具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物的制作方法

專利名稱：具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物的制作方法
發明的背景哮喘是一種復雜的疾病，涉及多種炎性和免疫細胞、致痙原、炎性介體、細胞因子和生長因子的共同作用。目前主要使用4類化合物治療哮喘，即支氣管擴張藥(如β-腎上腺素受體激動劑)、消炎劑(如皮質甾類)、預防性抗變應劑(如色甘酸鈉)和同時具有支氣管擴張和消炎活性的黃嘌呤類(如茶堿)。
茶堿是較好的治療哮喘首選藥物。盡管由于其直接的支氣管擴張作用而受到關注，但是目前相信茶堿的治療價值還在于其消炎活性。其治療機理目前還不清楚。但是，相信其多種細胞活性對其抗哮喘活性(包括抑制環核苷酸磷酸二酯酶、腺苷受體拮抗作用、釋放兒茶酚胺的刺激作用和增加抑制性T-淋巴細胞的數量和活性的性能)是重要的。盡管所有這些均有助于其活性，可是僅抑制PDE能說明其消炎和支氣管擴張作用。但是，已知茶堿具有窄的治療指數和許多不良副作用，這是很大的問題。
在上述活性中，茶堿的抑制環核苷酸磷酸二酯酶活性近來受到極大的關注。作為抗哮喘劑的分子靶標，環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)受到了極大的關注。已知環3’，5’-腺苷單磷酸(cAMP)和環3’，5’-鳥苷單磷酸(cGMP)是調節細胞對多種激素、神經傳遞介質和內分泌物功能效應的第二信使。抑制磷酸二酯酶，以及隨后升高哮喘病理生理學的關鍵細胞的細胞內3’，5’-腺苷單磷酸(cAMP)或3’，5’-鳥苷單磷酸(cGMP)，至少可獲得兩種重要的治療效果。它們是平滑肌松弛(導致支氣管擴張)和消炎活性。
已知存在多種不同的PDE同工酶，它們具有不同的細胞分布。已經合成了許多對一種或另一種同工酶具有顯著選擇性的抑制劑。
同工酶選擇性抑制劑的結構活性關系(SAR)詳細描述在Theodore J.Torphy等發表在Drug News & Prospectives，6(4)May 1993，p203-214中題為“用于治療哮喘的新的磷酸二酯酶抑制劑”的文章中。根據其對cAMP或cGMP的水解特異性、其對鈣，鈣調蛋白或cGMP調節的敏感性及其被各種化合物選擇性抑制的特性，可將PDE酶分成5族。PDE I受Ca2+/鈣調蛋白刺激。PDE II受cGMP刺激，并發現其存在于心臟和腎上腺中。PDE III受cGMP抑制，這種酶的抑制作用產生增強收縮力的活性。PDE IV對cAMP具特異性，其抑制作用導致氣道松弛、消炎和抗抑郁活性。PDE V在調節血管平滑肌中cGMP的含量方面是重要的，因此PDEV抑制劑可能具有心血管活性。
盡管許多從結構活性關系研究得到的化合物具有PDE III抑制作用，但是PDE IV抑制劑結構類型的數目相對有限。業已研究了咯利普蘭(rolipram)類似物，它具有下列結構式(A) 以及RO-20-1724的類似物，它具有下列結構式(B) 美國專利4,308,278公開了式(C)化合物 其中，R1是C3-C6環烷基或芐基；R2和R3各自是氫或C1-C4烷基；R4是R2或烷氧基羰基；R5是氫或烷氧基羰基。
化合物(D)公開在美國專利3,636,039中。這些化合物是用于治療高血壓的芐基咪唑烷酮。 式D中取代基R1-R4代表各種基團，包括氫和低級烷基。
PCT WO87/06576公開了式E的抗抑郁劑 其中R1是具有7-11個碳原子的多環烷基；R2是甲基或乙基；X是O或NH；Y是可以帶有取代基的單環或雙環雜環基團。
咯利普蘭最初由于其抗抑郁活性而得到研究，它對PDE IV酶具有選擇性抑制活性，因此這個化合物就成為分類PDE酶亞型的一種標準藥物。PDE IV抑制劑具有巨大的治療潛力。早期的工作集中在作為CNS治療目標的抑郁癥上以及集中在炎癥上，隨后擴大至相關疾病(例如癡呆)以及哮喘。在玻璃試管內，咯利普蘭、RO20-1724和其它PDE IV抑制劑顯示出能抑制(1)在肥大細胞、嗜堿細胞、單核細胞和嗜曙紅細胞中介體的合成/釋放，(2)在嗜中性白細胞和嗜曙紅細胞中的呼吸爆發、化學趨化性和脫顆粒，和(3)淋巴細胞的致分裂原依賴性的生長和分化(參見The PDE IV Family of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes，John A.Lowe，III，et al.，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807)。
PDE IV存在于哮喘的所有主要炎癥細胞中，包括嗜曙紅細胞、嗜中性白細胞、T-淋巴細胞、巨噬細胞和內皮細胞。對它的抑制作用能下調炎癥細胞的激活，并松弛氣管和支氣管中的平滑肌細胞。另一方面，抑制存在于心肌中的PDE III可同時提高心肌收縮力和速率。這些是消炎劑不合需求的副作用。茶堿是一種非選擇性PDE抑制劑，它同時抑制PDE III和PDE IV，同時產生抗哮喘作用和不合需求的心血管刺激作用。利用PDE同工酶之間已知的區別，獲得同時具有消炎和支氣管擴張的作用而沒有茶堿治療所產生的副作用的機會是很顯然的。許多西方國家在最近十年哮喘的發病率和死亡率在上升，這些國家已經將臨床重點集中在這種疾病的炎癥性質和吸入類固醇的益處。因此最好開發一種藥物，它同時具有支氣管擴張性能和消炎性能。
顯然選擇性PDE IV抑制劑比茶堿更具效果并具有更少的副作用。臨床研究證明了這一點。另外，要求提供的PDE IV抑制劑比咯利普蘭更強和更有選擇性，從而具有更低的IC50，能減少為達到PDE IV抑制所需的藥物量。
近年來，已提出數種不同的化合物作為可能的治療組合物，它們具有所需的PDE IV抑制作用但無上述副作用。但是，這些工作主要涉及開發具體化合物類型的非特異性衍生物，即咯利普蘭類似物、苯并噁唑類、腺嘌呤類、硫代黃嘌呤類等。并且這些工作導致無數具有寬PDE IV IC50范圍的化合物。所公開的通式通常包括數種PDE IV抑制水平差和/或缺乏足夠的特異性的化合物。結果，這些工作通常不能確保通式中的各種具體衍生物兼有所需的高PDE IV抑制活性和選擇性。
發明的目的和概述因此，本發明的目的是提供新的化合物，與現有的化合物相比它們是更有效的選擇性PDE IV抑制劑。
本發明另一個目的是提供新的化合物，作為有效的PDE IV抑制劑它們具有較低的PDE III抑制性能。
本發明另一個目的是提供對需要PDE IV抑制的病人進行治療的方法。
本發明另一個目的是提供新的化合物，用于治療與異常高生理水平的炎癥細胞因子(包括腫瘤壞死因子)有關的疾病。
本發明另一個目的是提供一種本發明新化合物的合成方法。
本發明再一個目的是提供一種治療疾病(例如哮喘，變態反應，炎癥，抑郁癥，癡呆，包括血管性癡呆、多梗塞性癡呆和Alzheimer氏病，由人類免疫缺陷病毒引起的疾病和與異常高生理水平的炎癥細胞因子有關的疾病)的方法。
由下面的詳細描寫可理解本發明的其它目的和優點。考慮上述和其它目的，本發明包括具有下列通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R3選自氫；C1-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者芐氧基，該芐氧基任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；任選地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、鹵素、羥基、羥基C1-10烷氧基、硝基、三鹵甲基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基或C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基的取代基所取代，其中所述烷基部分任選地被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素或C1-10鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、三鹵甲基、C1-10烷氧基或C3-12環烷氧基的取代基所取代；R8選自氫；C1-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者芐氧基，該芐氧基任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；
C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；任選地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、鹵素、羥基、羥基C1-10烷氧基、硝基、三鹵甲基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基或C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基的取代基所取代，其中所述烷基部分任選地被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素或C1-10鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、三鹵甲基、C1-10烷氧基或C3-12環烷氧基的取代基所取代；R6a和R6b各自選自氫；C1-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O或者芐氧基，該芐氧基任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O；任選地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、鹵素、羥基、羥基C1-10烷氧基、硝基、三鹵甲基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基或C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基的取代基所取代，其中所述烷基部分任選地被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素或C1-10鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、三鹵甲基、C1-10烷氧基或C3-12環烷氧基的取代基所取代；條件是當R3是未取代的芐基時，R6a是甲基或異丙基，R6b是氫原子；當R3、R6a和R6b是甲基時，R8不是氫原子；當R8是甲基或氫原子時，R3不是甲基或氫原子；當R8是苯基時，R3不是甲基；當R8是吡啶基時，R3不是氫原子；以及當R6a和R6b均為氫時，R8不是氫或烷基C(O)OH。
在某些較好的實例中，R3是芳基C1-4烷基，其中芳基部分的1-3個位置任選地被鹵素、硝基、烷氧基、環烷氧基或CF3的取代基所取代，并且其中烷基部分任選地被OH、鹵素、烷氧基和環烷氧基所取代。該芳烷基可以是如上所述任選取代的芐基。在另一些較好實例中，該芳烷基是被烷氧基和環烷氧基取代的芐基。
在其它較好的實例中，R6a是氫。在另一些較好實例中，R6a是氫，R6b選自C1-10烷基，較好為C1-8烷基，該烷基是直鏈或支鏈的，任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O所取代；C2-10直鏈或支鏈的烯基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10環烷基，較好是C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10環烯基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；芳基，它可任選地被C1-8烷基、OH、鹵素、烷氧基、環烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分可任選地被鹵素、硝基、烷氧基、環烷氧基或CF3所取代，并且其中的烷基部分可任選地被OH、鹵素、烷氧基和環烷氧基所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被C1-8烷基、OH、鹵素、烷氧基、環烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被C1-8烷基、OH、鹵素、烷氧基、環烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基所取代，其中所述烷基部分可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素或鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地C1-4烷基、鹵素、硝基、CF3、烷氧基、或環烷氧基所取代；以及雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分可任選地被C1-4烷基、鹵素、硝基、CF3、烷氧基或環烷氧基所取代。
在某些較好的實例中，R6a是氫，R6b選自C1-10烷基，較好為C1-4烷基，該烷基是直鏈或支鏈的，任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C2-10直鏈或支鏈的烯基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10環烷基，較好是C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10環烯基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。具體地說，R6a可以是氫，R6b可以是C1-8烷基，該烷基是直鏈或支鏈的，任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。在本發明某些較好的實例中，R6b、N和R6a一起構成一個3-8元環，該環至少含有1個碳原子、1-3個氮原子、0-2個氧原子和0-2個硫原子，它可任選地被羥基、烷氧基、環烷氧基、C1-4烷基、CO2H、CONH2、＝NOH、＝NOCONH2、＝O所取代。
在某些較好的實例中，R8選自C1-10直鏈或支鏈烷基，較好是C1-8直鏈或支鏈烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C2-10直鏈或支鏈的烯基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10環烷基，較好是C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-10環烯基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C4-8環烷基烷基，其中環烷基部分任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；芳基，它可任選地被C1-8烷基、OH、鹵素、烷氧基、環烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分可任選地被羥基、鹵素、硝基、烷氧基、環烷氧基、或CF3所取代，并且其中的烷基部分可任選地被OH、鹵素、烷氧基和環烷氧基所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被C1-8烷基、OH、鹵素、烷氧基、環烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1- 8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被C1-8烷基、OH、鹵素、烷氧基、環烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-8烷基酰胺基、C1-3二烷基酰胺基、C1-8酰基氨基、C1-8烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基或芐基所取代，其中所述烷基部分可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素或鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被C1-4烷基、鹵素、硝基、CF3、烷氧基、環烷氧基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分可任選地被C1-4烷基、鹵素、硝基、CF3、烷氧基或環烷氧基所取代。
在某些較好的實例中，R8選自C1-8直鏈或支鏈烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
