可折疊的眼科及耳鼻喉科器件材料的制作方法

專利名稱：可折疊的眼科及耳鼻喉科器件材料的制作方法
技術領域：
本發明涉及聚丙烯酸類器件材料。具體地說，本發明涉及軟質、高折射率的聚丙烯酸類器件材料，特別適用于眼內透鏡(IOL)材料。
背景技術：
由于小切口白內障手術的最新進展，更加強調要開發適用于人造鏡片的軟質、可折疊材料。一般，此類材料是下列三種材料中的一種水凝膠、硅氧烷和聚丙烯酸類。
一般，水凝膠材料具有相對低的折射率，要獲得給定的折光能力需要更厚的鏡片，因此，水凝膠比其它材料較少應用。硅氧烷材料通常具有比水凝膠高的折射率，但在以折疊狀態被置于眼中后，趨向于突發性展開。突發性展開可能潛在地損壞內皮和/或者破壞天然的晶狀體囊。聚丙烯酸類材料是合乎需要的，因為它們通常具有高的折射率并且比硅氧烷材料更慢或可控制地展開。
美國專利5,290,892公開了適合用作IOL材料的高折射率的聚丙烯酸類材料。這些聚丙烯酸類材料包含兩種芳基丙烯酸類單體作為主要組分。它們也包含交聯組分。由這些聚丙烯酸類材料制成的IOL可卷曲或折疊，通過小切口插入。
美國專利5,331,073也公開了軟質聚丙烯酸類IOL材料。這些材料包含作為主要組分的兩種丙烯酸類單體，該單體可由它們各自的均聚物的特性限定。第一種單體限定為其均聚物的折射率至少為約1.50。第二種單體限定為其均聚物的玻璃化轉變溫度低于約22℃。這些IOL材料也包括交聯組份。此外，這些材料可任選地包含第四組分，該組分與前三個組分不同，它來自于親水單體。這些材料優選具有總量小于約15重量％的親水組分。
美國專利5,693,095公開了可折疊的眼科透鏡材料，包括總量至少90重量％的僅僅兩種主要的形成透鏡的單體。一種形成透鏡的單體是芳基丙烯酸類疏水單體。另一種形成透鏡的單體是親水單體。透鏡材料也包括交聯單體并且任選地包括UV吸收劑、聚合引發劑、活性UV吸收劑和活性藍光吸收劑。
發明概述現在已發現，改進的軟質、可折疊的聚丙烯酸類材料特別適用于IOL，而且也可用作其它眼科或耳鼻喉科器件，如接觸透鏡、人工角膜、角膜環或嵌體、耳科通氣管以及鼻植入物等。這些材料包含僅僅一種主要的形成透鏡的組分芳基丙烯酸類疏水單體。本發明的材料包括至少約80重量％的主要單體組分。該材料的其余部分包括交聯單體和任選的一種或多種附加組分，其中附加組分選自UV-光吸收化合物和藍光吸收化合物。
在其它因素中，本發明是基于這一發現適用作可折疊IOL材料的丙烯酸類共聚物可用僅僅一種主要芳基丙烯酸類疏水單體合成，因此減少或消除了與固化共聚物有關的困難，如物理/化學不均勻性，其中該共聚物含有兩種或兩種以上主要的形成器件的單體。
本發明的詳細描述本發明的眼科或耳鼻喉科器件材料包括僅僅一種主要的形成器件的單體。為了方便起見，形成器件的單體可表達為透鏡形成單體，特別涉及IOL時。但是，本發明的材料也適用作其它眼科或耳鼻喉科器件，如接觸鏡片、人工角膜、角膜嵌體或環、耳科通氣管以及鼻植入物。
在本發明的材料中，芳基丙烯酸類疏水單體適合作為唯一的透鏡形成單體，其分子式為 其中A是H、CH3、CH2CH3或CH2OH；
B是(CH2)m或[O(CH2)2]n；C是(CH2)w；m是2-6；n是1-10；Y不存在，或者Y是O、S或NR，前提是如果Y是O、S或NR，則B是(CH2)m；R是H、CH3、CnH2n+1(n＝1-10)、異-OC3H7、C6H5或CH2C6H5；w是0-6，前提是m+w≤8；并且D是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6H5、CH2C6H5或鹵素。
用于本發明材料中的優選的芳基丙烯酸類疏水單體是那些，其中A是CH3，B是(CH2)m，m是2-5、Y不存在或Y是O，w是0-1以及D是H。最優選甲基丙烯酸(4-苯基丁基)酯、甲基丙烯酸(5-苯基戊基)酯、甲基丙烯酸(2-芐氧基乙基)酯以及甲基丙烯酸(3-芐氧基丙基)酯。
結構1的單體可由已知的方法制備。例如，所需單體的共軛醇可在反應器中與甲基丙烯酸甲酯、鈦酸四丁基酯(催化劑)以及阻聚劑如4-芐氧基酚組合。然后加熱反應器以促進反應，并且蒸餾出反應副產物使反應完成。另一種合成工藝包括將甲基丙烯酸加入共軛醇中并且用碳二亞胺催化，或者將共軛醇與甲基烯丙酰氯以及一種堿例如吡啶或三乙胺混合。
