向可能使用該設備的使用者一比如患者或醫生一提供感興趣分析物的有用值。因此，合適的平滑化(smoothing)、校準和評估方法可被應用于原始信號。一般地，傳感器包括被多個層圍繞的工作電極的至少部分暴露的電活性表面。優選地，層沉積在傳感器的至少部分電活性表面上(工作電極和任選地參比電極)以對暴露的電極表面提供保護免受生物環境影響和/或限制或阻擋干擾物。酶層沉積在至少一個工作電極的至少部分電活性表面上。下面詳細描述的一個示例性實施方式利用具有葡萄糖傳感器組件的醫學設備比如導管。一方面，提供了具有分析物傳感器組件的醫學設備，用 于插入對象的血管系統。具有分析物傳感器組件的醫學設備可包括與其相關聯的與傳感器相連的電子單元，和用于接收和/或處理傳感器數據的接收器。盡管連續葡萄糖傳感器的幾個示例性實施方式可在本文中圖解并描述，但是應當理解所公開的實施方式可適合任何設備，所述設備能夠基本連續或基本持續測量感興趣分析物的濃度并用于提供快速和精確的代表該分析物濃度的輸出信號。電極和電活性表面本文公開的傳感器或傳感器組件的電極和/或電活性表面包括傳導性材料，比如鉬、鉬-銥、鈀、石墨、金、碳、傳導性聚合物、合金、油墨等。盡管電極可通過多種制造技術形成(塊體金屬加工(bulk metal processing)、沉積金屬在基底上等)，但是從使用傳導性和/或催化油墨的絲網印刷技術形成電極或形成電線的電極可以是有優勢的。傳導性油墨可用貴金屬比如鉬和/或鈀催化。一方面，傳感器或傳感器組件的電極和/或電活性表面在柔性基底比如撓曲電路上形成。一方面，撓曲電路是傳感器的部分并包括基底、傳導徑跡(conductive trace)和電極。徑跡和電極可以例如使用絲網印刷或油墨沉積技術掩蔽并成像到基底上。徑跡和電極以及電極的電活性表面可由傳導材料比如鉬、鉬-銥、鈀、石墨、金、碳、傳導性聚合物、合金、油墨等組成。一方面，提供反電極以平衡在工作電極處由被測量的種類產生的電流。在基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖傳感器的情況下，在工作電極處被測量的種類是h202。根據下列反應，葡萄糖氧化酶催化氧和葡萄糖轉化成過氧化氫和葡萄糖酸鹽葡萄糖+O2 —葡萄糖酸鹽+H202。工作電極進行的H2O2的氧化被存在的任何氧或在反電極處的其他可還原種類的還原平衡。由葡萄糖氧化酶反應產生的H2O2在工作電極表面處反應并產生2個質子(2H+)、2個電子(2e )和I個氧分子(O2) ο一方面，另外的電極可被包括在傳感器或傳感器組件中，例如，三電極系統(工作電極、參比電極和反電極)，和/或配置為基線扣除電極(baseline subtractingelectrode)或配置用于測量另外分析物的一個或多個工作電極。兩個工作電極可相互非常靠近放置，并非常靠近參比電極。例如，多電極系統可被配置，其中第一工作電極配置為測量包括葡萄糖和基線的第一信號，且與第一工作電極基本相似、沒有酶放置在其上的另外工作電極配置為測量僅由基線組成的基線信號。這樣，由另外電極產生的基線信號可從第一工作電極的信號中扣除以產生基本上沒有基線波動和/或電化學活性干擾種類的只有葡萄糖的信號。
一方面，傳感器包括2到4個電極。電極可包括，例如，反電極(CE)、工作電極(WEl)、參比電極(RE)和任選的第二工作電極(WE2)。一方面，傳感器至少具有CE和WEl。一方面，使用加入WE2，其可進一步改善傳感器測量的精確度。一方面，可使用加入第二反電極(CE2)，其可進一步改善傳感器測量的精確度。在施加任何隨后的層之前，可處理電活性表面。表面處理可包括例如化學、等離子體或激光處理至少部分電活性表面。舉例而言，電極可與一種或多種增粘劑化學或共價接觸。增粘劑可包括例如氣基燒基燒氧基娃燒、環氧燒基燒氧基娃燒和類似物。例如，一個或多個電極可與包含3-縮水甘油氧基丙基三甲氧燒基娃燒(3-glycidoxypropyltrimethoxysi lane)的溶液化學或共價接觸。在一些可選實施方式中，通過改變電極本身的橫截面可增加工作(和/或其他)電極的暴露表面積。增加工作電極的表面積在提供對分析物濃度響應的增加信號方面可以是有利的，其又可有助于改善例如信噪比。工作電極的橫截面可限定為任何規則或不規則的、圓形或非圓形的構造。
在一些應用中，細胞攻擊或細胞遷移到傳感器，尤其在植入的第一天后，可造成設備敏感性和/或功能的降低。但是，當非工作電極暴露的電活性表面涂覆以本文描述的層時，實現減少或消除局部細胞接觸和/或電活性表面的沉積。防止細胞接觸非工作電極暴露的電活性表面的其他方法和構造可結合本文公開的方法使用。因此，在一些可選實施方式中，一個或多個非工作電極(例如，參比電極(RE)、反電極(CE)或輔助電極)的電活性表面可涂覆以能夠消除或減少污損的層(“防污層”)。例如，非工作電極的電活性表面可涂覆以選自下列的材料纖維素酯衍生物、硅氧烷、聚四氟乙烯、乙烯-四氟乙烯共聚物、聚烯烴、聚酯、聚碳酸酯、生物穩定的聚四氟乙烯、聚氨酯均聚物、聚氨酯共聚物、聚氨酯三元共聚物、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏I，I-二氟乙烯(PVDF)、聚對苯二甲酸丁二醇酯(polybutylene terephthalates) (PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、纖維素類聚合物、聚砜、四氟乙烯-全氟_3，6- 二惡-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物(Nafion)和其嵌段共聚物包括，例如，二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交替共聚物、無規共聚物和接枝共聚物。可使用上述聚合物的組合。在一個優選的方面，防污層是干擾物層，以便防污層有效地減少或消除干擾種類相對于例如過氧化氫的擴散。一方面，防污層由一種或多種纖維素類衍生物組成。纖維素類衍生物可包括，但不限于，纖維素酯和纖維素醚。