專利名稱：治療白血病的方法
技術領域：
本發明涉及治療白血病的方法，具體說，是涉及用核苷類似物來有效地治療急性或慢性骨髓性白血病。
背景技術：
白血病是一種骨髓和血液的惡性癌癥。它的特點是血細胞的失控生長。白血病通常可分為以下四種類型急性或慢性骨髓性白血病，包括骨髓的骨髓成分(白細胞、紅細胞、巨核細胞)；和急性或慢性淋巴細胞型白血病，包括淋巴細胞譜系的細胞。
急性白血病是一種急速發展的疾病，其導致骨髓和血液中未成熟、無功能細胞(未成熟細胞)的大量積聚。骨髓通常就不能產生充足的正常紅細胞和白血細胞和血小板。事實上在所有白血病患者都發生貧血癥(紅細胞缺少)。缺少正常白細胞將損害身體對抗感染的能力。缺少血小板將導致淤青和易出血。相反，慢性白血病發展得較慢，導致失控的增生，從而成熟(分化的)細胞譜系過度擴張。通常，急性白血病(與慢性白血病不同)可能可以通過清除腫瘤細胞系而治愈。
據估計今年美國將會有28,700例新的白血病例；其中急性白血病和慢性白血病幾乎各為一半。大多數都發生于老年人。1998年患白血病的成年人是患白血病的兒童人數的10倍(約26,500比2,200(兒童))。一半以上患白血病的人年齡都大于60歲。成年人最通常患的白血病是急性骨髓性白血病(AML)(每年約有9,400新例)、慢性淋巴細胞型白血病(CLL)(今年約7,300新例)和慢性骨髓性白血病(CML)。而兒童最通常患的白血病是急性淋巴細胞型白血病(ALL)。
治療白血病的標準方法包括化療和/或骨髓移植和/或放射治療。
骨髓移植的兩種主要類型是自體移植(用患者自己的骨髓)和異體移植(用相匹配的供體的骨髓)。通常在骨髓移植前使用放療(用高能射線)來殺死全部白血病細胞)。
用于白血病的化療通常包括聯用兩種或多種抗癌藥。現在約有40種不同的藥物用于治療白血病。常規的藥物聯用包括阿糖胞苷與阿霉素或柔紅霉素或米托蒽醌或硫鳥嘌呤聯用；巰基嘌呤與氨甲蝶呤聯用；米托蒽醌與依托泊甙聯用；天門冬酰胺酶與長春花新堿聯用；柔紅霉素與潑尼松聯用；環磷酰胺與長春花新堿聯用；阿糖胞苷與潑尼松聯用；環磷酰胺與長春花新堿和潑尼松聯用；柔紅霉素與阿糖胞苷和硫鳥嘌呤聯用；和柔紅霉素與長春花新堿和潑尼松聯用。
治療白血病的新方法還包括逆轉多藥物的抗性(包括用降低惡性細胞逃逸化療試劑破壞作用機制的藥物(并導致不應性或復發)和生物治療(包括用已知為生物應答調節劑(BRM)的物質)。這些物質是通常是人體在天然應答癌癥或其他疾病時少量產生的。BRM類型包括單克隆抗體，其中將毒素附著于能與惡性細胞所攜帶的互補抗原反應的抗體上；和細胞因予(如干擾素、白細胞介素、集落刺激因子CSF)，它們是天然的化學物，刺激血細胞產生并輔助治療后血細胞數更迅速地恢復。這些藥物的例子包括多抗藥性逆轉劑PCS 833、單克隆抗體Rituxan和以下細胞因子促紅細胞生成素和紅細胞生成素，它們刺激紅細胞的生成；G-CSF、GM-CSF、人粒細胞集落刺激因子，和粒巨噬細胞集落刺激因子(它們刺激白細胞的產生)；和促血小板生成素(它刺激血小板的產生)。
已發現許多核苷類似物具有抗癌活性。阿糖胞苷、氟達拉濱、吉西他濱(Gemcitabine)和克拉曲濱(Cladribine)是一些作為最近用于治療白血病的重要藥物的核苷類似物例子。
(-)-β-L-二氧戊環-胞嘧啶(β-L-OddC)也是一種核苷類似物，首先由Belleau等人(EP 337713)描述其作為抗病毒藥，且顯示出具有強抗腫瘤活性(K.L.Grove等人，Cancer Res.，55(14)，3008-11，1995；K.L. Grove等人，Cancer Res.，56(18)，4187-4191，1996，K.L Grove等人，NucleosidesNucleotides，161229-33，1997；S.A.Kadhim等人，Can.CancerRes.，57(21)，4803-10，1997)。