本發明的材料包括總量至少約80％，優選至少約85重量％或更多的主要的透鏡形成單體。
本發明的共聚物材料是交聯的。用于本發明共聚物的可共聚的交聯劑可以是任何含有多于一個不飽和基團的末端烯屬不飽和化合物。合適的交聯劑包括，例如二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、二甲基丙烯酸(1，3-丙二醇)酯、二甲基丙烯酸(2，3-丙二醇)酯、二甲基丙烯酸(1，6-己二醇)酯、二甲基丙烯酸(1，4-丁二醇)酯；CH2＝C(CH3)C(＝O)O-(CH2CH2O)n-C(＝O)C(CH3)＝CH2，其中n＝1-50；以及CH2＝C(CH3)C(＝O)O(CH2)tO-C(＝O)C(CH3)＝CH2，其中t＝3-20；及其相應的丙烯酸酯。最優選的交聯單體是CH2＝C(CH3)C(＝O)O-(CH2CH2O)n-C(＝O)C(CH3)＝CH2，其中n是這樣的數，使得數均分子量為約400，約600，或最優選為約1000。
所選擇的交聯劑應該能溶于所選擇的結構1單體，以使固化問題降到最低程度。當n接近1-50范圍的上限時，CH2＝C(CH3)C(＝O)O-(CH2CH2O)n-C(＝O)C(CH3)＝CH2交聯劑在結構1的某些單體中可能達不到所要求的溶解程度，甚至在加熱或聲處理的輔助下也是如此。
一般，僅一種交聯單體存在于本發明的器件材料中。然而在某些情況下，交聯單體的組合也是所希望的。如果采用兩種或更多交聯劑的組合，則這些交聯劑都不是CH2＝C(CH3)C(＝O)O-(CH2CH2O)n-C(＝O)C(CH3)＝CH2，其中n＝2-50。
一般，交聯組分的總量至少為0.1重量％，并且，根據其余組分的性質和濃度以及所要求的物理特性，該量可達20重量％。交聯組分的優選濃度范圍是0.1-15重量％。
除了芳基丙烯酸類疏水性透鏡形成單體和交聯組分外，本發明的透鏡材料也可包含總量達到約10重量％的用于其它用途的附加組分，例如活性UV和/或藍光吸收劑。
優選活性UV吸收劑是2-(2′-羥基-3′-甲代烯丙基-5′-甲基苯基)苯并三唑，商品名為O-Methallyl Tinuvin P(“oMTP”)，可購自Polysciences公司(Warrington，賓夕法尼亞州)。UV吸收劑的通常用量為約0.1-5％(重量)。
合適的活性藍光吸收化合物是美國專利5,470,932中所描述的那些，其整個內容引入本文以供參考。藍光吸收劑的通常用量為約0.01-0.5％(重量)。
合適的聚合引發劑包括熱引發劑和光引發劑。優選的熱引發劑包括過氧化物自由基引發劑，例如叔丁基(過氧-2-乙基)己酸酯以及過氧二碳酸二-(叔丁基環己基)酯(商品名為Perkadox16，可購自Akzo化學品公司，Chicago，Illinois)。特別在透鏡材料不含藍光吸收生色團的情況下，優選的光引發劑包括苯甲酰基氧化膦光引發劑，例如藍光引發劑2，4，6-三甲基-苯甲酰二苯基氧化膦，商品名為LucirinTPO，可購自BASF公司(Charlotte，North Carolina)。引發劑的通常用量為約5％(重量)或更少。
所述主要的透鏡形成單體的性質和用量以及任何附加組分的性質和用量由成品眼科透鏡所要求的性能所決定。優選，對組分及其比例進行選擇，以便使本發明的丙烯酸類透鏡材料具有以下特性，使得本發明的材料特別適用于要從5mm或更小的切口插入的IOL。
透鏡材料優選在干態下具有至少為約1.50的折射率，此值由Abbe’折射儀在589nm(Na光源)測得。對于給定的鏡片直徑，由折射率低于1.50的材料制成的鏡片必須比由較高折射率材料制成的能力相同的鏡片更厚。因此，由折射率低于約1.50的材料制成的IOL鏡片一般需要用于IOL植入的較大切口。
透鏡材料的玻璃化轉變溫度(Tg)，影響到材料的折疊和展開特性，優選低于約25℃，更優選低于約15℃。Tg由差示掃描量熱儀以10℃/分鐘速度進行測量，并且Tg值確定為熱流曲線轉折的中點。