在本發明某些較好的實例中，R3、R6a、R6b和R8選自A和B，其中A選自氫；C1-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和芐氧基，該芐氧基任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；任選地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、鹵素、羥基、羥基C1-10烷氧基、硝基、三鹵甲基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代，其中所述烷基部分任選地被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素和C1-10鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；B選自C1-10直鏈或支鏈并被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基所取代；所述取代的C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基；所述取代的C3-10環烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、C1-10鹵代烷基和＝O；所述取代的C3-12環烷基C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、羥基C1-10烷氧基、硝基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環氧基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；所述取代的芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自鹵素、羥基、三鹵甲基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；雜環基，其環上的碳或氮被1-3個選自氨基甲酰基、C1-10烷基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代；所述取代的雜環基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10二烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮被1-3個選自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素、或C1-10鹵代烷基所取代；所述取代的雜環基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；被氧基取代的雜芳基，所述取代的雜芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分被硝基所取代；所述雜芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；并且R3、R6a、R6b和R8中至少有一個選自B。
在一個較好的實例中，R3是A并且是芳基C1-4烷基，較好是芐基，其中芳基部分任選地被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或CF3的取代基所取代，烷基部分任選地被1-3個選自OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代。當所述芳基C1-4烷基是芐基時，所述芳基部分較好被環戊基氧基和甲氧基所取代。
在某些較好的實例中，R6a是A并且為氫。
在某些較好的實例中，R6b是A并且選自氫；直鏈或支鏈的C1-8烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
在某些較好的實例中，R8是B，它選自直鏈或支鏈的C1-10烷基，該烷基被1-3個選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代；所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基的取代基所取代。
在某些較好的實例中，R3是A，它是芳基C1-4烷基，較好是芐基，其中芳基部分任選地被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任選地被1-3個選自OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；當所述芳基C1-4烷基是芐基時，所述芳基部分較好被環戊基氧基和甲氧基所取代；R6a是A并且為氫；R6b是A并且選自氫；直鏈或支鏈的C1-8烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。R8是B，它選自直鏈或支鏈的C1-10烷基，該烷基被1-3個選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基的取代基所取代。
某些較好的本發明腺嘌呤化合物包括6-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤、3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤、8-環丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤、8-環丙基-3-乙基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-8-環丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-3-環丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-芐基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-環丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、3-(2-甲基丁基)-6-(2-(1-哌嗪基)乙基氨基)-3H-嘌呤、3-環己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-芐基-6-乙基氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤、3-環己基甲基-8-環丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-環丙基甲基-8-異丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-異丙基-6-芐基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-異丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-環戊基-6-芐基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-環戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(2-氯芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(2-氯芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-芐基氨基-8-環丙基-3-丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-己基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3H-嘌呤、6-環戊基氨基-8-環丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-丁基氨基-8-環丙基-3-丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-(2-羥乙基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤、6-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基氨基)-8-環丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-環丙基-3-丙基-3H-嘌呤、3-乙基-6-環戊基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-環己基氨基-8-異丙基-3-丙基-3H-嘌呤、6-環戊基氨基-8-異丙基-3-丙基-3H-嘌呤、3-乙基-6-環戊基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-環戊基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、6-環戊基氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(2-氯芐基)-6-環戊基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、鹽酸8-環丙基-6-二乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、鹽酸8-環丙基-6-(3-戊基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-異丙基-3-(4-吡啶基甲基)-3H-嘌呤、3-乙基-8-異丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-環戊基-6-芐基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-環戊基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-環己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-環己基甲基-8-環丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-乙基氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤、8-環丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤、8-環丙基-3-環丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤、3-環丙基甲基-8-異丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-乙基-8-異丙基-6-芐基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-丁基-8-環丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-6-環丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、和3-乙基-6-乙基氨基-8-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤。
其它較好的本發明腺嘌呤化合物包括3，8-二乙基-6-嗎啉代-3H-嘌呤、3-乙基-6-乙基氨基-8-((3-環戊基氧基-4-羥基)芐基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2-呋喃基甲氧基)-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(3-羥基環戊基氧基)-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(3-羥基環戊基氧基)-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-6-乙基氨基-8-((1-羥基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-丁氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-羥基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-二甲基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(3-羥基環戊基氧基)-4-甲氧基芐基)-8-(1-羥基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-9-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-異丙基-3-(4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、3-(3-((3-羥基)環戊基氧基)-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-(N-苯甲酰基-N-乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-環丙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-異丙基-3-((4-甲氧基-3-(4-羥基丁氧基))芐基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(4-氟芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-氯芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-(3-羥基環戊基氧基)-4-甲氧基)芐基)-8-(1-羥基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-羥基)環戊基氧基)-4-甲氧基芐基-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-環戊基甲氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2，2-二甲基氨基乙氧基-4-甲氧基))-8-異丙基-3H-嘌呤、3-[(3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基]-8-[(1-甲基-1-羥基)乙基]-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-[3-氮雜二環(2，2，2)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基]-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-[3-(1-甲基-4-哌啶基甲氧基)-4-甲氧基芐基]-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-異丙基-3-[(4-甲氧基-3-[((4-羥基丁氧基))芐基]-3H-嘌呤、3-[2-(4-氯苯基)乙基]-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-((1-羥基)環戊基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-環戊基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((外掛-8-甲基-8-氮雜二環(3，2，1)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苯基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-羥基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-羥基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-吡啶-4-基甲氧基)-N-氧-4-甲氧基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-環己基-4-氧-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-2，6-二(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-羥基-4-甲氧基)芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(4-羥基丁氧基-4-甲氧基)芐基)-8-(1-羥基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(4-氯芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-環戊基甲基-8-異丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-異丙基-3-(3-(4-吡啶基甲氧基)-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(1-氧代-4-吡啶基甲基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-羥基-4-甲氧基)芐基))-8-((1-羥基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、3-(3-羧甲基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-哌啶基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-羧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-吡咯芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-戊基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-環戊基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-二甲基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、及其藥學上可接受的鹽。