白血病的治療非常復雜，而且取決于白血病的類型。在白血病患者中還觀察到癥狀緩解中的巨大臨床變化，有些可能在治療的一個階段后發生。無論抗性何時發生，那些對治療有抗性的患者的存活時間非常短。盡管最近治療方法的結果有所改善，但依舊需要新型藥物來治療所有類型的白血病。
發明概述本發明提供一種新方法來治療宿主的白血病，包括給予治療有效量的式I的化合物 式中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；和R選自H；單磷酸鹽；二磷酸鹽；三磷酸鹽；被C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基；和 其中Rc各選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和羥基保護基團；和所述的化合物基本為(-)對映體形式。
在另一實施例中，提供了一種治療宿主白血病的方法，包括給予宿主治療有效量的至少一種式I的化合物，和至少另一種治療劑，該治療劑選自化療藥、多抗藥性逆轉劑、和生物應答調節劑。
在另一實施例中，本發明提供了一種治療白血病的藥物組合物，包括至少一種式I的化合物，和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供了一種治療白血病的藥物組合物，包括至少一種式I的化合物，和至少另一種治療藥，選自化療藥、多抗藥性逆轉劑和生物應答調節劑。
本發明的另一實施例是用式I的化合物來制備治療白血病的藥物。
發明詳述本發明提供了一種治療宿主白血病的新方法，包括給予治療有效量的式I的化合物 式中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；和R選自H；單磷酸鹽；二磷酸鹽；三磷酸鹽；被C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基；和 其中Rc各選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和羥基保護基團；和所述的化合物基本為(-)對映體形式。
在本發明的另一實施例中，R是H。
在另一實施例中，B是胞嘧啶。
另外，在另一實施例中，B是5-氟胞嘧啶。
在一實施例中，式I的化合物是(-)-β-L-二氧戊環-胞苷(β-L-oddC)。
在另一實施例中，式I的化合物是(-)-β-二氧戊環-5-氟-胞苷(5-FddC)。
本領域技術人員可以理解式(I)的化合物含有至少兩個手性中心，在式(I)中以星號(*)標記。因此式(I)的化合物存在兩種不同的光學異構體(即(+)或(-)對映異構體或β-L和β-D)。所有這些對映異構體和它們的混合物(包括消旋混合物)都在本發明的范圍之內。可以用本領域已知的方法如手性HPLC、酶促拆分和手性輔助劑的使用得到單旋光異構體或對映異構體。
在本發明的一個實施例中，本發明的式I化合物基本以(-)對映異構體的形式提供。
“基本”指(-)對映異構體比(+)對映異構體多。
在另一實施例中，至少95％本發明的式I化合物無對應的(+)對映異構體。
在另一實施例中，至少97％本發明的式I化合物無對應的(+)對映異構體。
在另一實施例中，至少99％本發明的式I化合物無對應的(+)對映異構體。
還提供了本發明式I化合物的藥學上可接受的鹽。術語式I化合物的藥學上可接受的鹽指從藥學上可接受的無機或有機酸和堿衍生出的鹽。適合的酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、丁二酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。
由適當的的堿衍生的鹽包括堿性金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨和NR4+(其中R是C1-4烷基)鹽。