透鏡材料將具有至少150％的伸長率，優選至少為200％，最優選至少為300％。這一特性表明，透鏡在折疊時一般不會龜裂、撕裂或破裂。聚合物樣品的伸長率在啞鈴狀張力試驗試樣件上測定，該試樣件總長20mm，柄部長4.88mm，總寬度為2.49mm，窄段寬度0.833mm，倒角半徑8.83mm，厚度0.9mm。試驗使用張力試驗器在試件上進行，標準試驗條件為23±2℃和50±5％相對濕度。夾具距離設置為14mm，十字頭速度設置為500mm/分鐘，并且將試件拉斷。伸長率(應變)為拉斷時的位移與最初夾具距離的比值。模量計算為，在選定的應變下，應力-應變曲線的即時斜率。應力計算為試件的最大載荷，通常為試件拉斷時的載荷，假設最初面積維持不變。此應力在以下實施例中記錄為“拉伸強度”。
本發明材料制成的IOL可具有能卷曲或折疊成可裝入較小切口的小截面的任何設計。例如，IOL可具有稱為一件或多件設計的形式，并且包括光學和觸覺組件。光學組件是用作透鏡的那部分。觸覺組件附著于光學組件并且使光學組件固定在眼中的適當位置。光學和觸覺組件可以由同樣或不同的材料制成。多件透鏡之所以如此稱謂，是因為光學和觸覺組件是分開制作的，然后將觸覺部分附著于光學部分。在單件透鏡中，光學和觸覺部分由一塊材料制成。基于這塊材料，然后從該材料切出或用車床加工出觸覺部分，以制成IOL。
本發明由以下實施例作進一步說明，這些實施例只用于說明，并不限制本發明。
實施例1甲基丙烯酸(4-苯基丁基)酯的合成。 向含有被聚四氟乙烯樹脂涂覆的電磁攪拌棒的三頸圓底燒瓶中依次裝入120ml(1.09mol)甲基丙烯酸甲酯(2)、5.35g(0.015mol)四丁醇鈦(Ti(OC4H9)4)、60ml(0.39mol)4-苯基-1-丁醇(1)以及14.6g(0.073mol)4-芐氧基酚(4-BOP)。將一只加料漏斗、溫度計、一只帶溫度計的短路蒸餾頭以及接收瓶裝于三頸瓶頸中。將燒瓶置于油浴中并且升溫，直到蒸餾開始。將甲基丙烯酸甲酯(2)裝入加料漏斗中，以與餾出液同樣的速度滴加。將反應混合物加熱4小時，然后冷卻至室溫。粗產物被真空蒸餾，分離62.8g(0.29mol，74％)的甲基丙烯酸(4-苯基丁基)酯(3)，其為透明無色的液體。
實施例2甲基丙烯酸(3-芐氧基丙基)酯的合成。 向含有被聚四氟乙烯樹脂涂覆的電磁攪拌棒的三頸圓底燒瓶中依次裝入95ml(0.884mol)甲基丙烯酸甲酯(2)，4.22g(0.012mol)四丁醇鈦(Ti(OC4H9)4)，50ml(0.316mol)3-芐氧基-1-丙醇(1)以及14.6g(0.073moL)4-芐氧基酚(4-BOP)。將一只加料漏斗，溫度計、一只帶溫度計的短路蒸餾頭以及接收瓶置于三頸燒瓶頸內。將燒瓶放入油浴中并且升溫，直到蒸餾開始。將甲基丙烯酸甲酯(2)裝入加料漏斗中，以與餾出液同樣的速度滴加。將反應混合物加熱4小時，然后冷卻至室溫。將粗產物真空蒸餾，分離36.5g(0.156mol，49％)甲基丙烯酸(3-芐氧基丙基)酯(3)，其為透明無色的液體。
實施例3-29，如表1-4所示，說明本發明的材料。實施例3-29中每個配方如下制備。將表1-4所列配方組分混合后，每個配方經攪拌混合，然后注入聚丙烯25×12×1mm板模中。為了制板，用配料將板模底部的模腔填滿，然后上蓋封緊。充模可在惰性氮氣下進行，也可在標準實驗室大氣下進行。為了在固化期間保持模具的幾何形狀，在模具上使用彈簧夾。夾緊的模具被置于強制空氣爐中，通過加熱到70-80℃，在70-80℃保持一小時，然后加熱到約100-110℃并在約100-110℃下保持兩小時進行固化。聚合結束時，打開模具，將固化的眼內透鏡或聚合物板取出，用丙酮提取，以除去任何沒有連接到交聯網上的物質。
評價表1-4所示固化材料的物理特性數據(根據以上所述方法)。除非另作說明，以下所有組分的量均為重量％。下列縮寫用于表1-4PEMA甲基丙烯酸(2-苯乙基)酯PPrMA甲基丙烯酸(3-苯丙基)酯PBMA甲基丙烯酸(4-苯丁基)酯BEEMA甲基丙烯酸芐氧基乙氧基乙基酯BEMA甲基丙烯酸(2-芐氧基乙基)酯BPMA甲基丙烯酸(3-芐氧基丙基)酯PPMA甲基丙烯酸(5-苯基戊基)酯BBMA甲基丙烯酸(4-芐氧基丁基)酯PEO 1000聚乙二醇1000二甲基丙烯酸酯PEO 600聚乙二醇600二甲基丙烯酸酯