在某些較好的實例中，腺嘌呤化合物選自6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(2-甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3-甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3，4-二甲氧基)芐基)-8-((1-(4-甲基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(4-氯)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(2-氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3-氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-(3-氟)芐氧基氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3-氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3，5-二甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3，4-二甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3，4-二氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((3，4-亞甲基二氧基芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((2-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((3-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(1-氧代辛基)氨基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-芐氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-((3-芐氧基-4-甲氧基)芐基-8-((1-芐氧基-1-甲基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-甲氧基芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(甲基乙烯基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-((1-芐氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、8-(1-(芐氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-芐氧基-4-甲氧基-芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-(氨基-8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-芐氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基芐基)-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-芐氧基-4-甲氧基)芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-芐氧基-4-硝基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-6-乙基氨基-8-((1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤及其藥學上可接受的鹽。
在某些較好的實例中，腺嘌呤化合物選自3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、(PDE IV I50＝2.15μM)、3-(4-氯芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝1.13μM)、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝0.32μM)以及特別好為6-環戊基-8-環丙基-3-丙基-3H-嘌呤(PDE IV I50＝0.03μM)及其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及作為上述腺嘌呤化合物前體的異鳥嘌呤化合物。除了作為前體化合物以外，還驚奇地發現這些化合物也具有顯著的PDE IV抑制活性。
因此，本發明還部分涉及式(II)化合物 其中，R2是O或S，R2、R6a、R6b和R8可相同或不同，與上面化合物(I)所述的相同。
較好的本發明異鳥嘌呤化合物包括6-環戊基氨基-8-環丙基-3，7-二氫-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝7.41μM)、8-環丙基-3，7-二氫-6-(2-羥乙基(hydroxythyl)氨基-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝4.48μM)、特別好為8-環丙基-3，7-二氫-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-2H-嘌呤2-酮(PDE IV I50＝0.41μM)及其藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及作為上述腺嘌呤化合物前體的2，6-二硫代黃嘌呤化合物。它除了作為前體化合物以外，還驚奇地發現這些化合物具有顯著的PDE IV抑制活性。
因此，本發明部分涉及式(III)化合物， 其中，R3和R8可相同或不同，與上述式(I)的基團相同。
本發明較好的2，6-二硫代黃嘌呤化合物包括3-芐基-3，7-二氫-8-(1-甲基乙基)-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝3.40μM)、3-環己基甲基-8-環丙基-3，7-二氫-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝3.30μM)、3-(4-氯芐基)-8-異丙基-3，7-二氫-2，6-二硫代-3，7-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝2.40μM)、8-環丙基-3-環丙基甲基-3，7-二氫-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IVI50＝2.27μM)、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3，7-二氫-8-異丙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝0.80μM)、特別好的是8-環丙基-3，7-二氫-1，3-二乙基-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮(PDE IV I50＝0.42μM)及其藥學上可接受的鹽。
在本文中，下列術語的含義是本領域普通技術人員已知的，它們具體包括下列含義本文中，術語“烷基”是指具有單一游離鍵的直鏈或支鏈的飽和脂族烴基并具有1-10個碳原子。烷基的例子包括甲基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。支鏈烷基是指在直鏈烷基鏈的-CH2-基團上的一個或兩個氫原子被一個或多個烷基(如甲基、乙基或丙基)取代產生的烷基。
術語“環烷基”是指具有單一游離鍵并具有3-12個碳原子的非芳族單環或多環烴體系。單環烷基的例子包括環丙基、環戊基和環己基。多環烷基的例子包括金剛烷基和降冰片烷基。
術語“烯基”是指具有單一游離鍵、具有碳-碳雙鍵并具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。“支鏈”烯基是指直鏈烯基中-CH2-或-CH＝的一個或兩個氫被一個或多個烷基(如甲基、乙基或丙基)所取代后形成的基團。烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
術語“環烯基”是指具有單一游離鍵、具有碳-碳雙鍵并具有3-12個碳原子的非芳族單環或多環烴環體系。單環環烯基的例子包括環丙烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。多環環烯基的例子有降冰片烯基。
術語“環烷基烷基”或“環烷基-烷基”是指非芳族單環或多環體系，其中所述環被烷基所取代，該烷基如上所述包括具有一根游離鍵的直鏈或支鏈脂族烴基。
術語“芳基”是指具有一個、二個或三個以側接方式或稠合方式相連的環的碳環芳環體系，并具有一根游離鍵。芳基的例子包括苯基和萘基。
術語“芳烷基”或“芳基烷基”或者“芳基-烷基”是指如上所述包括具有一根游離鍵的直鏈或支鏈飽和脂族烴基的烷基，其中該烷基被一個芳基所取代，該芳基如上所述包括含有一個、兩個或三個環以側接的方式或稠合的方式連接在一起的芳族碳環體系，它含有一根游離鍵。
術語“雜環”或“雜環基”是指在環中具有一個或多個雜原子(非碳原子)并具有一根游離鍵的環化合物。該環可以是飽和的、部分飽和的和不飽和的，所述雜原子可選自氮、硫和氧。飽和雜環基的例子包括含有1-4個氮原子的3-6元飽和雜單環基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌啶基；具有1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-6元飽和雜單環基，例如嗎啉基；具有1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-6元飽和雜單環基，例如噻唑烷基。部分飽和的雜環基團的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃和二氫呋喃。
術語“雜芳基”是指不飽和的雜環基團，其中的雜環如上所述。雜芳基的例子包括具有1-4個氮原子的不飽和3-6元雜單環基，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；具有1-5個氮原子稠合的不飽和雜環基，例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基；含氧原子的不飽和3-6元雜單環基，例如呋喃基；含硫原子的不飽和3-6元雜單環基，例如噻吩基；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-6元雜單環基，例如噁唑基；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子稠合的不飽和雜環基，例如苯并噁唑基；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和3-6元雜單環基，例如噻唑基；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的稠合的不飽和雜環基，例如苯并噻唑基。術語“雜芳基”還包括不飽和的雜環基團，其中的雜環如上所述，該雜環與一個前面所述的芳基稠合。稠合基團的例子包括苯并呋喃、苯并間二氧雜環戊烯和苯并噻吩。
術語“雜環基烷基”是指雜環基團，如上所述該雜環基團包括環中具有一個或多個雜原子(非碳原子)并且具有一根游離鍵的化合物，該環可以是飽和的、部分飽和的和不飽和的，雜原子可選自氮、硫和氧，該雜環基團被一個烷基所取代，如上所述該烷基包括具有一根游離鍵的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基。雜環基烷基的例子包括吡咯烷基甲基、咪唑烷基甲基、哌啶子基甲基、吡嗪基甲基、嗎啉基甲基和噻唑烷基甲基。
術語“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是指雜芳基基團，其中的雜芳基如上所述，該雜芳基被一個上述烷基所取代，該烷基包括具有一根游離鍵的直鏈或支鏈的飽和脂族烴基。雜芳烷基的例子包括吡咯基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吲哚基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基、苯并噁唑基甲基、噻唑基甲基、苯并噻唑基甲基、苯并呋喃基甲基和苯并噻吩基甲基。
術語“酰基”是指H-C(O)-基團或烷基-C(O)-基團，其中的烷基如上所述。酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和2-甲基丙酰基。
術語“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中的烷基如前面所述，包括具有一根游離鍵的直鏈或支鏈飽和脂族烴基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。術語“環烷氧基”是指環烷基-O-基團，其中的環烷基如前面所述，它包括具有一根游離鍵的非芳族單環或多環烴環體系。環烷氧基的例子包括環戊基氧基。
術語“酰胺基”或“氨基羰基”是指-C(O))NH2。
術語“氨基”是指-NH2-。術語“烷基氨基”是指被前面所述的烷基取代的氨基。術語“二烷基氨基”是指被兩個前面所述的烷基取代的氨基。術語“酰基氨基”是指被前面酰基取代的氨基。
術語“氨基甲酰基”是指CH2NO。
術語“磺酰基”是指二價SO2基團。術語“烷基磺酰氨基”是指被上述氨基和上述烷基取代的磺酰基。
在本文中，術語“病人”是指人類和其它哺乳動物。
本文公開的本發明包括上述化合物的所有藥學上可接受的鹽。該藥學上可接受的鹽包括，但不限于金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽，如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽，如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽，如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。
本文公開的本發明還包括所述化合物的所有前體藥物。前體藥物是共價連接的載體，它在體內釋放活性母藥。
本文公開的本發明還包括所述化合物的體內代謝產物。這種產物是例如主要由于酶作用下使給藥的化合物發生氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等形成的。因此，本發明包括用這種方法制得的化合物，即它包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，接觸的時間足以形成該化合物的代謝產物。這種產物通常通過制得放射性標記的本發明化合物，可以檢測的劑量腸外施用于動物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子)或人體，給予足夠的時間以發生代謝并從尿液、血液或其它生物試樣分離其轉化產品而鑒別。
本文公開的本發明還包括同位素標記的所述化合物，它是用具有不同的原子量或質量數的原子代替所述化合物中的一個或多個原子而得到的。可摻入所述化合物的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所述的某些化合物可含有一個或多個不對稱中心，從而形成對映體、非對映體和其它立體異構形式。本發明也包括所有這些可能的形式及其外消旋體、其拆分形態及其混合物。當本發明化合物包括烯烴雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則本發明包括E和Z幾何異構體。本發明也包括所有互變異構體。
在本文中術語“立體異構體”是單個分子僅由原子的空間取向不同而產生的所有異構體的通用術語。它包括對映體以及具有一個以上手性中心相互不呈現鏡面對稱的化合物異構體(非對映體)。
術語“手性中心”是指連有四個不同基團的碳原子。
術語“對映體”是指與其鏡像不重疊，從而是光學活性的分子，對映體沿一個方向旋轉偏振光平面，而其鏡像沿相反方向旋轉偏振光平面。
術語“外消旋”是指等份對映體的混合物，它不具有光學活性。
術語“拆分”是指分離、濃集或損耗分子的兩種對映體形態中的一種。
發明的詳細描述本發明化合物可施用于需要PDE IV抑制的任何人。所述施用可以是口服、局部、栓劑給藥、吸入或吹入，或者胃腸外給藥。
本發明還包括上述化合物的所有藥學上可接受的鹽。本領域的普通技術人員可知本申請要求保護的化合物的酸加成鹽是用已知方法使合適的酸與所述化合物反應制得的。
可使用各種口服劑型，包括固體劑型，如片劑、gelcaps、膠囊劑、片、片狀物、顆粒劑、錠劑和松散粉末，以及液體劑型，如乳劑、溶液和懸浮液。本發明化合物可單獨給藥，或者與本領域普通技術人員已知的各種藥學上可接受的載體和賦形劑(包括，但不限于稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑等)一起給藥。
當將本發明化合物混入口服片劑中時，這種片劑可以是壓制的、研制的、包腸溶衣的、包糖衣的、膜包衣的、多次壓制或多層的。液體口服劑型包括含有合適溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑和芳香劑的水性或非水性溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰顆粒重新構成的溶液和/或懸浮液。當將本發明化合物用于胃腸外注射時，它們可以是例如等滲滅菌溶液。另外，當將本發明化合物用于吸入時，可將其配制成干氣溶膠或配制成水溶液或部分是水溶液。