如本申請所用，術語“烷基”指未取代的或取代的(被鹵素、硝基、CONH2、COOH、O-C1-6烷基、O-C2-6鏈烯基、O-C2-6炔基、羥基、氨基或COOQ(其中Q是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基)取代)直鏈、支鏈或環狀烴類部分(如異丙基、乙基、氟己基或環丙基)。術語烷基也可包括一個或多個氫原子被鹵素(較佳地該鹵素是氟)取代的烷基(如CF3-或CF3CH2-)。
術語“鏈烯基”和“炔基”指含有至少一個不飽和基團的烷基(如烯丙基)。
術語“羥基保護基團”是有機化學領域所熟知的。這些保護基團可參見T.Greene，“有機合成的保護基團”(John Wiley & Sons，1981)。羥基保護基團的例子包括(但不限制于)乙酰基-2-硫乙酯、新戊基氧甲酯和異丙基氧羰基氧甲酯。
術語“芳基”指不飽和的碳環部分，任選地被OH、SH、氨基、鹵素或C1-6烷基單取代或雙取代，且任選地被至少一個雜原子(如N、O或S)取代。
在一實施例中，本發明提供了治療骨髓性白血病的方法。
在另一實施例中，本發明提供了治療急性骨髓性白血病的新方法。
在另一實施例中，本發明提供了治療慢性骨髓性白血病的新方法。
在另一實施例中，本發明提供了治療多抗藥性白血病的新方法。
術語“白血病”指急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴細胞型白血病(ALL)、慢性淋巴細胞型白血病(CLL)、毛細胞白血病(HCL)和所有這些白血病的亞型，可由本領域技術人員用已知的形態學、組織化學和免疫學方法鑒定。
術語“骨髓性白血病”代表急性和慢性骨髓性白血病(AML、CML)，其涉及骨髓的骨髓成分(如白細胞、紅細胞和巨核細胞)，還包括由本領域技術人員用熟知的形態學、組織化學和免疫學方法定義的所有亞型。
術語“多抗藥性白血病”指對用化療藥治療無響應的白血病。
術語“宿主”指哺乳動物，包括人。
在一實施例中，宿主是人。
在一實施例中，患者先前已接受過阿糖胞苷(Ara-C)治療。用本文上述的任一方法治療該患者。
在一實施例中，先前已治療過的患者耐受阿糖胞苷(Ara-C)。用本文上述任一方法治療該患者。
在另一實施例中，患者耐受Ara-C。
在一實施例中，可以看出治療中所用的本發明的式I化合物的量可依據所選的化合物和給藥途徑、待治療的病癥特性、患者的年齡和病況而變化，最終由臨床醫生或獸醫確定。通常，合適的劑量范圍為每天每千克體重0.01-750mg，較佳地范圍為每天每千克體重0.5-60mg，更佳的范圍是每天每千克體重1-20mg。
在一實施例中，理想的劑量方便的存在形式為單劑量或以適當間隔給予的分開劑量，如每天2、3、4或更多次。
在另一實施例中，化合物方便地以單劑量的形式給予，如每單位劑量形式含有10-1500mg，較方便地為20-1000mg，更方便地為50-700mg活性成分。
在本發明的另一實施例中，給予活性成分以實現活性化合物血漿濃度峰值約為1到75μM，較佳地約為2-50μM，更佳地約為3-30μM。這可以通過如靜脈內注射0.1-5％活性成分的溶液(任選地以鹽溶液配制)或口服含有約1-500mg活性成分的丸劑來實現。可用連續灌注將所需的血液水平維持在提供約0.01-5.0mg/kg/小時，或通過間歇灌注含有約0.4-15mg/kg活性成分的輸液。
如果治療中需要，本發明的式I化合物還可以粗制活性制劑給予，較佳地在本發明的一實施例中，活性成分以藥物制劑存在。本發明的實施例還提供了藥物組合物，其含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，與一種或多種其藥學上可接受的載體，和任選地其他治療性和/或預防性成分。載體必須是“可接受的”即與制劑中的其他成分相容，且對接受者無毒。