一般而言，纖維素類衍生物包括聚合物比如乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、2-羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素等，以及它們與其他纖維素類單體或非纖維素類單體的共聚物和三元共聚物。雖然一般優選纖維素類衍生物，但是也可使用具有與纖維素類衍生物類似性質的其他聚多糖。一方面，沉積在至少一個非工作電極的電活性表面上的防污層由乙酸丁酸纖維素形成。乙酸丁酸纖維素是具有乙酰基和丁基基團二者的纖維素類聚合物，并也可包括羥基。可使用具有約35%或更少乙酰基、約10%至約25% 丁酰基，和補足剩余物的羥基的乙酸丁酸纖維素。也可以使用具有約25%至約34%乙酰基和約15%至約20% 丁酰基的乙酸丁酸纖維素，但是，可使用其他量的乙酰基和丁酰基。優選的乙酸丁酸纖維素包含約28%至約30%的乙酰基和約16%至約18%的丁酰基。一方面，防污層可以是適合用于傳感器設備的烯類聚合物。可用于制造防污層的材料的例子包括具有醋酸乙烯酯單體單元的烯類聚合物。在優選的實施方式中，防污層包括具有醋酸乙烯酯含量小于33wt. %的聚乙烯醋酸乙烯酯(EVA聚合物)。其他方面，防污層包括具有醋酸乙烯酯含量約25wt. %的聚乙烯醋酸乙烯酯(EVA聚合物)。優選的方面，防污層包括具有醋酸乙烯酯含量約18wt. %的聚乙烯醋酸乙烯酯(EVA聚合物)。因此，在本文公開和描述的傳感器的各個方面，傳感器進一步包括參比電極、反電極、輔助電極或其組合，在其上布置至少一個防污層。至少一個干擾物減少層干擾物可以是分子或其他種類，其可在傳感器的電化學反應性表面處直接或通過電子轉移試劑被還原或氧化，產生假陽性分析物信號(例如，非分析物相關的信號)。該假陽性信號一般造成對象的分析物濃度顯示比真實的分析物濃度高。例如，在低血糖癥的情況下，當對象已經攝取干擾物(例如，醋氨沙洛)時，假的高葡萄糖信號可導致對象或保健 提供者相信他們血糖是正常的，或在一些情況下，是高血糖的。結果，對象或保健提供者可能做出不恰當的或不正確的處理決定。在其他事件中，在酶層中產生的大量電化學種類可由于擴散或運輸遠離電化學表面而丟失。一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層提供在基本上減少或限制一種或多種干擾種類通過那里的傳感器或傳感器組件上。葡萄糖傳感器的干擾種類包括，例如，醋氨沙洛、抗壞血酸、膽紅素、膽固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黃素、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水楊酸鹽、四環素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酸酯、脲和尿酸。相比于對目標分析物種類，比如過氧化氫，干擾物減少層對一種或多種干擾種類可較不滲透。另一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層提供在基本上減少或限制過氧化氫例如從酶層擴散或運輸的傳感器或傳感器組件上。因此，當包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層覆蓋在電活性表面的酶層上時，產生的過氧化氫將更可能被檢測到。一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層是與選自下列的一個或多個材料的組合纖維素酯衍生物、硅氧烷、聚四氟乙烯、乙烯-四氟乙烯共聚物、聚烯烴、聚酯、聚碳酸酯、生物穩定的聚四氟乙烯、聚氨酯的均聚物、聚氨酯的共聚物、聚氨酯的三元共聚物或共混物、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏1，I- 二氟乙烯(PVDF)、聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚氨酯、纖維素類聚合物、聚砜、四氟乙烯-全氟-3，6-二喝-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物(Nafion)和其嵌段共聚物，包括例如，二嵌段共聚物、三嵌段共聚物、交替共聚物、無規共聚物和接枝共聚物。可以使用上述聚合物的共混物。在一種實施方式中，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層是一種或多種纖維素類衍生物的組合。一方面，可以使用混合的纖維素酯類衍生物，例如，乙酸丁酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、以及它們與其他纖維素類或非纖維素類單體的共聚物和三元共聚物，包括上面的交聯變型。其他聚合物，比如具有與纖維素類衍生物類似性質的聚多糖，可用作干擾材料或與上面纖維素類衍生物組合。纖維素的其他酯可與混合的纖維素酯類衍生物共混。一方面，使用包括乙烯基酯單體單元的聚合物和乙酸丁酸纖維素的結合。乙酸丁酸纖維素是具有乙酰基和丁基二者，以及羥基的纖維素類聚合物。可以使用具有約35%或更少乙酰基，約10%至約25% 丁酰基，和補足剩余物的羥基的乙酸丁酸纖維素。也可以使用具有約25%至約34%乙酰基和約15%至約20% 丁酰基的乙酸丁酸纖維素，但是，可使用其他量的乙酰基和丁酰基。優選的乙酸丁酸纖維素包含約28%至約30%的乙酰基和約16%至約18%的丁酰基。分子量為約10，000道爾頓至約75，000道爾頓的乙酸丁酸纖維素是優選的，優選地從約 15，000,20, 000 或 25，000 道爾頓至約 50，000,55, 000,60, 000,65, 000 或 70，000 道