另外，當將本發明化合物加入口服劑型時，可以預料在腸胃道這些劑型會立即釋放所述化合物，或者會在腸胃道進行受控和/或緩慢釋放。各種受控和/或緩釋制劑是本領域普通技術人員眾所周知的，并能用于本發明制劑中。可通過例如口服劑型的包衣或者將本發明化合物加入受控和/或緩釋基質中實現受控和/或緩慢釋放。
適用于口服制劑的藥學上可接受的載體和賦形劑的具體例子可參見藥用賦形劑手冊，American Pharmaceutical Association(1986)(在此引為參考)。用于制造固體口服劑型的技術和組分可參見藥物劑型片劑(Lieberman，Lachman andSchwartz編)第二版，Marcel Dekker，Inc出版(在此引為參考)。制備片劑(壓制的和模制的)、膠囊(硬或軟明膠)和丸劑的技術和組分還可參見Remington的藥物科學(Arthur Osol編)1553-1593(1980)(在此引為參考)。制備液體口服劑型的技術和組分可參見藥物劑型分散體系(Lieberman，Rieger and Banker編)，Marcel Dekker，Inc.出版(在此引為參考)。
當通過注射將本發明化合物胃腸外給藥(如連續輸注或推注)時，該胃腸外給藥制劑可以是懸浮液、溶液、在油性或水性基質中的乳劑，這類制劑還可包括藥學上所需的添加劑，如穩定劑、懸浮劑、分散劑等。本發明化合物還可以是粉末狀的，可重配成可注射的制劑。
本發明化合物的劑量取決于要治療的疾病、病情嚴重程度、給藥方法、給藥頻率、是否存在毒副作用以及具體使用的化合物等。
下列實施例說明本發明的各個方面，不應視為對權利要求書的限定。
實施例13，8-二乙基-6-嗎啉代-3H-嘌呤(i)3，8-二乙基次黃嘌呤將3，8-二乙基-2-硫代黃嘌呤(18.9g)溶解在370ml 2N NaOH中。在65℃1.5小時內分批加入鎳-鋁合金(75.6g)(1.4M鋁、0.6M Ni)。在65-70℃再放置0.5小時后對反應產物進行過濾、用200ml 1N NaOH洗滌，用183ml 5N HCl將濾液中和至pH7。濾去形成的氫氧化鋁，將濾液濃縮至干，在90℃將殘余物懸浮在500ml無水乙醇中，濾去不溶的NaCl并洗滌之。將濾液濃縮至干，將其溶解在200ml氯仿中，再次過濾并濃縮至干。在150ml乙醇中結晶殘余物，得到12.68克3，8-二乙基次黃嘌呤(Hypoxanthine)，熔點(在220℃升華)305-307℃，此時發生分解。
(ii)3，8-二乙基-6-硫代次黃嘌呤在150ml吡啶中使8.65g步驟(i)的產物與五硫化磷(12.0g)一起回流1小時。在冷卻下滴加59.4ml 2N NaOH，濾出固體并用水洗滌之。在真空中將濾液濃縮至干，將殘余物懸浮在200ml水中并收集固體。用600ml氯仿將濾液萃取3次。將有機相殘余物與收集的固體合并(總共6.08g)，溶解在500ml氯仿中并用24g硅膠過濾。餾分2和3洗提出4.63g粗產物，在120ml甲醇中結晶之，得到3.58g3，8-二乙基-6-硫代次黃嘌呤，mp(210℃升華)為250-270，此時產物發生分解。第二批餾分為0.58g。元素分析％計算C 51.90H 5.81N 26.90S 15.40％測定C 51.76H 6.01N 26.82S 15.64(iii)3，8-二乙基-6-嗎啉代-3H-嘌呤將步驟(ii)的產物(52mg)置于5ml嗎啉中并回流21小時。真空中蒸發后形成65mg 3，8-二乙基-6-嗎啉代-3H-嘌呤粗品。
實施例23，8-二乙基-6-嗎啉代-3H-嘌呤(i)3，8-二乙基-2，6-二硫代黃嘌呤將19.14g 3，8-二乙基-2-硫代黃嘌呤和22.75g五硫化磷在280ml吡啶中一起回流4.5小時。冷卻至室溫后在15分鐘內邊大力攪拌和冷卻邊滴加113ml 2NNaOH，過濾懸浮液、用吡啶洗滌并真空濃縮之。將殘余物懸浮在150ml水中并濃縮以除去吡啶。將其懸浮在水中并收集固體得到粗產物。將該粗產物溶解在150ml1N NaOH中，用二份0.5g活性炭處理之，并過濾。用38ml 5N HCl將濾液緩慢酸化至pH3并收集固體。在95℃將干的粗產物(19.85g)懸浮在400ml 2-丙醇中。冷卻至室溫后收集固體(17.62g)并洗滌之。
(ii)3，8-二乙基-3，7-二氫-6-嗎啉代-2H-嘌呤-2-硫酮將步驟(i)的產物(14.42g)置于78.4ml(900mmol)嗎啉中回流30小時。冷卻至室溫后將反應產物懸浮在100ml丙酮中，收集標題化合物(16.49g)并洗滌之。
3，8-二乙基-3，7-二氫-6-嗎啉代-2H-嘌呤-2-硫酮，熔點295-298℃(發生分解)。元素分析％計算C 53.22H 6.53N 23.87S 10.93％測定C 53.01H 6.77N 23.82S 10.97(iii)3，8-二乙基-6-嗎啉代-3H-嘌呤將步驟(ii)的產物(7.34g)溶解在150ml 2N NaOH中。在65℃1.25小時內加入50％鎳-鋁合金(22.95g)(425mmol鋁、196mmol Ni)。在65-70℃再放置1.5小時后再加入15ml 10N NaOH和分批加入11.48 50％Ni-Al合金。在65-70℃放置0.5小時后，將反應產物放置過夜。加入二氯甲烷(100ml)，對懸浮液進行過濾、用200ml二氯甲烷和100ml水洗滌鎳。分離有機相，用水洗滌兩次并濃縮之。用50ml石油醚研磨殘余物，得到5.40g固態標題化合物，mp103-107℃。
元素分析％計算C 59.7 H 7.33N 26.80％測定C 59.64H 7.55N 26.35用丙酮結晶得到的鹽酸鹽的mp(145℃升華)為220-222℃。
實施例38-環丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤(i)8-環丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3，7-二氫-2H-嘌呤-2-硫酮將按實施例2(i)方法制得的8-環丙基-3-乙基-2，6-二硫代黃嘌呤(20.19g)和70％在水中的乙胺(320ml，4.0M)放入450ml壓力反應器中，在150℃加熱6小時。將反應溶液冷卻至室溫，用2份活性炭(0.2g)處理，過濾并蒸發至干。殘余物用甲醇(300ml)研磨，濃縮至約200ml，并收集固體(16.48g)，mp265℃(分解)。
(ii)8-環丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤將步驟(i)的產物(11.85g)溶解在2N NaOH(270ml)和10N NaOH(27ml)中并加熱至65℃。在65-70℃在1.25小時內邊大力攪拌邊加入50％Ni-Al合金(518mmolNi，1125mmol Al)(60.8g)。在同樣溫度下再放置0.75小時后，將反應混合物冷卻至室溫并用氯仿(400ml)處理。濾去鎳，用350ml氯仿和150ml水洗滌。分離濾液，將氯仿層蒸發至干。將殘余物(19.64g)溶解在丙酮(100ml)中，用2份活性炭(0.15g)處理，過濾并蒸發。殘余物用乙醚(100ml)處理，收集晶體(6.10g)，mp 80-96℃。第二次結晶的產物為1.25g。在二異丙醚中的重結晶試樣的mp為103-105℃。含3.3％水時的元素分析％計算C 60.25H 7.54N 29.28O 2.93％測定C 60.52H 7.46N 29.10O 2.92**(差值)在甲醇-丙酮中結晶的鹽酸鹽的mp為183-191℃。
實施例4A.鹽酸8-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤B.8-(3-環戊基氧基-4-羥基芐基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤(i)3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲醇在冷卻下在15-22℃在10分鐘內向48.70g(220mmol)3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛在250ml甲醇中的溶液中分批加入8.57g(220mmol)97％硼氫化鈉。20分鐘后，在真空中除去甲醇，將殘余物置于10ml水和300ml乙醚中。將醚相蒸發至干，得到48.5g(99.2％)液態的苯甲醇。
(ii)3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基氰在5分鐘內向40.00g(180mmol)苯甲醇在530ml二氯甲烷中的溶液中加入32.7ml(450mmol)亞硫酰氯。在真空中將該溶液蒸發至干，加入甲苯重復上述步驟。得到46.30(106.9％)氯甲基苯，將其溶解在230ml二甲基甲酰胺中并用23.50g(360mmol)氰化鉀處理。將混合物加熱4小時至50-55℃。濾去鹽，將濾液在真空中蒸發至干，加入水重復上述步驟，將殘余物置于乙醚中，用1N NaOH萃取之。將乙醚相蒸發至干，得到41.20g(99.0％)粗芐基氰。
(iii)(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)乙酰氯將42.02g(180mmol)芐基氰在410ml 94％乙醇、106ml水和180ml 10N NaOH中回流20小時。在真空中除去乙醇，用水將溶液稀釋至800ml，用2g活性炭處理兩次，過濾并用185ml 10N HCl酸化。收集緩慢結晶的酸，并在30℃干燥，得到42.2g(92.9％)酸。用乙醚可從濾液中萃取得到1.51g(2.3％)酸。將該兩部分(173mmol)合并，在500ml二氯甲烷和31.4ml(433mmol)亞硫酰氯中回流1.5小時。溶液用2g活性炭處理兩次、過濾并蒸發至干。用少量甲苯將該步驟重復兩次，得到48.70g(＞100％)紅色液態的乙酰氯粗產物。
(iv)8-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3-乙基-2-硫代黃嘌呤將10.02g(45mmol)鹽酸5，6-二氨基-1-乙基-2-硫代尿嘧啶溶解在200ml吡啶中，用6.05g(57mmol)碳酸鈉處理，在5-10℃在10分鐘內加入15.5g(56mmol)實施例4(iii)的產物在25ml乙醚中的溶液。在室溫放置1.5小時后，濾去固體，將濾液在真空中蒸發至干。將殘余物溶解在100ml 2N NaOH和200ml水中并回流之，在1小時內蒸餾除去70ml。將溶液過濾并用52ml 5N HCl將其中和至pH7.5。收集固體并干燥，得到14.37g(79.7％)2-硫代黃嘌呤粗產物(從水中回收4.2g苯乙酸)，將其懸浮在250ml熱甲醇中并再次收集，得到10.68g(59.3％)純的2-硫代黃嘌呤，將其溶解在100ml 1N NaOH中并過濾。將濾液酸化至pH6并收集固體，得到8.82g(48.9％)2-硫代黃嘌呤，mp(260℃)為280-310℃(分解)。
(v)8-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3-乙基-2，6-二硫代黃嘌呤將8.41g(21mmol)2-硫代黃嘌呤與5.60g(25.2mmol)五硫化磷一起在80ml吡啶中回流。5.5小時后在5-10℃加入27.7ml(55.4mmol)2N NaOH。濾去固體并用吡啶洗滌。在真空中將濾液蒸發至干。將殘余物懸浮在200ml含少量四氫呋喃(THF)的水中進行結晶，將懸浮液濃縮，在pH8收集固體并洗滌。再將其溶解在100ml0.5N NaOH中，用活性炭(20％)處理、過濾并酸化至pH6，得到7.84g(89.6％)二硫代黃嘌呤固體粗產物。在氯仿中結晶并懸浮在熱甲醇中得到5.31g(60.7％)二硫代黃嘌呤，mp為241-243℃。將母液合并(2.36g)并與氯仿一起通過60g硅膠柱過濾，分離出1.73g(19.8％)第二批產物。
(vi)8-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3-乙基-6-乙基氨基-3，7-二氫-2H-嘌呤2-硫酮在氮氣中在壓力反應器(250psi)中將6.67g(16mmol)二硫代黃嘌呤和52ml70％乙胺水溶液在150℃加熱12小時。該溶液用活性炭(5％)處理、過濾并在真空中蒸發至干。將殘余物懸浮在水中，用1N HCl酸化至pH4并用碳酸氫鈉中和至pH8。收集固體，洗滌并干燥得到6.66g(97.4％)硫代異鳥嘌呤粗產物。
(vii)A.鹽酸8-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤和B.鹽酸8-(3-環戊基氧基-4-羥基芐基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤將6.41g(15mmol)硫代異鳥嘌呤粗品和9.70g(165mmol)中性阮內鎳在70ml1-丙醇中回流3小時。濾去鎳并在真空中將濾液蒸發至干。將殘余物(5.86g，98.8％)溶解在氯仿中并用1N NaOH充分萃取。用5N HCl將NaOH溶液酸化至pH4，用碳酸氫鈉中和至pH7.5，沉淀出一種油狀物，它緩慢地結晶，收集固體，得到0.49g 8-(3-環戊基氧基-4-羥基芐基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤，mp 172-174℃。將氯仿溶液蒸發至干，得到3.76g(63.4％)3H-嘌呤粗產物，將其溶解在30ml甲醇中，用10ml 1N HCl甲醇溶液處理。在真空中將該溶液蒸發至干，殘余物在丙酮-乙酸乙酯中結晶，得到3.66g(56.5％)鹽酸8-(環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤，mp169-171℃。C22H30ClN5O2的元素分析％計算C 61.17H 7.00N 16.21％測定C 61.09H 6.77N 16.18實施例5鹽酸3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤(i)3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛將77.70g(500mmol)異香草醛和69.40g(600mmol)97％叔丁醇鉀(t-BuOK)(69.0ml，630mmol)溶解在800ml 1-丙醇中，將該溶液回流。3小時后在80℃加入另外9.25g(80mmol)t-BuOK，再將懸浮液回流3小時。濾去固體，在真空中將濾液蒸發至干。將殘余物溶解在乙醚中并用1N NaOH萃取。將醚相蒸發至干，得到85.40g(77.5％)環戊基氧基苯甲醛。
(ii)3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛肟將85.4g(388mmol)3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛溶解在350ml 94％乙醇中。在15-20℃10分鐘內將該溶液加至29.7g(427mmol)氯化羥銨和52.8g(388mmol)三水合乙酸鈉在230ml水中的溶液中。2小時后真空除去乙醇，用16.3g(194mmol)碳酸氫鈉將殘余物處理至不產生CO2為止并用乙醚萃取之。乙醚相蒸發后形成91.0g(99.7％)肟的兩種異構體混合物。
(iii)3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯甲胺將73.5g(320mmol)肟、80ml甲醇、55g液氨和18.5g中性阮內鎳置于450ml壓力反應器中。加入氫氣至壓力達到1200psi，并將全部物料加熱至75-80℃。當壓力降至600psi，再加入氫氣至1200psi。4小時后壓力達到1080psi并保持恒定。濾去鎳并用甲醇洗滌。將濾液蒸發至干，溶解在乙醚中并用1N NaOH萃取。將乙醚相蒸發至干，得到68.9g(97.3％)苯甲胺。
(iv)異硫氰酸3-環戊基氧基-4-甲氧基芐酯將82.3g(372mmol)苯甲胺溶解在10ml甲苯中，在20分鐘內在15-20℃(邊冷卻)加至22.5ml(372mmol)二硫化碳和14.88g(372mmol)NaOH在52ml水中的乳液中。將反應混合物在75-80℃加熱1小時并冷卻至40℃。在15分鐘內，在40-45℃加入35.4ml(372mmol)氯甲酸乙酯。用2N NaOH將該乳液調節至pH約為8并加熱至55-60℃，在用2N NaOH(總共約8ml)將pH8保持約10小時后不再產生氣體。收集有機層并蒸去溶劑，得到96.3g(98.3％)異硫氰酸芐酯。
(v)1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2-硫脲將96.3g(366mmol)異硫氰酸芐酯溶解在100ml THF中，用44.2ml(732mmol)32％氨溶液處理之。在40-45℃保持0.5小時后，加入300ml水并在真空中除去THF。用200ml乙醚處理該粘性懸浮液，收集晶體并用水和乙醚洗滌之。將其懸浮在30ml二氯甲烷中并收集固體，得到65.77g(64.2％)芐基-2-硫脲，mp 144-145℃。
(vi)6-氨基-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2-硫代尿嘧啶將29.65g(256mmol)97％t-BuOK溶解在240ml 2-丙醇中。在80℃加入65.33g(233mmol)2-硫脲和25.3ml(238mmol)氰基乙酸乙酯。回流30分鐘后形成溶液，4.5小時后再加入2.96g(25.6mmol)t-BuOK和4.97ml(46.6mmol)氰基乙酸乙酯。回流22小時后，收集固體，將其與濾液殘余物合并，溶解在1升水中，加入約50ml 5N HCl(pH3-4)進行沉淀。收集固體、洗滌、干燥，將其懸浮在1升回流丙酮中重結晶，濃縮至約300ml并在23℃收集之，得到80.65g(85.7％)含1當量丙酮的尿嘧啶，mp 225-227℃。