在本發明的一個實施例中，藥物制劑包括(但不限制于)那些適用于口服、直腸吸收、鼻用、局部(包括頰和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括肌內、皮下和靜脈內)給藥，或以適用于吸入或吹入給藥的形式。適當的時候試劑可以方便地不連續的劑量單位存在，且可用制藥領域熟知的任何方法制備。該實施例中的所有方法包括將活性化合物與液態載體或極細的固態載體或兩者結合，然后如果需要將產物制成所需的制劑形狀。
另一實施例中，適用于口服的藥物制劑方便地以分散的單位存在，如各含有預定量的活性成分的膠囊、扁膠囊或片劑，或粉末或顆粒。在另一實施例中，制劑以溶液、懸浮液或乳劑存在。在另一實施例中，活性成分以丸劑、膏劑或膠體存在。用于口服的片劑和膠囊可含有常規的賦形劑如結合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或潤濕劑。可按本領域熟知的方法將這些片劑包衣。口服的液態制劑可以如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以制備成在使用前與水或其他適當載體混合的干產品。這些液態制劑可含有常規的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非水的載體(可包括食用油)或防腐劑。
本發明實施例中的式I的化合物可制備成用于腸胃外給藥的(如通過注射，如快速注射或連續灌注)，也可制備成單位劑量形式，裝在安瓿、預填充注射器、小容量灌注或多劑量容器(含有添加的防腐劑)中。這些組合物可以在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳劑，且可含有制劑調節劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以用無菌固體的無菌分離或溶液冷凍干燥得到的粉末形式，從而在使用前與適當的載體(如無菌無熱原的水)混合。
在本發明一實施例中，將用于表皮局部給藥的式I化合物制成軟膏、乳膏或洗液或透皮貼片。這種透皮貼片可含有滲透增強劑如里哪醇、香芹酚、百里酚、枸櫞酸、薄荷醇和t-茴香腦。軟膏和乳膏可如與水性或油性基料與添加的適合的增稠劑和/或膠凝劑一起制備。洗液可與水性或油性基料一起制備，且通常還含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、或色素。
適用于在嘴中局部給藥的組合物包括在可口基質(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中的錠劑、軟錠劑(在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中含有活性成分)、和漱口水(在適當液態載體中含有活性成分)。
適用于直腸給藥的藥物制劑，載體是固體。在另一實施例中，它們以單位劑量的栓劑存在。合適的載體包括可可豆油和其他本領域常用的材料，且通過將活性化合物與軟化的或融化的載體混合，然后冷卻和在模具中壓形可方便地制備栓劑。
在一實施例中，適用于陰道給藥的制劑為陰道環、填塞物、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑，它們除活性成分外還含有本領域已知的那些載體。
在本發明的一實施例中，鼻內給藥的化合物是以液態噴霧劑或分散的粉末或滴液形式使用的。滴液可與水性或非水性基質(也含有多種分散劑、助溶劑或懸浮劑)一起制備。通常以氣溶膠包裝方便地送遞液態噴霧劑。
對吸入化合物給藥而言，在本發明的一實施例中，是用吹入器、噴霧器或氣溶膠包裝或其他常規用于送遞氣溶膠噴霧的裝置送遞的。在另一實施例中，氣溶膠包裝包括合適的推進劑，如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在另一實施例中，通過提供送遞定量的閥門確定壓縮的氣溶膠中的劑量單位。