爾頓，和更優選地使用約65，000道爾頓。但是，在某些實施方式中，可使用更高或更低分子量，或者可使用具有不同分子量的兩種或多種乙酸丁酸纖維素的共混物。可構造多層包括乙烯基酯單體單元的聚合物和乙酸丁酸纖維素，以形成至少一個干擾物減少層，在一些實施方式中，例如，可使用兩層或多層。可期望使用在單個溶液中具有不同分子量的乙酸丁酸纖維素的混合物，或從包括不同分子量、不同濃度和/或不同 化學性質(例如，wt.%官能團)的乙酸丁酸纖維素的不同溶液沉積多層乙酸丁酸纖維素，或將包括乙烯基酯單體單元的聚合物夾在纖維素衍生物之間。可使用在澆鑄液(castingsolution)或分散體中另外的物質,例如,燒鑄助劑(casting aid)、消泡劑、表面張力改性齊U、官能化劑、交聯劑、其他聚合物質、能夠改性所得層的親水性/疏水性的物質等等。包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層可直接噴射、澆鑄、涂覆或浸潰到傳感器的電活性表面(一個或多個)上。可使用任何已知的薄膜技術實施干擾材料的分散。兩層、三層或多層干擾材料可通過順序施加和固化和/或干燥澆鑄液形成。澆鑄液中固體的濃度可被調整以在一個層中沉積足夠量的固體或薄膜在電極上(例如，在一次浸潰或噴射中)，以形成足夠阻擋具有氧化或還原勢能、否則與通過傳感器測量的所測量種類(例如，H2O2)重疊的干擾物的層。例如，澆鑄液的固體百分數可被調整以便僅僅需要單層以沉積足夠量，以形成基本上防止或減少通過傳感器測量的干擾物的等價葡萄糖信號的功能性干擾層。足夠量的干擾材料將是基本上防止或減少小于約30、20或10mg/dl的干擾物的等價葡萄糖信號的量。舉例而言，至少一個干擾物減少層優選地配置為基本上阻擋約30mg/dl的等價葡萄糖信號響應，否則該響應將被醋氨沙洛通過沒有干擾層的傳感器產生。這種醋氨沙洛產生的等價葡萄糖信號響應將包括治療劑量的醋氨沙洛。以任何順序形成的任何數量的涂層或層可適合形成本文公開的實施方式的層。一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層直接沉積到傳感器的電活性表面上或沉積到與電極表面直接接觸的材料或層(例如，電極層、酶層)上。另一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層直接沉積到在傳感器電極的電活性表面上或與其直接接觸的材料或層(例如，電極層、酶層)上。仍另一方面，包括乙烯基酯單體單元的至少兩個干擾物減少層在它們之間布置材料或層(例如，電極層、酶層)。可施用包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層以提供從約O. 05微米或更少至約20微米或更多，更優選地從約O. 05,0. 1,0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45、O. 5、I、I. 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至約 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或19. 5微米，和更優選地仍從約I、I. 5或2微米至約2. 5或3微米的厚度。在某些實施方式中，也可期望更厚的膜，但是更薄的膜一般可以是優選的，因為它們一般對過氧化氫從酶膜擴散至電極的速率具有更低的影響。酶層
本文公開的傳感器或傳感器組件包括與感興趣的分析物和/或共分析物相互作用的酶層。一方面，酶層包括至少一個分離的包含酶的層或者是包括親水聚合物和酶混合物的層。親水聚合物起電極層的作用，無論它是單獨沉積或與包含酶的層組合沉積。一方面，酶層包括直接沉積在至少部分電活性表面上的酶層或親水聚合物-酶組合物。另一方面，酶層包括直接沉積在至少部分的至少一個干擾物減少層上的酶層或親水聚合物-酶組合物。一方面，酶層包括酶和選自下列的親水聚合物聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-卩比咯燒酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2-卩比咯燒酮、聚丙烯酸胺、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、具有可離子化側鏈基團的聚合物和其共聚物。一方面，酶層包括葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯基吡咯烷酮和足以固定酶的量的交聯劑。酶層親水聚合物的分子量是這樣的當傳感器初始布置時，阻止或基本抑制短效種類離開傳感器環境和更具體地，阻止或基本抑制短效種類離開酶的環境。 酶層的親水聚合物-酶組合物可進一步包括至少一種蛋白質和/或天然或合成材料。例如，酶層的親水聚合物-酶組合物可進一步包括，例如血清白蛋白、聚烯丙胺、聚胺和類似物，以及其組合。一方面，酶被固定在傳感器中。酶可封裝在親水聚合物中并可被交聯或以其他方式在其中固定。酶可任選地連同至少一種蛋白質和/或天然或合成材料一起交聯或以其他方式固定。一方面，親水聚合物-酶組合物包括葡萄糖氧化酶、牛血清白蛋白和聚-N-乙烯基吡咯烷酮。組合物可進一步包括交聯劑，例如，二醛比如戊二醛，以交聯或以其他方式固定組合物的組分。一方面，其他蛋白質或天然或合成材料可基本上從酶層的親水聚合物-酶組合物排除。例如，親水聚合物-酶組合物可基本上不含牛血清白蛋白。不含牛白蛋白的組合物對于滿足各種政府管理要求可以是期望的。因此，一方面，酶層包括葡萄糖氧化酶和足夠量的交聯劑，例如，二醛比如戊二醛，以交聯或以其他方式固定酶。其他方面，酶層包括葡萄糖氧化酶、聚-N-乙烯基吡咯烷酮和足夠量的交聯劑，以交聯或以其他方式固定酶。酶層厚度可以從約O. 05微米或更少至約20微米或更大，更優選地從約O. 05,0. I、O. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米至約 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或19. 5微米。優選地，酶層通過噴射或浸潰涂布而沉積，但是，也可以使用形成酶層的其他方法。可通過以預定的涂布溶液濃度、插入速率、停留時間、撤出速率和/或期望的厚度浸潰涂布和/或噴射涂布一層或多層，形成酶層。