(vii)6-氨基-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5-亞硝基-2-硫代尿嘧啶將68.9g(170mmol)尿嘧啶溶解在650ml乙酸中，為除去丙酮，在真空中除去100ml體積，在10分鐘內在65-70℃加入43.4ml(174mmol)4N亞硝酸鈉溶液。5分鐘后將該懸浮液冷卻至30℃，并用1.7升水稀釋。收集固體，洗滌，干燥后得到64.08g(100％)亞硝基尿嘧啶。將該產物溶解在330ml 1N NaOH和300ml水中，過濾并用5N HCl酸化至pH 2，加入2升水形成懸浮液。收集固體并洗滌，將其懸浮在30ml甲醇中，再次收集固體，得到54.2g(84.7％)亞硝基尿嘧啶。
(viii)1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5，6-二氨基-2-硫代尿嘧啶將15.06g(40mmol)亞硝基尿嘧啶懸浮在300ml THF中并用氫氣和6g中性阮內鎳氫化2.5小時，直至氫氣停止吸收為止。1小時后，所有物料溶解，隨后形成新沉淀。將該沉淀溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。濾去鎳，在真空中將濾液蒸發至干，得到13.96g(96.3％)二氨基尿嘧啶粗產物。
(ix)6-氨基-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5-異丁酰基氨基-2-硫代尿嘧啶在氮氣中將15.01g(41.4mmol)二氨基尿嘧啶、180ml THF、150ml水、6.96g(85.8mmol)碳酸氫鈉和10.52ml(62.1mmol)異丁酸酐的二相溶液在55℃加熱1小時。在真空中蒸去THF，殘余物用200ml水稀釋(pH8)。收集固體、洗滌并干燥，得到16.25g(90.7％)異丁酰基氨基尿嘧啶。
(x)3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-2-硫代黃嘌呤將17.81g(41.2mmol)異丁酰基氨基尿嘧啶在120ml 1N NaOH和80ml水中回流0.75小時。用0.5g活性炭將該溶液處理兩次、過濾、用5N HCl酸化，用碳酸氫鈉溶液將其調節至pH7-8。收集固體、洗滌并干燥，得到15.31g(89.6％)2-硫代黃嘌呤，mp 270-276℃(分解)。
(xi)3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-2，6-二硫代黃嘌呤在氮氣中將15.17g(36.6mmol)2-硫代黃嘌呤和9.76g(46.9mmol)五硫化磷在140ml吡啶中回流5.5小時。在5-10℃，滴加48.3ml(96.6mmol)2N NaOH。濾去固體并用吡啶洗滌之。在真空中將濾液蒸發至干并用300ml水處理。用碳酸氫鈉溶液將該懸浮液調節至pH7并收集固體、洗滌、溶解在200ml 0.5N NaOH溶液中，用1.6g活性炭處理兩次、過濾、用5N HCl酸化、用碳酸氫鈉溶液中和至pH7。收集固體并干燥，得到14.64g(92.9％)二硫代黃嘌呤粗產物。將其溶解在400ml二氯甲烷中，用60g硅膠柱過濾。蒸去溶劑，將殘余物懸浮在20ml 100％乙醇中并收集固體，得到14.34g(82.2％)二硫代黃嘌呤，mp 204-206℃(含1mol乙醇)。
(xii)3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3，7-二氫-6-乙基氨基-8-異丙基-2H-嘌呤-2-硫酮將6.20g(13mmol)二硫代黃嘌呤和42ml 70％乙胺水溶液置于450ml的壓力反應器中，在150℃(240psi)加熱12小時。將溶液過濾并蒸發至干。將殘余物懸浮在水中，用1N HCl酸化至pH3，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH7-8。收集固體、洗滌并干燥，得到5.48g(95.5％)硫代異鳥嘌呤，mp 72-77℃。
(xiii)鹽酸3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤將5.43g(12.3mmol)硫代異鳥嘌呤和7.9g中性阮內鎳在60ml1-丙醇中回流4.5小時。濾去阮內鎳，濾液在真空中蒸發至干，得到4.90g(97.2％)嘌呤粗產物。將其溶解在20ml氯仿中，用1N NaOH萃取并用30g硅膠柱過濾。蒸發溶劑，將殘余物溶解在25ml甲醇中，用11ml 1N HCl的甲醇溶液處理并蒸發至干。將殘余物懸浮在80ml乙酸乙酯中并收集固體，得到3.49g(63.6％)鹽酸3H-嘌呤，mp202-212℃。C23H32ClN5O2的元素分析％計算C 61.94H 7.23N 15.70O 7.17％測定C 62.17H 7.02N 15.66O 7.30實施例6鹽酸3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤(i)3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2-硫代黃嘌呤將14.62g(40mmol)1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5，6-二氨基-2-硫代尿嘧啶溶解在200ml甲酸中。在室溫在真空中濃縮溶液以除去水。加入50ml甲酸并重復上述步驟。總共1小時后，在25℃將甲酸溶液濃縮至30ml并用300ml水稀釋。收集晶體、洗滌并干燥，得到13.48g(86.3％)5-甲酰胺粗產物(mp 210-230℃)。將其在86ml 1N NaOH中回流15分鐘。該混濁的溶液用0.6g活性炭處理兩次、過濾、用5N HCl酸化至pH2。并中和至pH6.5。收集無定形固體、洗滌并在60℃干燥之，得到11.93g(80.1％)2-硫代黃嘌呤粗產物。將其溶解在150ml THF中，用活性炭(5％)處理，過濾并濃縮至40ml，用250ml乙醇稀釋之。濃縮至120ml后，收集形成的固體、洗滌、干燥，得到9.21g(61.9％)2-硫代黃嘌呤，mp 254-265℃。C18H20N4O3S的元素分析％計算C 58.05H 5.41N 15.04O 12.89％測定C 58.13H 5.41N 14.93O 13.11(ii)3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2.6-二硫代黃嘌呤在氮氣中將8.94g(24mmol)2-硫代黃嘌呤和6.40g(28.8mmol)五硫化磷在96ml吡啶中回流1.5小時。在5-10℃邊冷卻邊加入31.7ml(63.4mmol)2N NaOH，混合物用30ml吡啶稀釋。濾去固體，在真空中將濾液蒸發至干。將殘余物懸浮在30ml水中并收集固體，將固體溶解在160ml 0.5N NaOH中，過濾，用活性炭(20％)處理，再過濾，用5N HCl酸化至pH5，收集固體、洗滌、干燥，得到9.03g(96.9％)二硫代黃嘌呤粗產物。將該產物溶解在400ml氯仿中，用30g硅膠柱過濾。在真空中除去溶劑，將殘余物溶解在50ml THF中，過濾，濃縮至30ml，用200ml乙醇稀釋，再濃縮至150ml，并收集固體，洗滌，干燥，得到8.65g(92.8％)二硫代黃嘌呤，mp 215-218℃。C18H20N4O2S的元素分析％計算C 54.32H 5.54N 13.70O 10.76％測定C 54.67H 5.32N 13.80O 10.20(iii)3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3，7-二氫-6-乙基氨基-2H-嘌呤-2-硫酮在氮氣中在450ml壓力反應器中將4.66g(12mmol)二硫代黃嘌呤和48.3ml(60mmol)70％乙胺水溶液在150℃加熱12小時(240psi)。該溶液用活性炭(5％)處理、過濾并蒸發至干。將殘余物置于100ml水中，用1N HCl酸化至pH3，用碳酸氫鈉中和至pH7，收集固體，得到4.43g(92.5％)硫代異鳥嘌呤粗產物，mp 99-103℃。
(iv)鹽酸3-(環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤將4.39g(11mmol)硫代異鳥嘌呤和7.10g(121mmol)中性阮內鎳在50ml 1-丙醇中回流4.5小時。濾去鎳，將濾液蒸發至干。將殘余物(3.79g，93.8％)溶解在20ml氯仿和0.4ml甲醇中，用含2％甲醇的24g硅膠柱過濾之。合并的餾分用1NNaOH洗滌，將有機相蒸發至干。將殘余物(2.69g，66.6％)溶解在30ml二氯甲烷和0.6ml甲醇中，再用30g硅膠過濾。分離總共1.86g(46.0％)3H-嘌呤，將其溶解在20ml甲醇中，用5.4ml 1N HCl甲醇溶液處理，并在真空中蒸發至干。在二氯甲烷和乙酸乙酯中結晶和重結晶，得到1.75g(39.4％)鹽酸3H-嘌呤，mp 170-185℃。C20H26ClN2O5的元素分析％計算C 59.47H 6.49N 17.34O 7.92％測定C 59.72H 6.44N 17.25O 8.24實施例7二鹽酸8-環丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤(i)8-環丙基-3-丙基-2，6-二硫代黃嘌呤向帶有機械攪拌器和帶干燥管的冷凝管的5升三頸燒瓶中加入2.2升吡啶和8-環丙基-3-丙基-2-硫代黃嘌呤(220g，0.88mol)。加入五硫化磷(236g，1.06mmol)，將混合物加熱回流5小時，并在室溫存放過夜。將反應混合物冷卻至5-10℃并且邊攪拌邊在1.5小時內加入3N氫氧化鈉水溶液(770ml)。移去冷浴后繼續攪拌30分鐘，抽濾收集沉淀產物。濾餅依次用吡啶(300ml)和四次每次300ml的四氫呋喃洗滌。在真空中蒸發溶劑，將固體殘余物與水(750ml)在一起攪拌，過濾并用水洗滌。粗產物溶解在1.7升1N氫氧化鈉中，并與15g DarcoG-60一起攪拌。濾去活性炭并用新的活性炭重復處理步驟。用6N鹽酸將溶液酸化至pH1.5，收集淺黃色沉淀。將固體再溶解在1.7升1N氫氧化鈉中，如上述依次用兩份活性炭進行處理。將溶液酸化，收集沉淀并用水洗滌之。在54℃在真空中干燥至恒重后，得到128g(56％)標題化合物，mp超過245℃。
(ii)8-環丙基-3，7-二氫-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2H-嘌呤-2-硫酮在氬氣中將5.33g(20mmol)8-環丙基-3-正丙基-2，6-二硫代黃嘌呤和21.3ml(200mmol)95％4-吡啶甲胺加熱至150-155℃。14小時后將冷卻的溶液倒入100ml水中，用19ml 10N HCl和1N HCl酸化至pH6，形成橙色膠狀物。用碳酸氫鈉將混合物中和至pH7。此時膠狀物結晶，收集固體并洗滌之。將殘余物懸浮在丙酮中并收集晶體，得到3.92g(57.6％)粗產物。將濾液蒸發至干，溶解在40ml 0.5N NaOH中，用二氯甲烷萃取4次，再用5N HCl酸化至pH6。在48小時內使膠狀物結晶，用碳酸氫鹽將混合物中和至pH7并收集固體，得到1.75g(25.7％)粗產物。將得到的兩部分粗產物均溶解在30ml二氯甲烷中，并用30g硅膠柱過濾。先回收150mg(2.8％)原料，隨后用5％甲醇回收5.04g(74.0％)產物，將該產物溶解在32ml 1N HCl中，用250mg活性炭處理，過濾并用7.5ml 2NNaOH和硫酸氫鈉溶液中和至pH7-8。從膠狀物中潷去水相，用水洗滌膠體，并在丙酮中結晶之。得到4.08g(59.9％)硫代異鳥嘌呤，mp 204-210℃(分解)。
(iii)二鹽酸8-環丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤在氬氣中間3.06g(9mmol)硫代異鳥嘌呤和5.8g中性阮內鎳在1-丙醇中回流4小時。濾去鎳并用甲醇洗滌之。將濾液蒸發至干，殘余物溶解在20ml二氯甲烷中，用1N NaOH萃取該溶液并蒸發至干。得到2.43g(87.4％)嘌呤粗產物，將該粗產物溶解在20ml甲醇中，用17ml 1N HCl甲醇溶液處理并再次蒸發至干。在異丙醇中結晶后得到1.09g(36.3％)二鹽酸嘌呤，mp 157-165℃。
實施例8鹽酸6-環戊基氨基-8-環丙基-3-丙基-3H-嘌呤(i)6-環戊基氨基-8-環丙基-3，7-二氫-3-丙基-2H-嘌呤-2-硫酮在隔絕空氣的450ml壓力反應器中將5.33g(20mmol)8-環丙基-3-正丙基-2，6-二硫代黃嘌呤和42ml環戊胺加熱至150℃(50psi)。20小時后，用甲醇將溶液轉移至圓底燒瓶中并在真空中蒸發至干。殘余物用60ml水和5N HCl處理使pH為2。用碳酸氫鹽將懸浮液中和至pH7，收集固體，洗滌，干燥，懸浮在回流的丙酮中并再次收集固體。得到5.98g硫代異鳥嘌呤，mp 274-276℃(分解)。
(ii)鹽酸6-環戊基氨基-8-環丙基-3-正丙基-3H-嘌呤將4.49g(14.1mmol)硫代異鳥嘌呤和9.2g中性阮內鎳在45ml 1-丙醇中回流5小時。濾去鎳并將濾液蒸發至干。將殘余物(＞100％)溶解在30ml甲醇中，用16.9ml 1N HCl甲醇溶液處理并蒸發至干。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用0.12g活性炭處理、過濾、濃縮、用丙酮稀釋并蒸餾除去剩余的二氯甲烷。收集晶體，得到4.18g(92.3％)鹽酸嘌呤，mp218-221℃。C16H24ClN5的元素分析，分子量321.86％計算C 59.71H 7.52N 21.76O 11.01％測定C 59.82H 7.40N 21.76O 11.02(差值)實施例9鹽酸6-氨基-8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤A.6-氨基-5-(2-芐氧基-2-甲基丙酰基氨基)-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2-硫代尿嘧啶將26.39g(124mM)2-芐氧基-2-甲基丙酰氯在86mlTHF中的溶液在5-10℃，在20分鐘內加入31.99g(84.4mM)1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-4，5-二氨基-2-硫代尿嘧啶在315ml THF和26.5ml三乙胺中的溶液中。2小時后，在室溫濾去固體，將溶液蒸發至干。殘余物用400ml乙醚、50ml飽和碳酸氫鈉溶液和100ml水處理，2小時后，收集晶體，用乙醚和水洗滌，得到30.14(66.3％)酰胺。將醚相蒸發至干，在甲醇中結晶殘余物，得到5.30g(11.7％)酰胺，mp 198-202℃。
B.8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2-硫代黃嘌呤在70℃將35.44g(65.8mM)上述酰胺(A)加至29.53gt-BuOK在350ml異丙醇中的溶液中，回流0.5小時。在真空中蒸去溶劑，將殘余物溶解在350ml水中，用3.0g活性炭將溶液處理兩次并過濾。在5℃用5N鹽酸將該溶液中和至pH7。2.5小時后收集固體，將其在300ml甲醇中懸浮1.5小時，冷卻至5℃并再次收集固體。得到21.15g(61.7％)黃嘌呤。在真空中蒸發濾液，將殘余物溶解在二氯甲烷中，用60g硅膠柱過濾之，在甲醇中結晶后得到另外5.75g(16.8％)黃嘌呤，mp 158-160/235-237/288-290℃。
C.8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)次黃嘌呤用25g阮內鎳(經0.1％乙酸水溶液洗滌)處理22.39g(43mM)上述黃嘌呤(B)在580ml 1-丙醇中的溶液，并回流2小時。濾去鎳并在真空中蒸去溶劑。在120ml甲醇中結晶殘余物，得到12.73g(60.6％)次黃嘌呤，mp 161-162℃，第二批產物為1.97g(9.4％)次黃嘌呤。
D.鹽酸6-氨基-8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤將2.44g(5mM)上述次黃嘌呤(C)和25ml三氯氧化磷在65-70℃加熱35分鐘。在真空中蒸發溶液，用甲苯將該步驟重復兩次。將殘余物溶解在55ml THF中并加至3.3ml 32％氨水溶液中。將其轉移至450ml壓力反應器并補充50g液氨以后，將混合物在60℃(340psi)加熱3.5小時。濾去固體，在真空中蒸去溶劑。將殘余物溶解在氯仿中并用1N NaOH溶液萃取。將氯仿殘余物溶解在25ml甲醇中并用5ml 1M鹽酸的甲醇溶液處理。在真空中蒸去溶劑，將殘余物懸浮在熱甲醇中，在5℃收集固體，得到2.07g(79.0％)腺嘌呤，mp201-203℃。從丙酮中收集0.28g(10.7％)第二批產物。C28H34ClN5O3的元素分析/分子量524.06％計算C 64.17H 6.54N 13.36O 9.16％測定C 64.13H 6.58N 13.31O 9.15
實施例10鹽酸8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤將1.95g(4mM)8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)次黃嘌呤和20ml三氯氧化磷在70℃加熱0.5小時。在真空中蒸發溶液并在甲苯中重復兩次。將殘余物溶解在30ml THF中并在5℃將其加至16ml 70％乙胺水溶液中。在室溫放置1小時后，在真空中蒸去溶劑。將殘余物溶解在50ml二氯甲烷中并用1N NaOH萃取之。在真空中蒸發有機相，將殘余物溶解在20ml甲醇中，用4.4ml 1M鹽酸甲醇溶液處理并再次蒸發。在乙酸乙酯中結晶殘余物，得到1.85g(83.7％)腺嘌呤，mp 148-150℃。從乙酸乙酯-乙醚中得到第二批0.17g(7.7％)產物。C30H28ClN5O3的元素分析/分子量552.12％計算C 65.26H 6.94N 12.68O 8.69％測定C 65.07H 6.95N 12.53O 8.96實施例11鹽酸6-氨基-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤A.6-氨基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-5-(2-(4-氟芐氧基)-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫代尿嘧啶在0-5℃在5分鐘內將3.70g(15mM)2-(4-氟芐氧基)-2-甲基丙酰氯在10mlTHF中的溶液加至3.19g(10.3mM)5，6-二氨基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-2-硫代尿嘧啶和3.5ml(25mM)三乙胺在30mlTHF中的懸浮液中。4小時后濾去固體，并在真空中蒸去溶劑。將殘余物溶解在40ml乙酸乙酯中并用20ml 1N HCl溶液萃取之。收集形成的沉淀得到2.11g(40.6％)酰胺。用碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯相并蒸發至干。得到3.70g主要是兩種化合物的混合物。在60g硅膠柱中分離含2％甲醇的二氯甲烷溶液，隨后在丙酮中結晶后得到1.11g(15.4％)二酰胺，mp 194-197℃，后面的餾分作為第二產物，它為1.06g(20.4％)酰胺，mp 110-180℃。