另外，在另一實施例中，對吸入或吹入給藥而言，本發明的式I的化合物可以干粉末的組合物形式，如化合物與合適的粉末基質(如乳糖或淀粉)的混合粉末。在另一實施例中，粉末狀組合物以單位劑量形式存在，裝在膠囊或彈射劑(cartridge)或如明膠或起泡包中(通過吸入器或吹入器的輔助可給予粉末)。
在一實施例中，上述制劑可適用于緩釋活性成分。
在另一實施例中，提供了一種治療宿主白血病的方法，所述的方法包括給予宿主治療有效量的至少一種式I的化合物和至少一種其他治療劑，選自化療藥、多抗藥性逆轉劑、和生物應答調節劑。
在另一實施例中，化療藥選自天門冬酰胺酶、博來霉素、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、克拉曲濱、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、柔紅霉素、阿霉素、依托泊甙、磷酸氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、伊達比星、異環磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法侖、巰嘌呤、氨甲蝶呤、絲裂霉素、米托蒽醌、噴司他丁、甲基芐肼、6-硫鳥嘌呤、鹽酸托泊替堪、長春花堿、長春花新堿、地塞米松、維A酸和潑尼松。
在另一實施例中，化療藥選自阿糖胞苷、依托泊甙、米托蒽醌、環磷酰胺、維A酸、柔紅霉素、阿霉素和伊達比星。
在另一實施例中，化療藥是阿霉素。
在一實施例中，多抗藥性逆轉劑是PSC 833。
在另一實施例中，生物應答調節劑選自單克隆抗體和細胞因子。
在另一實施例中，細胞因子選自干擾素、白細胞介素、集落刺激因子。
在另一實施例中，生物應答調節劑選自Rituxan、CMA-676、干擾素-α重組體、白細胞介素-2、白細胞介素-3、促紅細胞生成素(Erythropoetin)、紅細胞生成素(Epoetin)、G-CSF、GM-CSF、人粒細胞集落刺激因子、粒巨噬細胞集落刺激因子和血小板生成素。
在本發明的一實施例中，上述聯合通常用于含有上述與藥學上可接受的載體聯合的藥物組合物中。
在另一實施例中，可順序或同時以分開的或聯合的藥物制劑給予這種聯合中的單個成分。
在本發明的另一實施例中，當式I的化合物或其藥學上可接受的鹽用于與第二種治療劑聯合使用時，各化合物的劑量可以與單獨使用該化合物時的劑量是相同的或不同的。本領域技術人員易確定適合的劑量。
可如下制備本發明的式I的化合物。
提供以下實施例來說明本發明的各種實施例，且對本發明無限制作用。
實施例1 制備β-L-oddC流程1 化合物#1化合物#2化合物#3β-L-OddC化合物#12S-芐氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊環和2S-芐氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊環將1∶2比例混合的2S-芐氧基甲基-4S-乙酰氧基-1，3-二氧戊環和2S-芐氧基甲基-4R-乙酰氧基-1，3-二氧戊環的混合物(6g；23.8mmol)通過共沸蒸餾在甲苯中真空干燥。除去甲苯后，將殘留的油溶解于干的二氯甲烷(60ml)中，-78℃劇烈攪拌下加入碘代三甲基硅烷(3.55ml；1.05當量)。添加完畢后移去干冰/丙酮浴，讓混合物升溫至室溫(15分鐘)。1H NMR顯示形成了2S-芐氧基甲基-4R-碘-1，3-二氧戊環和2S-芐氧基甲基-4S-碘-1，3-二氧戊環。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.65-4.25(2H，m)；4.50-4.75(4H，m)5.40-5.55(1H，重疊三重峰)；6.60-6.85(1H，dd)；7.20-7.32(5H，m).