分析物流量限制膜一方面，分析物流量限制膜(或流量限制膜)布置在上面描述的隨后層上，其中分析物流量限制膜改動或改變一種或多種感興趣分析物或共分析物——例如葡萄糖和氧一一的流過速度。盡管下面的描述涉及用于電化學葡萄糖傳感器的流量限制膜，但是，該流量限制膜也可被修改，用于其他分析物以及共分析物。一方面，流量限制膜包括半滲透材料，其控制氧和葡萄糖至下面層的流量，優選地以非速度限制過量提供氧。結果，葡萄糖測量的線性的上限擴大到比不用流量限制膜獲得的上限高得多的值。在一種實施方式中，流量限制膜顯示大約50:1或更小到大約400:1或更大，優選地大約200:1的氧和葡萄糖滲透比。可使用或結合其他流量限制膜，比如具有親水和疏水聚合區域二者的膜，以控制分析物和任選的共分析物到分析物傳感器的擴散。例如，合適的膜可包括疏水聚合物基質組分比如聚氨酯或聚醚氨基甲酸乙酯脲(polyetherurethaneurea)。流量限制膜可在一定程度上起到干擾物層的作用，比如疏水性硅氧烷聚氨酯比如Carbosil與親水聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮的組合。一方面，形成層的疏水性基質基礎的材料可以是任何本領域熟知的、適合在傳感器設備中用作膜并具有足夠的滲透性以允許相關化合物穿過它的那些，例如，以允許氧分子從檢查的樣品中穿過層以便到達活性酶或電化學電極。例如，也可以使用非聚氨酯類型層比如烯類聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺或薄膜、徑跡蝕刻聚碳酸酯、無機聚合物比如聚硅氧烷和聚碳硅氧烷(polycarbosiIoxane)、天然聚合物比如纖維素類和蛋白質基材料和其混合物或組合。一方面，分析物流量限制膜包括聚環氧乙烷組分。例如，包括聚環氧乙烷的疏水-親水共聚物是包括約20%親水聚環氧乙烷的聚氨酯聚合物。共聚物的聚環氧乙烷部分 受熱力學驅動以與共聚物的疏水部分(例如，氨基甲酸乙酯部分)和疏水聚合物組分分離。共聚物的用于形成最終共混物的基于20%聚環氧乙烷的軟段部分影響水吸收(pick up)和隨后膜的葡萄糖滲透性。一方面，膜包括半滲透材料，其控制氧和葡萄糖至下方酶層的流量，優選地以非速度限制過量提供氧。結果，葡萄糖測量的線性的上限擴大到比不用流量限制膜獲得的上限高得多的值。在一種實施方式中，膜顯示大約50:1或更小到大約400:1或更大，優選地大約200:1的氧和葡萄糖滲透比。構成膜的材料可以是適合用在傳感器設備中具有足夠滲透性以允許相關化合物穿過它的烯類聚合物，例如，允許氧分子穿過以到達活性酶或電化學電極。可用于制造膜的材料的例子包括具有乙烯基酯單體單元的烯類聚合物。在優選實施方式中，流量限制膜包括聚乙烯-醋酸乙烯酯(EVA聚合物)。在其他方面，流量限制膜包括與EVA聚合物共混的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物。EVA聚合物或它的混合物可被交聯，例如，用二縮水甘油醚交聯。EVA膜是非常有彈性的，其可給傳感器提供彈性以便通過曲折路徑，例如，進入靜脈解剖結構。一方面，流量限制膜和包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層都是EVA聚合物，但是不同％的醋酸乙烯酯含量。可從具有大約40wt. %醋酸乙烯酯(EVA-40)的組成的來源提供EVA聚合物。EVA聚合物優選地溶解在溶劑中，以便在傳感器或傳感器組件上擴散。應當根據溶解EVA聚合物的能力選擇溶劑，以促進與傳感器基底和酶電極的粘合，并形成可有效施加(例如，噴射涂布或浸潰涂布)的溶液。比如環己酮、對二甲苯和四氫呋喃的溶劑可適合這種目的。溶液可包括大約O. 5wt. %到大約6. Owt. %的EVA聚合物。另外，溶劑應當具有足夠揮發性以便不用過度攪動而蒸發以防止與下方酶相關的問題，但是不可太具揮發性以致產生與噴射過程相關的問題。在優選實施方式中，流量限制膜的醋酸乙烯酯組分包括大約20%的醋酸乙烯酯。在優選的實施方式中，流量限制膜沉積在酶層上以產生從大約O. 05微米或更小到大約 20 微米或更大，更優選地從大約 O. 05,0. 1,0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45,0. 5、1,1. 5、2、2· 5、3 或 3. 5 微米到大約 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或 19. 5微米和仍更優選地從大約5、5. 5或6微米到大約6. 5、7、7. 5或8微米的層厚度。流量限制膜可通過噴射涂布或浸潰涂布沉積在酶層上。在一方面，流量限制膜通過浸潰涂布約Iwt. %到約IOwt. %的EVA聚合物和約95wt. %到99wt. %的溶劑的溶液而沉積在酶層上。
在本公開的一方面，提供電化學分析物傳感器，其包括覆蓋酶層的限定組合物的EVA流量限制膜，和不同于流量限制層組合物的EVA干擾物減少層，和至少部分電活性表面。生物活性劑在一些可選實施方式中，生物活性劑可以任選地并入上述傳感器系統，以便生物活性劑擴散出來進入鄰近傳感器的生物學環境。另外或可選地，可在出口部位或植入部位局部施用生物活性劑。合適的生物活性劑包括改變對象對任何傳感器或其部件的組織響應的那些生物活性劑。例如，生物活性劑可選自抗炎劑、抗感染劑、麻醉劑、炎性劑(inflammatory agent)、生長因子、免疫抑制劑、抗血小板劑、抗凝血劑、抗增生劑(anti-proliferate)、ACE抑制劑、細胞毒性劑、抗屏障細胞化合物(anti-barrier cellcompound)、誘導血管生成化合物、反義分子(anti-sense molecule)或其混合物。一方面，肝素或肝素衍生物被施加到傳感器的最外表面。