B.3-(3，4-二甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基-1-甲基乙基)-2-硫代黃嘌呤將3.07g(6.1mM)上述酰胺(A)在30ml 1N NaOH中的溶液回流15分鐘，用0.2g活性炭處理兩次并用6.2ml 5N HCl中和。收集固體，將其懸浮在30ml熱甲醇中并在5℃再次收集。得到2.34g(79.1％)黃嘌呤，mp300-302℃。
C.3-(3.4-二甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)次黃嘌呤將2.18g(4.5mM)黃嘌呤(B)和2.6g阮內鎳(經0.1％乙酸水溶液處理)在30ml1-丙醇中回流2.5小時。濾去鎳并在真空中將濾液蒸發至干。將殘余物溶解在40ml乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液萃取之。濾去形成的固體，將有機相在真空中蒸發至干(1.95g)。在19g硅膠柱中純化含2％甲醇的二氯甲烷溶液。在乙酸乙酯中結晶后得到1.37g(67.2％)次黃嘌呤，mp 159-161℃，第二批產物為0.4g(2.0％)次黃嘌呤。
D.鹽酸6-氨基-3-(3.4-二甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基-1-甲基乙基)-3H嘌呤在13ml三氯氧化磷中將1.27g(2.8mM)上述次黃嘌呤(C)在70℃加熱30分鐘。在真空中蒸發并用甲苯將該步驟重復兩次，得到6-氯中間體粗產物。將該中間體溶解在40ml THF中并在0-5℃將其加至12ml 32％氨水中。在加入50g液氨后，在450ml壓力反應器(340psi)中將該溶液加熱至60℃。3.5小時后，濾去固體，在真空中將溶液蒸發至干。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH萃取并再次蒸發至干。將殘余物溶解在20ml甲醇中，用2.9ml 1M鹽酸甲醇溶液處理，蒸發至干。在乙酸乙酯中結晶，得到1.24g(90.5％)標題腺嘌呤，mp 172-175℃。C24H27ClFN5O3的元素分析/分子量487.96％計算C 59.07H 5.58N 14.35O 9.84％測定C 58.95H 5.75N 14.24O 10.10實施例12鹽酸6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-甲氧基芐氧基)-1甲基乙基)-3H-嘌呤A.6-氨基-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5-(2-(4-甲氧基芐氧基)-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫代尿嘧啶在90分鐘內邊攪拌邊將2.91g(12mM)2-(4-甲氧基芐氧基)-2-甲基丙酰氯在9ml THF中的溶液加入3.62g(10mM)5，6-二氨基-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2-硫代尿嘧啶的懸浮液。20小時后，在30分鐘內加入另外485mg在5ml THF中的酰氯。再經3小時后，濾去固體，在真空中將溶液蒸發至干。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液萃取，在真空中將有機相蒸發至干。在甲醇中結晶殘余物，得到1.71g(30.1％)酰胺，mp 172-184℃。
B.3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-甲氧基芐氧基)-1-甲基乙基)-2-硫代黃嘌呤將3.30g(5.8mM)上述酰胺(A)和2.60g t-BuOK(23mM)在33ml異丙醇中回流45分鐘。在真空中除去溶劑，將殘余物溶解在50ml水中，用0.3g活性炭處理兩次，過濾，用4.5ml 5N HCl酸化至pH4.5，并用碳酸氫鈉溶液中和。收集固體，在甲醇中結晶，得到2.48g(77.7％)黃嘌呤，mp 169/276-279℃。
C.3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-甲氧基芐氧基)-1-甲基乙基)-次黃嘌呤將含有2.34g(4.25mM)上述黃嘌呤(B)和2.5g阮內鎳(經0.1％乙酸水溶液處理)的溶液在35ml1-丙醇中回流。2.5小時后，濾去鎳并在真空中蒸去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中用碳酸氫鈉溶液萃取并在真空中濃縮至約10ml。結晶過夜后得到1.29g(58.6％)次黃嘌呤，mp 156-157℃。
D.鹽酸6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-甲氧基芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤將1.14g(2.2mM)上述次黃嘌呤(C)和12ml三氯氧化磷在70℃加熱40分鐘。在真空中蒸發并用甲苯將該步驟重復兩次，得到6-氯衍生物粗產物。將該粗產物溶解在40ml THF中并將其加至12ml 32％氨水中。在加入50g液氨后，在450ml壓力反應器(340psi)中將該溶液在60℃加熱3.5小時。在真空中蒸發溶劑，將殘余物溶解在氯仿中，用1N NaOH萃取并蒸發至干。將殘余物溶解在甲醇中，用2.3ml1M鹽酸甲醇溶液處理，在真空中蒸發至干。將殘余物在丙酮中結晶，并懸浮在水-乙醚中。
實施例13二鹽酸6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤A.6-氨基-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5-(2-(4-吡啶基甲氧基)-2-甲基-丙酰基氨基-2-硫代尿嘧啶將3.58g(14.3mM)鹽酸2-(4-吡啶基甲氧基-2-甲基丙酰氯加至3.61g(10mM)1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5，6-二氨基-2-尿嘧啶在82ml吡啶中的溶液中。48小時后，將該溶液在50℃加熱3小時。加入4.15g(30mM)碳酸鉀。攪拌24小時后濾去固體，在真空中將溶液蒸發至干。將殘余物懸浮在50ml水和10ml THF中。收集晶體，將其懸浮在50ml熱丙酮中并濃縮之。在0-5℃收集固體，得到3.34g(61.9％)酰胺，mp 245-247℃。
B.3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-2-硫代黃嘌呤將3.24g(6mM)上述酰胺(A)在2.78g(24mM)t-BuOK在32ml異丙醇中的溶液中回流40分鐘。在真空中將溶液蒸發至干，將殘余物溶解在50ml水中，用0.3g活性炭將該溶液處理2次，過濾并用4.5ml 5N HCl中和。收集固體，將其懸浮在40ml熱甲醇中，濃縮至20ml并在0-5℃再次收集，得到2.40g(76.7％)黃嘌呤，mp 210-213/286-288℃。
C.3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)次黃嘌呤將2.19g(4.2mM)上述黃嘌呤(B)和2.5g阮內鎳(經0.1％乙酸水溶液處理)在30ml 1-丙醇中回流2.5小時。濾去鎳并在真空中將溶液蒸發至干。將殘余物溶解在40ml二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液萃取并在真空中將有機相蒸發至干。將殘余物溶解在19∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物中，通過30g硅膠柱過濾，并再次蒸發至干，得到1.48g(71.8％)次黃嘌呤粗產物。
D.二鹽酸6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤將1.48g(3.0mM)上述次黃嘌呤粗產物(C)和15ml三氯氧化磷在65-70℃加熱40分鐘。溶液立即變成紫色，在真空中將其蒸發至干并用甲苯將該步驟重復兩次，得到的氯化物粗產物溶解在40ml THF和12ml 32％氨水中。將其轉移至450ml壓力反應器中，加入50g液氨并在60℃加熱4小時(340psi)。在真空中將混合物蒸發至干。將殘余物溶解在氯仿中，用1N NaOH萃取并在真空中將有機相蒸發至干。將殘余物溶解在19∶1二氯甲烷和甲醇的混合物中，并在30g硅膠柱中色譜純化。
實施例14鹽酸6-氨基-8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-3H-嘌呤用與實施例9類似的方法由5，6-二氨基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-2-硫代尿嘧啶和2-芐氧基-2-甲基丙酰氯制得下列化合物
A.6-氨基-5-(2-芐氧基-2-甲基丙酰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基芐基)-2-硫代尿嘧啶B.8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-2-硫代黃嘌呤C.8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)次黃嘌呤，mp 164-166℃D.鹽酸6-氨基-8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-3H-嘌呤，mp 184/190-191℃C24H28ClN5O3的元素分析％計算C 61.34H 6.01N 14.90O 10.21％測定C 61.30H 6.15N 14.89O 10.28實施例15鹽酸6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤用與實施例9類似的方法由1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-4，5-二氨基-2-硫代尿嘧啶和2-(4-氟芐氧基)-2-甲基丙酰氯制得下列化合物A.6-氨基-1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-5-(2-(4-氟芐氧基)-2-甲基丙酰基氨基)-2-硫代尿嘧啶，mp 185-192℃B.3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-2-硫代黃嘌呤，mp 188-192/288-296℃C.3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-次黃嘌呤，mp 131-134℃D.鹽酸6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤，mp 165-174℃。
實施例16鹽酸8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤用與實施例9類似的方法由芐氧基乙酰氯和1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-4，5-二氨基-2-硫代尿嘧啶制得下列化合物A.6-氨基-5-芐氧基乙酰基氨基-2-硫代尿嘧啶，mp 195-196℃B.8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-2-硫代黃嘌呤，mp101-103℃C.8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-次黃嘌呤，mp 190-194℃D.鹽酸8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤，mp 179/196-198℃。C28H34ClN5O3的元素分析/524.06％計算C 64.17H 6.54N 13.36O 9.16％測定C 63.91H 6.62N 13.39O 9.14實施例17硫代異鳥嘌呤衍生物根據上面所述的方法，合成下列本發明異鳥嘌呤衍生物。其化學名稱和熔點列于下表1表1 異鳥嘌呤類
實施例18硫代異鳥嘌呤衍生物的元素分析A.6-丁基氨基-8-環丙基-3，7-二氫-3-丙基-2H-嘌呤-2-硫酮％計算C 58.98H 7.59N 22.93％測定C 58.99H 7.52N 22.92B.3-(環丙基甲基)-3，7-二氫-8-異丙基-6-丙基氨基-2H-嘌呤-2-硫酮熔點208-210℃％計算C 62.26H 8.01N 24.20％測定C 62.34H 8.06N 23.89實施例19硫代異鳥嘌呤化合物的PDE IV抑制活性根據下列方法測定某些上述硫代異鳥嘌呤化合物的PDE IV抑制活性。結果列于表2。
IV型磷酸二酯酶酶分離方法用Silver，P.J、Hamel，L.T.、perrone，M.H、Bentley，R.G、Bushover，C.R、Evans，D.B.在Eur.J.Pharmacol.15085，1988(1)中所述的相似方法從牛氣管平滑肌分離IV型PDE。簡單地說，將來自牛氣管的平滑肌剁碎，將其加入10體積的萃取緩沖溶液(含10mM Tris-醋酸鹽，pH7.5，2mM氯化鎂、1mM二硫蘇糖醇和2000單位/ml抑肽酶)中并使用polytron使之勻化。所述步驟以及所有隨后的步驟均是在0-4℃下進行的。對該勻漿進行超聲波處理，隨后在48,000xg離心30分鐘。上清液加到DEAE-Trisacryl M柱(預先用乙酸鈉和二硫蘇糖醇平衡)上。施加試樣后，用乙酸鈉/二硫蘇糖醇洗滌該柱。隨后用濃度呈線性梯度的Tris-HCl/NaCl洗脫，得到不同形態的PDE。收集含IV型PDE的流分，透析并濃縮至原來體積的14％。用乙二醇將濃縮的流分稀釋至50％并儲存在-20℃。
測定IV型PDE活性如Thompson，W.J.、Teraski，W.L.、Epstein，P.N.、Strada，S.J.在Adv.Cyclic Nucleotide Res.1069，1979中所述，通過測定[3H]-環AMP的水解來測定酶活性。在本測定中環AMP的濃度為0.2μM，大致與Km值相當。調節蛋白質濃度以確保在保溫過程中水解的底物不超過15％。
將所有試驗化合物均溶解在二甲亞砜中(最終濃度為2.5％)。該二甲亞砜濃度對酶活性的抑制約為10％。
表2硫代異鳥嘌呤類的生物學數據
實施例20腺嘌呤衍生物根據上面實施例的方法，同樣由相應的原料制得下列化合物，除非另有說明，否則所有的溫度均為攝氏度。
數據列于下表3。
表3 腺嘌呤