化合物#2β-L-5’-芐基-2’-脫氧-3’-氧雜-N-4-乙酰基-胞苷將在二氯甲烷中的上述制備的碘代中間體(化合物#1)冷卻至-78℃。通過在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷胺(HMDS)和硫酸銨中回流再蒸發掉HMDS后形成的全硅烷化的N-乙酰基胞嘧啶(1.1當量)溶解于30ml二氯甲烷中，加入碘化中間體。將此反應混合物維持在-78℃ 1.5小時，然后傾倒入重碳酸鈉水溶液，用二氯甲烷提取(2×25ml)。
硫酸鈉干燥有機相，過濾除去固體，真空蒸發掉溶劑，得到8.1g粗制混合物。由1H NMR試驗可知以5∶1的比例分別形成了β-L-5’-芐基-2’-脫氧-3’-氧雜-胞苷和其α-L異構體。在硅膠上通過層析分開此粗制混合物(在EtOAc中的5％ MeOH)，得到純β-L(順式)異構體(4.48g)。另外，從乙醇重結晶混合物得到4.92g純β異構體和3.18gβ和α異構體(1∶1比例)的混合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ2.20(3H，S，Ac)；3.87(2H，m，H-5′)，4.25(2H，m，H-2′)；4.65(2H，dd，OCH2Ph)；5.18(1H，t，H-4′)；6.23(1H，m，H-1′)；7.12(1H，d，H-5)；7.30-7.50(5H，m，Ph)； 8.45(2H，m，NH+H-6).
化合物#3β-L-5’-芐氧基-2’-脫氧-3’-氧雜胞苷將受保護的β-L異構體(4.4g)(化合物#2)懸浮于甲醇氨(250ml)中，室溫在密閉的容器中攪拌18小時。然后真空除去溶劑得到純形式的脫乙酰化的核苷。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.85(2H，m，H-5′)； 4.20(2H，m，H-2′)；4.65(2H，dd，OCH2Ph)；5.18(1H，t，H-4′)；5.43(1H，d，H-5)；5.50-5.90(2H，br.S，NH2)；6.28(1H，m，H-1′)；7.35-7.45(5H，m，Ph)；7.95(1H，d，H-6).
化合物#4β-L-OddC將β-L-5’-芐基-2’-脫氧-3’-氧雜胞苷(化合物#3)溶解于EtOH(200ml)中，然后加入環己烯(6ml)和氧化鈀(0.8g)。回流此反應混合物7小時，然后將其冷卻，過濾除去固體。真空蒸餾除去濾液中的溶劑。在硅膠上快速層析純化此粗制產物(在EtOAc中的5％MeOH)，得到白色固體(β-L-Oddc)(2.33g，86％總收率)αD22＝-46.7°(c＝0.285；MeOH)m.p.＝192-194℃).1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.63(2H，dd，H-5′)；4.06(2H，m，H-2′)；4.92(1H，t，H-4′)；5.14(1H，t，OH)；5.70(1H，d，H-5)；6.16(2H，dd，H-1′)；7.11-7.20(2H，brS，NH2)；7.80(1H，d，H-6)13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ59.5(C-2′)；70.72(C-5′)；81.34(C-4′)；93.49(C-1′)；104.49(C-5)；140.35(C-4)；156.12(C-6)；165.43(C-2).
實施例2用晚期白血病患者評估β-L-oddC本試驗包括治療先前已用阿糖胞苷(Ara-C)治療過的晚期白血病患者。先前用Ara-C治療不能阻止疾病的發展。12名患者第一個療程中每天劑量為0.72mg/m2(4名患者)、1.08mg/m2(5名患者)、1.62mg/m2(3名患者)，每天灌注30分鐘持續5天。在第二療程中，5名患者每天以劑量1.08mg/m2(3名患者)、1.62mg/m2(2名患者)如上所述接受治療連續5天。在第三療程的5天治療中一名患者以每天2.43mg/m2劑量水平治療。4名患者(2名為1.08mg/m2和2名為1.62mg/m2水平)顯示出周圍血液和骨髓胚細胞暫時減少。這四名患者中三名患有急性骨髓性白血病，一名患有慢性骨髓性白血病。
實施例3在人白血病(HL60)異體移植模型中進行β-L-OddC/阿霉素聯合研究用本試驗來評估與最近已知的抗癌藥阿霉素聯合使用的β-L-OddC的協同或添加的治療效果。所用的模型為存活模型，由雌性SCID小鼠組成，這些小鼠在腹部(i.p.)接種了15×106個對數生長期的HL60細胞。這對應為試驗的第0天。在腫瘤細胞接種后第10天開始給予抗癌藥。
每組10只動物，各單用β-L-OddC、單用阿霉素和聯用β-L-OddC和阿霉素。各組每天由靜脈內接受單藥物或聯用，持續5天。
用組2-6的存活時間中值(其相應于第5只小鼠死亡的天數)減去對照組1的存活時間中值，再乘以100，計算存活時間的增加。
由下表1可以看出最好的治療相應于以2mg/kg劑量聯用β-L-OddC和阿霉素。與單用β-L-OddC和單用阿霉素相比，這種聯合治療顯著延長了小鼠的存活時間。
表1在人白血病(HL60)中聯合研究β-L-OddC/阿霉素組號 組 合存活時間的增加1 鹽水i.p.