適合靜脈插入的柔性基底傳感器組件一方面，電化學分析物傳感器組件可被配置用于靜脈內插入對象的血管系統。為了在適合靜脈內插入的設備的受限空間中容納傳感器，傳感器組件可包含柔性基底，比如撓曲電路。例如，可配置撓曲電路的柔性基底為薄的傳導電極，其涂布在非傳導材料比如熱塑性塑料或熱固樹脂上。可在非傳導材料上形成傳導徑跡并與薄的傳導電極電連接。撓曲電路的電極可為如上所述的。撓曲電路可包含至少一個參比電極和至少一個工作電極,該至少一個工作電極具有電活性表面，其在與電化學可檢測種類相互作用后，能夠提供可檢測的電輸出。撓曲電路可還包括至少一個反電極。一方面，撓曲電路包含兩個或更多個工作電極和兩個或更多個反電極。一方面，撓曲電路包含兩個或更多個工作電極、兩個或多個空白電極(blankelectrode)和兩個或多個反電極。一方面，放置包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層直接接觸并至少部分覆蓋撓曲電路的工作電極的部分電活性表面。包括親水聚合物-酶組合物、能夠與分析物酶促相互作用以便提供電化學可探測種類的酶層這樣放置，以便至少其部分直接接觸并至少部分覆蓋包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層。可放置流量限制膜，比如改變感興趣分析物流量的膜，以便它覆蓋親水聚合層、包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層和撓曲電路的至少部分電活性表面。另一方面，放置包括親水聚合物-酶組合物、能夠與分析物酶促相互作用，以便提供電化學可探測種類的酶層，以便至少其部分直接接觸撓曲電路工作電極的電活性表面。包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層被放置直接接觸并至少部分覆蓋部分酶層。可放置流量限制膜，比如改變感興趣分析物流量的膜，以便它覆蓋親水聚合層、包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層和撓曲電路的至少部分電活性表面。撓曲電路優選地配置為電學可配置為控制單元。撓曲電路電極的例子和它的構造見共同轉讓的美國申請號2007/0202672和2007/0200254，通過參考以它們的整體并入本文。如上述適合傳感器組件的醫學設備包括，但不限于，中央靜脈導管(CVC)、肺動脈導管(PAC)、用于插入穿過CVC或PAC或穿過外圍IV導管的探針、外圍插入的導管(PICC)、斯旺-甘茲導管、插管器或靜脈動脈血管理保護(Venous Arterial blood ManagementProtection) (VAMP)系統的附件。可使用或改變任何大小/類型的中央靜脈導管(CVC)或靜脈內設備用于與傳感器組件一起使用。對于前述討論，傳感器或傳感器組件的實施被公開為放置在導管中，但是，考慮上述其他設備并且將其并入本發明的方面。傳感器組件將優選地應用于導管以與導管管道的OD齊平。這可例如通過熱變形管道的OD以便為傳感器提供凹座(recess)來實現。傳感器組件可結合在適當的位置，并用粘合劑(即，氨基甲酸乙酯、2-部分環氧(2-partepoxy)、丙烯酸等)密封，該粘合劑經受得住彎曲/剝離，并粘附至氨基甲酸乙酯CVC管道以及傳感器的材料。小直徑電線可通過焊接、加壓焊或傳導環氧與傳感器組件連接。這些線可從傳感器的近端行進穿過導管腔之一，并接著到達導管的近端。在這一點上，線可被焊接到電連接器。如本文公開的傳感器組件可以以多種方式添加到導管。例如，可在導管體中提供 開孔并可將傳感器或傳感器組件安裝在腔內開孔處，以便傳感器可直接與血液接觸。一方面，傳感器或傳感器組件可靠近導管的所有輸注口放置。在這種構造中，傳感器將被阻止或最小化測量，否則測量的為可檢測的輸注物濃度而不是分析物的血液濃度。另一方面，連接方法可以是在導管體外側上的缺口并將傳感器固定在該缺口內。這可具有將傳感器與任何添加輸注物的溫度影響部分隔離的附加優勢。凹座的每個端可具有切割的開孔以I)固定傳感器的遠端和2)允許腔攜帶傳感器線到達在導管近端處的連接器。優選地，傳感器組件在導管中的位置將接近任何輸注口(在其上游)，以阻止或最小化IV溶液對分析物測量的影響。一方面，傳感器組件可以接近導管的任何輸注口大約2. Omm或更近。另一方面，傳感器組件可被配置以便可以采用沖洗導管(即鹽水溶液)，以允許傳感器組件清理掉可能干擾其功能的任何物質。傳感器或傳感器組件的滅菌一般地，傳感器或傳感器組件以及傳感器適合的設備在例如在對象中使用之前進行滅菌。可使用輻射(例如，電子束輻射或伽馬輻射)、環氧乙烷或瞬時-UV滅菌或本領域其他已知的手段實現滅菌。如果有的話，傳感器、傳感器組件或適合接收和容納傳感器的設備的一次性部分 優選地例如使用電子束輻射或伽馬輻射或其他已知的方法滅菌。完全組裝的設備或任何一次性部件可包裝在密封的不透氣容器或袋子中。現在參看圖，圖I是撓曲電路形式的電流分析傳感器11，該撓曲電路并入了本文公開的傳感器實施方式。傳感器或傳感器11可在基底13上(例如，撓曲基底，比如與聚酰亞胺層壓的銅箔)形成。一個或多個電極15、17和19可連接或結合至基底13表面。傳感器11顯不具有參比電極15、反電極17和工作電極19。在另一種實施方式中，一個或多個另外的工作電極可包括在基底13上。電線210可輸送功率到電極，用于維持氧化或還原反應，和還可攜帶信號電流到指示被測量參數的檢測電路(未顯示)。被測量參數可以是在血液化學物中存在的或可能來自血液化學物的任何感興趣分析物。在一種實施方式中，感興趣的分析物可以是過氧化氫，其由葡萄糖與葡萄糖氧化酶的反應形成，因此具有與血糖濃 度成比例的濃度。