實施例21腺嘌呤的元素分析對上表的某些化合物進行元素分析，結果如下鹽酸8-環丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤99％+1％(H2O+HCl)％計算C 53.29 H 6.80N 25.90O 0.53％測定C 52.97 H 7.01N 26.01O 0.34鹽酸6-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤m.p.188-194℃％計算C 55.02 H 7.81N 24.68Cl 12.49％測定C 53.33 H 8.05N 24.50Cl 12.71鹽酸3-己基-6-甲基氨基-3H-嘌呤m.p.190-195℃％計算C 53.43 H 7.47N 25.96Cl 13.14％測定C 53.70 H 7.81N 25.92Cl 13.18鹽酸8-環丙基-6-乙基氨基-3(3-甲基丁基)-3H-嘌呤％計算C 58.15 H 7.81N 22.60Cl 11.44％測定C 58.12 H 8.01N 22.65Cl 11.46鹽酸8-環丙基-3-乙基-6-丙基氨基-3H-嘌呤％計算C 55.41 H 7.15N 24.85Cl 12.58％測定C 55.74 H 7.06N 25.08Cl 12.718-環丙基-3-乙基-6-甲基氨基-3H-嘌呤％計算C 60.81 H 9.96N 32.23％測定C 60.58 H 7.02N 32.67鹽酸3-丁基-6-乙基氨基-3H-嘌呤mp 221-223℃％計算C 51.65 H 7.09N 27.38Cl 13.88％測定C 51.74 H 7.06N 27.62Cl 13.93鹽酸3-丁基-8-環丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤mp 194-196十三點％計算C 56.83 H 7.49N 23.67Cl 11.98％測定C 56.91 H 6.98N 23.97Cl 12.036-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤98％+2％水％計算C 57.35 H 7.44N 33.44％測定C 57.68 H 7.22N 33.29鹽酸8-環丙基-6-乙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤％計算C 55.41 H 7.15N 24.85Cl 12.58％測定C 55.45 H 7.13N 24.96Cl 12.71鹽酸8-環丙基-3-環丙基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 57.23 H 6.87N 23.84Cl 12.07％測定C 57.49 H 6.88N 23.59Cl 12.493-芐基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 66.39 H 5.97N 27.65％測定C 66.58 H 5.63N 27.80鹽酸8-環丙基-6-環丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤％計算C 57.23 H 6.86N 23.84Cl 12.07％測定C 57.30 H 6.90N 23.77Cl 12.16鹽酸3-環己基甲基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 56.84 H 7.50N 23.67Cl 11.98％測定C 56.82 H 7.54N 23.65Cl 12.05鹽酸3-芐基-6-乙基氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤％計算C 61.52 H 6.68N 21.10Cl 10.68％測定C 61.52 H 6.59N 21.18Cl 10.60鹽酸3-環己基甲基-8-環丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 60.79 H 7.80N 20.85Cl 10.56％測定C 60.55 H 7.48N 20.85Cl 11.343-環丙基甲基-8-異丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 64.84 H 8.16N 27.00％測定C 64.42 H 7.86N 26.876-芐基氨基-3-乙基-8-異丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 69.12 H 7.17N 23.71％測定C 69.27 H 7.44N 23.60鹽酸3-乙基-8-異丙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 53.43 H 7.47N 25.96％測定C 53.62 H 7.66N 25.34鹽酸6-芐基氨基-8-環戊基-3-乙基-3H-嘌呤％計算C 63.78 H 6.76N 19.57％測定C 63.55 H 6.54N 19.51鹽酸8-環戊基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤％計算C 56.84H 7.50N 23.67％測定C 56.54H 7.37N 23.63實施例22腺嘌呤化合物的PDE IV抑制活性根據前面所述方法測定某些上述化合物的PDE IV抑制效果，結果列于下表4。
表4 PDE IV結果
實施例23制得并分析本發明二硫代黃嘌呤。結果列于下表5。
表5 二硫代黃嘌呤
實施例24藥理試驗分離的豚鼠氣管將受試化合物溶解在二甲亞砜中。將豚鼠分離的氣管肌肉固定在帶有保溫在37.5℃的Krebs溶液的溶液浴中并用碳合氣(95％O2，5％CO2)鼓泡。
使用力位移傳感器和恒電壓筆記錄儀等容地記錄張力變化。
通過建立累積濃度效應曲線測定受試化合物松弛氣管肌肉的性能。在增加濃度(10倍)以前，使各個濃度的受試化合物與器官一起平衡5分鐘。
在各個器官中，將受試化合物與茶堿標準進行比較。
化合物 體外活性茶堿18-環丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤 43.76-乙基氨基-3-己基-3H-嘌呤 25.63-芐基-6-乙基氨基-3H-嘌呤 18.5實施例25體內研究(i)研究受試化合物在卵白蛋白引起的豚鼠支氣管超反應性(BHR)和細胞滲透模型(例如參見Morley等Agents and Actions，Supplement，1988，23，187)中的效果。
用微型滲透泵以0.5和1.0mg/kg/天的劑量將受試化合物皮下給藥7天。使用濃度為1mg/kg/天的茶堿和舒喘寧作為標準。對于各個動物建立對組胺(1-50μg/kg)的劑量響應曲線。


圖1-2給出得到的結果。
(ii)變應化和激發方法向雄性Dunkin Hartley豚鼠(CharlesRiver)(200-250g)腹腔內注射卵白蛋白(OVA)(0.5ml/動物；20μg在Al(OH)3中的OVA(濕凝膠))，該制劑產生含過量Al(OH)3可注射的穩定懸浮液。對照動物僅注射0.5ml Al(OH)3。經18-21天后，在陳列室將動物在OVA氣溶膠(100μg/ml)中放置1小時。
(iii)支氣管肺泡灌洗在氣溶膠中放置24小時后，腹腔內注射烏拉坦(25％，w/v，7ml/kg)將動物麻醉，插入導氣管。通過該導氣管緩慢向肺中灌入5ml無菌鹽水并立即除去該液體而進行支氣管肺泡灌洗(BAL)。再注入液體并將該步驟總共重復5次。該步驟最終從豚鼠的肺中回收40-60％BAL液體。使用改進的Neubauer血球計計點最終BAL液體中細胞總數。使用Shandon Cytospin 2離心分離機制得細胞旋轉(cytospin)制劑。向各個細胞旋轉杯中加入兩滴BAL液體，將試樣在1300rpm下離心1分鐘。根據Lendrum(Lendrum 1944)所述，將載玻片在丙酮中固定并用蘇木精和卡寶鉻變素(carbol chromotrope)染色，通過隨機計點200個細胞在各個載玻片上計點差示細胞數量，根據標準形態準則，將細胞類型分為嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞和單核細胞。細胞是盲點計數的。結果用每毫升BAL液體中嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞和單核細胞數表示。將剩余的BAL液體離心(10min，1000g)將得到的細胞和無細胞的上清液等分成幾部分并冷凍用于隨后試驗。將化合物溶解在DMSO或生理鹽水中，在卵白蛋白激發1小時以前，以5mg/kg的劑量腹膜內給藥。結果列于下表6。
實施例26腺嘌呤化合物的合成和分析根據上述方法，合成下列本發明腺嘌呤衍生物并分析PDE IV抑制活性，結果列于表7。
表7 PDE IV結果
盡管參照具體化合物的制備和使用對本發明進行了描述，但是在不偏離本發明精神和范圍的情況下，本發明的各種變化和改進是顯而易見的。
權利要求
1.具有下列通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R3、R6a、R6b和R8選自A和B，其中A選自氫；C1-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和芐氧基，該芐氧基任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；任選地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、鹵素、羥基、羥基C1-10烷氧基、硝基、三鹵甲基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代，其中所述烷基部分任選地被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素和C1-10鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；B選自C1-10直鏈或支鏈并被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)所取代，所述取代的C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基，所述取代的C3-10環烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、C1-10鹵代烷基和＝O，所述取代的C3-12環烷基C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、羥基C1-10烷氧基、硝基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環氧基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代，所述取代的芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自鹵素、羥基、三鹵甲基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；雜環基，其環上的碳或氮被1-3個選自氨基甲酰基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代，所述取代的雜環基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮被1-3個選自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素、或C1-10鹵代烷基所取代，所述取代的雜環基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；被氧基(OXO)取代的雜芳基，所述取代的雜芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分被硝基所取代，所述雜芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；并且條件是R3、R6a、R6b和R8中至少有一個選自B。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于R3是A并且是芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任選地被1-3個選自OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代。
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于所述芳烷基是芐基。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于所述芐基的芳基部分被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和CF3的取代基所取代。
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于所述芐基被環戊基氧基和甲氧基取代。
6.如權利要求2所述的化合物，其特征在于R6a是A并且為氫。
7.如權利要求1-6中任何一項所述的化合物，其特征在于R6b是A并且選自氫；直鏈或支鏈的C1-8烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
8.如權利要求1-7中任何一項所述的化合物，其特征在于R8是B，并且是直鏈或支鏈的C1-10烷基，該烷基被1-3個選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代。
9.式(II)化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R3、R6a、R6b和R8選自A和B，其中A選自氫；C1-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和芐氧基，該芐氧基任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；任選地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、鹵素、羥基、羥基C1-10烷氧基、硝基、三鹵甲基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代，其中所述烷基部分任選地被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素和C1-10鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；B選自C1-10直鏈或支鏈并被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)所取代，所述取代的C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基，所述取代的C3-10環烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、C1-10鹵代烷基和＝O，所述取代的C3-12環烷基C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、羥基C1-10烷氧基、硝基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代，所述取代的芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自鹵素、羥基、三鹵甲基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；雜環基，其環上的碳或氮被1-3個選自氨基甲酰基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代，所述取代的雜環基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮被1-3個選自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素、或C1-10鹵代烷基所取代，所述取代的雜環基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；被氧基(OXO)取代的雜芳基，所述取代的雜芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分被硝基所取代，所述雜芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；并且條件是R3、R6a、R6b和R8中至少有一個選自B。
10.如權利要求9所述的化合物，其特征在于R3是A并且是芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任選地被1-3個選自OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代。
11.如權利要求10所述的化合物，其特征在于所述芳烷基是芐基。
12.如權利要求11所述的化合物，其特征在于所述芐基的芳基部分被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和CF3的取代基所取代。
13.如權利要求12所述的化合物，其特征在于所述芐基被環戊基氧基和甲氧基取代。
14.如權利要求9所述的化合物，其特征在于R6a是A并且為氫。
15.如權利要求9-14中任何一項所述的化合物，其特征在于R6b是A并且選自氫；直鏈或支鏈的C1-8烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
16.如權利要求9-15中任何一項所述的化合物，其特征在于R8是B，并且是直鏈或支鏈的C1-10烷基，該烷基被1-3個選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代。