2 β-L-Oddc 1mg/kg 55％3 阿霉素0.2mg/kg 25％4 β-L-Oddc 1mg/kg+阿霉素0.2mg/kg55％5 阿霉素2mg/kg 50％6 β-L-Oddc 1mg/kg+阿霉素2mg/kg 100％
權利要求
1.一種治療白血病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予慢性骨髓性白血病或急性骨髓性白血病患者治療有效量的式I的化合物 其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；和R選自H；單磷酸鹽；二磷酸鹽；三磷酸鹽；被C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基；和 其中Rc各選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和羥基保護基團；和所述的化合物基本上為(-)對映體形式。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的給藥步驟包括將藥物給予先前已用Ara-C治療過的患者。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的R是H。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的B是胞嘧啶。
5.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的R是H和B是胞嘧啶。
6.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的式I的化合物至少為95％無(+)形式。
7.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的式I的化合物至少為97％無(+)形式。
8.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的式I的化合物至少為99％無(+)形式。
9.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的白血病是慢性骨髓性白血病。
10.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的白血病是急性骨髓性白血病。
11.一種治療宿主白血病的方法，其特征在于，所述的方法包括給予患白血病的宿主治療有效量的至少一種式I的化合物 其中B是胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；和R選自H；單磷酸鹽；二磷酸鹽；三磷酸鹽；被C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基取代的羰基；和 其中Rc各選自H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和羥基保護基團；和所述的化合物基本上為(-)對映體形式；并給予患者阿霉素。
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述的白血病是慢性骨髓性白血病。
13.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述的白血病是急性骨髓性白血病。
14.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括給予多抗藥性逆轉劑或生物應答調節劑的步驟。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述的多抗藥性逆轉劑是PSC833。
16.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述的生物應答調節劑選自單克隆抗體和細胞因子。
17.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述的細胞因子選自干擾素、白細胞介素、集落刺激因子。
18.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述的生物應答調節劑選自Rituxan、CMA-676、干擾素-α重組體、白細胞介素-2、白細胞介素-3、促紅細胞生成素、紅細胞生成素、G-CSF、GM-CSF、人粒細胞集落刺激因子、粒巨噬細胞集落刺激因子和血小板生成素。
19.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述的式I的化合物和阿霉素是順序給予的。
20.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述的式I的化合物和阿霉素是同時給予的。
全文摘要
本發明提供了一種新的方法來治療白血病尤其是急性骨髓性白血病(AML),包括給予宿主治療有效量的式(I)的化合物:其中B是胞嘧啶或5－氟胞嘧啶;和R選自:H;單磷酸鹽;二磷酸鹽;三磷酸鹽;被C
文檔編號A61P35/02GK1345242SQ00805669
公開日2002年4月17日 申請日期2000年3月28日 優先權日1999年3月29日
發明者H·古爾多, F·J·賈爾斯 申請人:希拉生物化學股份有限公司