圖2描繪本文公開的部分傳感器方面的側剖視圖。當傳感器暴露于某些反應物，例如在血流中發現的反應物時，被選擇進行化學反應的酶層210，和任選的電極層215遠離工作電極的電活性表面被至少部分涂布。例如，在葡萄糖傳感器的實施方式中，酶層210可包含葡萄糖氧化酶，比如可來自黑曲霉(Aspergillus niger) (EC I. I. 3. 4), II型或VII型的。酶層210和電極層215可以是層的均勻或不均勻混合物，比如組合層225所指示的。比酶層210更遠離電活性表面涂布包括乙烯基酯單體單元的干擾物減少層230。包括乙烯基酯單體單元的干擾物減少層230至少部分覆蓋酶層并起阻擋干擾物以及減少過氧化氫從酶層擴散的作用。流量限制膜205覆蓋酶層210和包括乙烯基酯單體單元的干擾物減少層230和至少部分電活性表面。流量限制膜205可選擇 性地允許與酶反應的血液組分從血液擴散至酶層210。在葡萄糖傳感器實施方式中，流量限制膜205經過大量的氧，并選擇性地限制葡萄糖至酶層210。另外，具有粘合劑性質的流量限制膜205可將酶層210機械地密封至下層和/或工作電極，并也可將工作電極密封至傳感器基底。由EVA聚合物形成的流量限制膜可在電極的頂端處起流量限制器的作用，但在酶/電極邊界處和電極/基底邊界處也起到密封劑或封裝劑的作用。包括生物相容性的抗血栓形成物質比如肝素活肝素衍生物的另外的生物相容性層(未顯示)可添加至流量限制膜205上。圖3顯示本文公開的傳感器的另一方面的側剖視圖。因此，包括乙烯基酯單體單元的干擾物減少層235遠離電活性表面涂布并起阻擋干擾物的作用。在該方面，包括乙烯基酯單體單元的干擾物減少層235允許來自酶層的過氧化氫經過到達電活性表面。酶層210比包括乙烯基酯單體單元的235更遠離電活性表面布置。如所顯示的，單獨的電極層215至少部分覆蓋工作電極的電活性表面。流量限制膜205覆蓋酶層210和干擾物減少層235和至少部分電極。圖4顯示本文公開的傳感器的另一方面的側剖視圖。在該方面，酶層夾在第一聚合物層和第二聚合物層之間，第一聚合物層和第二聚合物層的至少一個包括乙烯基酯單體單元。第一聚合物層235a阻擋干擾物到達電活性表面，第二聚合物層230a減少過氧化氫從酶層擴散。因此，第一聚合物層235a遠離電活性表面涂布并起阻擋干擾物的作用。在該方面，第一聚合物層235a允許來自酶層的過氧化氫經過到達電活性表面。酶層210比干擾物層235更遠離電活性表面布置。如所顯示的，單獨的電極層215至少部分覆蓋工作電極的電活性表面。第二聚合物層230a比酶層210更遠離電活性表面布置。第二聚合物層230a至少部分覆蓋酶層并起阻擋干擾物以及減少過氧化氫從酶層擴散的作用。流量限制膜205覆蓋酶層210和第一聚合物層230a和第二聚合物層235a以及至少部分電極。現參看圖5-6，作為示例性實施方式，討論了適合具有傳感器或傳感器組件的中心線導管的傳感器方面，其不限于任何具體的靜脈內設備。圖5顯示在多腔導管中的傳感器組件。導管組件10可包括多個輸注口 11a、lib、11c、Ild和在它的最近端處的一個或多個電連接器130。腔15a、15b、15c或15d可分別連接每個輸注口 11a、lib、Ilc或Ild到匯合處190。類似地，導管170可連接電連接器130到匯合處190，并可終止于匯合處190，或終止于腔15a-15d的一個(如所示)。盡管在圖5中顯示的具體實施方式
是具有4個腔和I個電連接器的多腔導管，但是具有腔和連接器的其他組合的其他實施方式是可能的，包括單腔導管、具有多個電連接器的導管等。在另一種實施方式中，一個腔和電連接器可為探針或其他傳感器安裝設備保留，或一個腔可在它的近端處開口并設計用于插入探針或傳感器安裝設備。導管組件10的遠端更詳細地顯示在圖6中。在沿著遠端的一個或多個中間位置處，管21可限定一個或多個穿過它的外壁形成的口。這些可包括中間口 25a、25b和25c以及可在管21的遠端末梢處形成的末端口 25d。每個口 25a-25d可分別對應腔15a_15d之一。S卩，每個腔可限定從輸注口 Ila-Ild之一延伸到管口 25a_25d之一的獨立通道。通過放置在一個或多個口處可將傳感器組件提供至感測環境，以提供與待分析介質的接觸。中心線導管可在本領域是已知的并典型地用在醫院的重癥監護病房(I⑶)/急救室中，以通過導管的一個或多個腔遞送藥物到達患者(不同的腔遞送不同的藥物)。中心線導管典型地一端與輸注設備(例如，輸液泵、IV滴液器或注射器口)連接而另一端插入靠近患者心臟的主動脈或靜脈以遞送藥物。根據患者需要，輸注設備遞送藥物，比如，但不限于，鹽水、藥品、維生素、藥物、蛋白質、肽、胰島素、神經遞質或類似物。在可選實施方式中，中心線導管可用在任何身體空間或血管中，比如腹膜內區域、淋巴腺、皮下空間、肺、消化道或類似物，并可測定除血液外體液中的分析物或療效。中心線導管可以是雙腔導管。一方 面，分析物傳感器構建到中心線導管的一個腔中并用于測定使用者血液和/或體液中的特征水平。但是，將認識到進一步的實施方式可用于測定其他試劑、特征或組成比如激素、膽固醇、藥物、濃縮物、病毒負載(例如HIV)或類似物的水平。因此，盡管本文公開的方面可能主要在用于治療糖尿病/糖尿病綜合征的葡萄糖傳感器情形下描述，但是公開的方面可應用至寬范圍的在ICU中監測生理特征的患者治療程序，包括但不限于血液氣體、pH、溫度和在血管系統中其他感興趣的分析物。另一方面，提供了在對象中靜脈內測量分析物的方法。該方法包括提供包括本文描述的傳感器組件的導管并將導管引入對象的血管系統。該方法還包括測量分析物。
實施例制備傳感器-測試板UNF :使用去離子水將4-苯乙烯磺酸-馬來酸共聚物一鈉鹽、25wt%的水溶液(Aldrich)——稀釋至O. 25wt. %。使用電子流體分散器(EFD)，將該溶液施加至撓曲電路傳感器的所有工作電極和空白電極，如美國專利申請號2007/0200254中所描述。分散后，將測試板放置在60°C烘箱中約5分鐘以干燥該溶液。隨后，手動使用棉球棍(swab tip applicator)施加在約40°C至約50°C之間加熱的對二甲苯中lwt%的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物25wt%的醋酸乙烯酯(Aldrich)并在約60°C下干燥約20分鐘。將該加熱的溶液施加至先前用4-苯乙烯磺酸-馬來酸共聚物——鈉鹽、25wt%溶液——在一些，但不是所有UNF測試板上的傳感器上涂布的工作電極和空白電極。使用棉球棍手動向先前用4-苯乙烯磺酸-馬來酸共聚物——鈉鹽、25被％溶液——涂布的一些剩余的工作電極和空白電極施加對二甲苯中lwt%的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物40wt%的醋酸乙烯酯(Aldrich)(室溫下)。施加乙烯-醋酸乙烯酯共聚物對二甲苯溶液后，將測試板放置在60°C烘箱中約20分鐘以干燥。