17.式(III)化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R3、R6a、R6b和R8選自A和B，其中A選自氫；C1-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O和芐氧基，該芐氧基任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；任選地被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基；芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、鹵素、羥基、羥基C1-10烷氧基、硝基、三鹵甲基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代；雜環基，其環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代，其中所述烷基部分任選地被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素和C1-10鹵代烷基所取代；雜芳基，它可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；B選自C1-10直鏈或支鏈并被1-3個取代基取代的烷基，所述取代基選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基，所述取代基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)所取代，所述取代的C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H、＝O的取代基所取代；C2-10直鏈或支鏈并任選地被1-3個取代基取代的烯基，所述取代基選自OH、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-10被1-3個取代基取代的環烷基，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基，所述取代的C3-10環烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O的取代基所取代；C3-10任選地被1-3個取代基取代的環烯基，所述取代基選自OH、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、鹵素、C1-10鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H和＝O；C3-12環烷基C1-10烷基，其中環烷基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、C1-10鹵代烷基和＝O，所述取代的C3-12環烷基C1-10烷基還可任選地被1-3個選自OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、＝NOH、＝NOCONH2和CO2H的取代基所取代；被1-3個取代基取代的芳基，所述取代基選自氨基甲酰基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基；所述取代的芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；芳基C1-4烷基，其中芳基部分被1-3個取代基所取代，所述取代基選自羧基、C1-10烷基羧基、羥基C1-10烷氧基、硝基、芐氧基、雜環基、C1-10環烷基C3-12烷氧基、芳基C1-10烷氧基、芳氧基、氨基C1-10烷氧基、C1-10烷基氨基C1-10烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基C1-10烷氧基、雜環基氧基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基，所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置被羥基所取代，并且所述雜環基任選地被C1-10烷基所取代；并且其中所述芳基C1-4烷基的烷基部分任選地被OH、鹵素、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基(所述烷氧基和環烷氧基的烷基部分的一個位置任選地被羥基所取代)所取代，所述取代的芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自鹵素、羥基、三鹵甲基、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；雜環基，其環上的碳或氮被1-3個選自氨基甲酰基、C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基所取代，所述取代的雜環基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基、C＝NOH、C＝NOCONH2、苯基和芐基的取代基所取代；雜環基C1-4烷基，其中所述雜環基部分環上的碳或氮被1-3個選自C1-10酰基氨基、C1-10烷基磺酰氨基、C1-10烷基的取代基所取代，所述C1-10的烷基被OH、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基、鹵素、或C1-10鹵代烷基所取代，所述取代的雜環基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基、NH2、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、酰胺基、C1-10烷基酰胺基、C1-10二烷基酰胺基的取代基所取代；被氧基(OXO)取代的雜芳基，所述取代的雜芳基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、硝基、CF3、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代；和雜芳基C1-4烷基，其中的雜芳基部分被硝基所取代，所述雜芳基C1-4烷基還可任選地被1-3個選自C1-10烷基、C3-12環烷基、鹵素、三鹵甲基、C1-10烷氧基和C3-12環烷氧基的取代基所取代；并且條件是R3、R6a、R6b和R8中至少有一個選自B。
18.如權利要求17所述的化合物，其特征在于R3是A并且是芳基C1-4烷基，其中芳基部分任選地被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基或CF3的取代基所取代，其中烷基部分任選地被1-3個選自OH、鹵素、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基的取代基所取代。
19.如權利要求18所述的化合物，其特征在于所述芳烷基是芐基。
20.如權利要求19所述的化合物，其特征在于所述芐基的芳基部分被1-3個選自鹵素、硝基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和CF3的取代基所取代。
21.如權利要求20所述的化合物，其特征在于所述芐基被環戊基氧基和甲氧基取代。
22.如權利要求17所述的化合物，其特征在于R6a是A并且為氫。
23.如權利要求17-22中任何一項所述的化合物，其特征在于R6b是A并且選自氫；直鏈或支鏈的C1-8烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代；C3-8環烷基，它可任選地被OH、烷氧基、環烷氧基、鹵素、鹵代烷基、＝NOH、＝NOCONH2、CO2H或＝O所取代。
24.如權利要求17-23中任何一項所述的化合物，其特征在于R8是B，并且是直鏈或支鏈的C1-10烷基，該烷基被1-3個選自芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基的取代基所取代，所述芐氧基、亞甲基二氧基芐氧基、亞甲基二氧基苯基、吡啶基甲氧基、噻吩基甲氧基和烷基氨基可任選地被1-3個選自鹵素、C1-10烷基、C3-12環烷基、C1-10烷氧基、C3-12環烷氧基和氧基(OXO)的取代基所取代。
25.如權利要求1所述的化合物，它選自6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(2-甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3-甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3，4-二甲氧基)芐基)-8-((1-(4-甲基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(4-氯)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(2-氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3-氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-(3-氟)芐氧基氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3-氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3，5-二甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3，4-二甲氧基)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(3，4-二氟)芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((3，4-亞甲基二氧基芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((2-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((3-噻吩基甲氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(1-氧代辛基)氨基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-(4-吡啶基甲氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-芐氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-((3-芐氧基-4-甲氧基)芐基-8-((1-芐氧基-1-甲基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-甲氧基芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(甲基乙烯基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-氨基-8-((1-芐氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、8-(1-(芐氧基-1-甲基)乙基)-3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-芐氧基甲基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-芐氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基芐基)-8-(1-(4-氟芐氧基)-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-(氨基-8-(1-芐氧基-1-甲基乙基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-芐氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-芐氧基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基芐基)-8-(1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-芐氧基-4-甲氧基)芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-芐氧基-4-硝基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-((3-環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-6-乙基氨基-8-((1-甲基乙烯基)-3H-嘌呤及其藥學上可接受的鹽。
26.一種化合物，它選自3-乙基-6-乙基氨基-8-((3-環戊基氧基-4-羥基)芐基)-3H-嘌呤、3-(3-(3-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2-呋喃基甲氧基)-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-丁氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-2-(3，4-二甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-二甲基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-異丙基-3-(4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、3-(3-((3-羥基)環戊基氧基)-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-(N-苯甲酰基-N-乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-環丙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-異丙基-3-((4-甲氧基-3-(4-羥基丁氧基))芐基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(4-氟芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-(3-羥基)環戊基氧基)-4-甲氧基芐基-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-二甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-環戊基甲氧基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2，2-二甲基氨基乙氧基-4-甲氧基))-8-異丙基-3H-嘌呤、3-((環戊基氧基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-甲基-1-羥基)乙基)-6-乙基氨基-3H-嘌呤、3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基芐基)-6-((2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(2，2，2)氮雜二環辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(3-(1-甲基-4-哌啶基甲氧基)-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-8-異丙基-3-((4-甲氧基-3-(((4-羥基丁氧基))芐基)-3H-嘌呤、3-(2-(4-氯苯基)乙基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-((1-羥基)環戊基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-6-環戊基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((外掛-8-甲基-8-氮雜二環(3，2，1)辛烷-3-基氧基)-4-甲氧基芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯苯基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-羥基-4-甲氧基)芐基)-8-((1-羥基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-((3-吡啶-4-基甲氧基)-N-氧-4-甲氧基)-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-環己烷基-4-氧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(4-氯芐基)-2，6-二(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-羥基-4-甲氧基)芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-(3-(4-羥基丁氧基-4-甲氧基)芐基)-8-(1-羥基-1-甲基乙基)-3H-嘌呤、6-氨基-3-(4-氯芐基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-環戊基甲基-8-異丙基-3H-嘌呤、8-環丙基-3-乙基-6-乙基氨基-3H-嘌呤、6-乙基氨基-8-異丙基-3-(3-(4-吡啶基甲氧基)-4-甲氧基芐基)-3H-嘌呤、6-乙基氨基-3-(1-氧代-4-吡啶基甲基)-8-異丙基-3H-嘌呤、6-氨基-3-((3-羥基-4-甲氧基)芐基))-8-((1-羥基-1-甲基)乙基)-3H-嘌呤、3-(3-羧甲基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-哌啶-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-羧基-4-甲氧基芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-(3-吡咯芐基)-6-乙基氨基-8-異丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-戊基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-環戊基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、3-丁基-6-二甲基氨基-8-環丙基-3H-嘌呤、及其藥學上可接受的鹽。
27.一種在罹患下列疾病的病人中選擇性地抑制PDE IV(較之PDE III)的方法，所述疾病包括哮喘、變態反應、炎癥、抑郁癥、Alzheimer氏病、血管性癡呆、多梗塞性癡呆，由人類免疫缺陷病毒引起的疾病和與異常高生理水平的炎癥細胞因子有關的疾病，所述方法包括給病人施用權利要求1-26中任何一項所述的化合物。
28.一種藥物組合物，包括權利要求1-26中任何一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
全文摘要
公開了式(I)化合物,其中R
文檔編號A61P25/28GK1377353SQ00808330
公開日2002年10月30日 申請日期2000年3月31日 優先權日1999年4月2日
發明者M·蔡辛, D·卡瓦拉, P·霍弗, A·格里克, P·溫特格斯特 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司