包含5wt%葡萄糖氧化酶、戊二醛和牛血清白蛋白的溶液接著沉積在所有工作電極和空白電極上，并在室溫下干燥約2小時。整個測試板在室溫下在對二甲苯的9wt%乙烯-醋酸乙烯酯共聚物40wt%醋酸乙烯酯(Aldrich)中浸潰涂布。浸潰涂布條件是2分鐘的停留時間和500mm/分鐘的撤出速率。浸潰涂布后，將整個測試板放置在60°C烘箱中約15分鐘以干燥。測試板V0051 :使用去離子水將4-苯乙烯磺酸-馬來酸共聚物——鈉鹽、25 丨％的水溶液(Aldrich)——稀釋至O. 25wt. %。使用電子流體分散器(EFD)，將該溶液施加至如上述的撓曲電路的所有工作電極和空白電極。分散后，將測試板放置在60°C烘箱中約5分鐘以干燥。隨后，通過浸潰涂布施加加熱至60°C的對二甲苯中1.5wt%的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物12wt%的醋酸乙烯酯(Aldrich)。浸潰涂布條件是2分鐘的停留時間和500mm/分鐘的撤出速率。隨后，將測試板V0051放置在60°C烘箱中約25分鐘以干燥。包含5wt%葡萄糖氧化酶、戊二醛和牛血清白蛋白的溶液接著沉積在所有工作電極和空白電極上。施加葡萄糖氧化酶溶液后，測試板維持在室溫下約30分鐘以干燥。

整個測試板在加熱至約30°C的對二甲苯中9wt%乙烯-醋酸乙烯酯共聚物40wt%醋酸乙烯酯(Aldrich)中浸潰涂布。潰涂布條件是2分鐘的停留時間和500mm/分鐘的撤出速率。浸潰涂布后，將整個測試版放置在60°C烘箱中約15分鐘以干燥。葡萄糖靈敏性表征傳感器分別順序浸入葡萄糖濃度為100、200和400mg/dL的一系列葡萄糖溶液中。將傳感器連接至穩壓器并記錄輸出信號。作為葡萄糖濃度的函數的傳感器電流的圖為每個傳感器產生葡萄糖靈敏性斜率(電流/mg—ML—1)。醋氨沙洛靈敏性的表征如上述制備的傳感器放置在2mg/dL的醋氨沙洛溶液中。將傳感器連接至穩壓器并記錄傳感器電流。該醋氨沙洛傳感器電流通過用該電流除以上述的葡萄糖斜率靈敏性轉化成等價葡萄糖信號。每個傳感器的數據總結在表中。
極ID干擾物層組歲賴霞積溫廑2 mg/iL醋氨沙瘍_
等價葡萄纏ft#
V0051 在《TC加熱的.........:丨"苯屮 1.5%EVA 12%VA,12.9UNF23tTK 的—:.......苯中 1%EVA25%VA16.6
UNF 23eC 下的f l+苯中 l%Em40%m,147表中的數據清楚地顯示包括降低水平的wt. %醋酸乙烯酯單體單元的層有效地阻擋/減少已知干擾物醋氨沙洛，如計算的等價葡萄糖濃度指示的。因此，基于表的數據和外推，認為約33wt. %或更少醋酸乙烯酯單體單元的層有效地作為干擾物減少層，并且認為約25wt.%或更少醋酸乙烯酯單體單元的層尤其有效地作為干擾物減少層。而且，包括約33wt. %或更少醋酸乙烯酯單體單元的干擾物減少層與結合約40wt. %或更多醋酸乙烯酯的流量限制層的外涂層的組合提供適合體內和體外使用的功能性生物傳感器。具體而言，包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的干擾物減少層與25wt. %或更少醋酸乙烯酯含量的結合組合約40wt. %醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的流量限制層的外涂層提供尤其適合體內和體外使用的功能性生物傳感器。本文引用的所有參考文件，包括但不限于公開的和未公開的申請、專利和參考文獻，通過引用將它們的全部并入本文并因此成為本說明書的一部分。在通過引用并入的出版物和專利或專利申請與在說明書中包含的公開內容相矛盾的情況下，本說明書意欲代替和/或優先于任何這樣的矛盾材料。
在本說明書中使用的表示成分量、反應條件等的所有數字可理解為在所有情況下被術語“大約”修飾。因此，除非指出相反，本文提出的數字參數可以是近似值，其可根據尋求獲得的期望性質而變化。絲毫沒有并且不試圖限制要求本申請優先權的任何申請的任何權利要求范圍的等同原則的應用，每個數字參數應當按照有效數字位數和常規取舍方法解釋。上面描述公開了幾種方法和材料。這些描述在方法和材料方面容易進行改進，以及在制作方法和裝置方面容易進行改變。根據對本公開或本公開實施的考慮，這些修改對 于本領域技術人員是顯而易見的。因此，本公開不意圖被限制在本文公開的具體實施方式
，而是它覆蓋在權利要求真正范圍和精神之內的所有改變和替代。
權利要求
1.電化學分析物傳感器，其包括 具有電活性表面的至少一個電極； 遠離所述電活性表面布置的包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層； 遠離所述電活性表面布置的酶層；和 布置在所述至少一個干擾物減少層和所述酶層上的流量限制膜。
2.根據權利要求I所述的傳感器，其中所述至少一個干擾物減少層比所述酶層更遠離所述電活性表面布置。
3.根據權利要求I所述的傳感器，其中所述酶層比所述至少一個干擾物減少層更遠離所述電活性表面布置。
4.根據權利要求I所述的傳感器，其中所述酶層位于至少兩個干擾物減少層之間，至少一個干擾物層包括乙烯基酯單體單元。
5.根據權利要求1-4任一項所述的傳感器，其中所述至少一個干擾物減少層是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
6.根據權利要求5所述的傳感器，其中所述至少一個干擾物減少層包括33wt.%或更少wt. %的醋酸乙烯酯含量。
7.根據權利要求1-4任一項所述的傳感器，其中所述至少一個干擾物減少層包括 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的混合物，獨立地具有約12wt. %和約18wt. %的醋酸乙烯酯含量; 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的混合物，獨立地具有約12wt. %和約25wt. %的醋酸乙烯酯含量; 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的混合物，獨立地具有約18wt. %和約25wt. %的醋酸乙烯酯含量; 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的混合物，獨立地具有約12wt. %和33wt. %的醋酸乙烯酯含量; 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的混合物，獨立地具有約18wt. %和33wt. %的醋酸乙烯酯含量; 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的混合物，獨立地具有約25wt. %和33wt. %的醋酸乙烯酯含量;或 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物的混合物，獨立地具有33wt. %或更少wt. %的醋酸乙烯酯含量。
8.根據權利要求1-4任一項所述的傳感器，其中所述至少一個干擾物減少層包括具有約18wt. %或更少wt. %醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
9.根據權利要求1-4任一項所述的傳感器，進一步包括參比電極、反電極、輔助電極或其組合，在其上布置至少一個防污層。
10.根據權利要求1-4任一項所述的傳感器，其中所述酶層包括親水聚合物-酶組合物。
11.根據權利要求1-4任一項所述的傳感器，其中所述酶層包括親水聚合物-葡萄糖氧化酶組合物，其中所述親水聚合物-酶組合物包括選自下列的材料 聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-卩比咯燒酮、聚-N-乙烯基-4，5- 二甲基-2卩比咯燒酮、聚乙烯基咪唑、聚-N-N- 二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺和其共聚物。
12.根據權利要求11所述的傳感器，其中所述流量限制膜選自聚氨酯、烯類聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、徑跡蝕刻的聚碳酸酯、聚硅氧烷、聚碳硅氧烷、纖維素、蛋白質基材料，和其混合物或組合。
13.根據權利要求11所述的傳感器，其中所述流量限制膜是包括約40wt.%醋酸乙烯酯的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
14.電化學分析物傳感器，其包括 具有電活性表面的至少一個電極； 遠離所述電活性表面布置的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物層，所述乙烯-醋酸乙烯酯共聚物具有33wt. %或更少wt. %的醋酸乙烯酯含量； 遠離具有33wt. %或更少wt. %醋酸乙烯酯含量的所述乙烯-醋酸乙烯酯共聚物布置的酶層，其中所述酶層包括葡萄糖氧化酶和聚-N-乙烯基吡咯烷酮的混合物；和 具有大于33wt.%醋酸乙烯酯含量的布置在所述酶層上的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物層。
15.測量對象中分析物的方法，所述方法包括 提供電化學分析物傳感器，其包括 (i)具有電活性表面的至少一個電極； ( )遠離所述電活性表面布置的包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層； (iii)遠離所述電活性表面布置的酶層；和 (iv)布置在所述至少一個干擾物減少層和所述酶層上的流量限制層； 使所述電化學分析物傳感器與來自對象的樣品接觸； 其中減少在所述樣品中存在的到達所述電活性表面的干擾物的量。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層比所述酶層更遠離所述電活性表面布置。
17.根據權利要求15所述的方法，其中所述酶層比所述至少一個干擾物減少層更遠離所述電活性表面布置。
18.根據權利要求15所述的方法，其中所述酶層布置在每個包括乙烯基酯單體單元的至少兩個干擾物減少層之間。
19.根據權利要求15-18任一項所述的方法，其中所述至少一個干擾物減少層是具有33wt. %或更少wt. %醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
20.根據權利要求15-18任一項所述的方法，其中所述至少一個干擾物減少層是具有約18wt. %或更少wt. %醋酸乙烯酯含量的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
21.根據權利要求15-18任一項所述的方法，其中所述流量限制膜是包括約40wt.%醋酸乙烯酯的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
22.根據權利要求15-18任一項所述的方法，其中所述樣品是對象的體內靜脈血。
23.根據權利要求15-18任一項所述的方法，其中所述電化學分析物傳感器布置在導管中。
24.根據權利要求15-18任一項所述的方法，進一步包括參比電極、反電極、輔助電極或其組合，在其上布置至少一個防污層。
全文摘要
測量對象中分析物的傳感器，其包括具有電活性表面的至少一個電極、遠離所述電活性表面布置的包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層、遠離所述電活性表面布置的酶層和布置在所述至少一個干擾物減少層和所述酶層上的流量限制膜。測量對象中分析物的方法，其包括提供電化學分析物傳感器，使包括分析物和干擾物的樣品接觸所述包括乙烯基酯單體單元的至少一個干擾物減少層，并測量分析物，其中減少到達所述電活性表面的干擾物的量。
文檔編號C12Q1/00GK102712946SQ201080060084
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月28日 優先權日2009年10月30日
發明者H·W·奧維亞特, J·R·派提斯 申請人:愛德華茲生命科學公司