PEO 400聚乙二醇400二甲基丙烯酸酯EGDMA二甲基丙烯酸乙二醇酯t-BPO叔丁基(過氧-2-乙基)己酸酯BPO過氧化苯甲酰表1
表2
表3
表權利要求
1.一種聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，它具有至少150％的伸長率，包括一種單一的器件形成單體和一種交聯單體，其中單一的器件形成單體的用量至少為約80重量％并且是下式的芳基丙烯酸類疏水單體 其中A是H、CH3、CH2CH3或CH2OH；B是(CH2)m或[O(CH2)2]n；C是(CH2)w；m是2-6；n是1-10；Y不存在，或Y是O、S或NR，前提是如果Y是O、S或NR，則B是(CH2)m；R是H、CH3、CnH2n+1(n＝1-10)、異-OC3H7、C6H5或CH2C6H5；w是0-6，前提是m+w≤8；并且D是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6H5、CH2C6H5或鹵素。
2.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中A是CH3，B是(CH2)m，m是2-5，Y不存在或Y是0，w是0-1以及D是H。
3.權利要求2的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中芳基丙烯酸類疏水單體選自甲基丙烯酸(4-苯基丁基)酯、甲基丙烯酸(5-苯基戊基)酯、甲基丙烯酸(2-芐氧基乙基)酯以及甲基丙烯酸(3-芐氧基丙基)酯。
4.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，進一步包括一種或多種組分，選自活性UV吸收劑和活性藍光吸收劑。
5.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中所述材料為眼科器件材料并具有至少1.50的折射率。
6.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中所述材料的Tg低于約+25℃。
7.權利要求6的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中所述材料的Tg低于約+15℃。
8.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中所述材料的伸長率至少為200％。
9.權利要求8的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中共聚物的伸長率至少為300％。
10.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中所述器件選自接觸透鏡、人工角膜、角膜嵌體或環、耳科通氣管以及鼻植入物。
11.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中交聯組分包括一種或多種交聯劑，選自二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、甲基丙烯酸烯丙基酯、二甲基丙烯酸(1，3-丙二醇)酯、二甲基丙烯酸(2，3-丙二醇)酯、二甲基丙烯酸(1，6-己二醇)酯、二甲基丙烯酸(1，4-丁二醇)酯； CH2＝C(CH3)C(＝O)O-(CH2CH2O)n-C(＝O)C(CH3)＝CH2，其中n＝1-50；CH2＝C(CH3)C(＝O)O(CH2)tOC(＝O)C(CH3)＝CH2，其中t＝3-20；及其相應的丙烯酸酯，前提是如果器件材料包括兩種或更多的交聯劑，則這些交聯劑都不是CH2＝C(CH3)C(＝O)O-(CH2CH2O)n-C(＝O)C(CH3)＝CH2，其中n＝2-50。
12.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中單一的器件形成單體的用量為至少約85重量％。
13.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中交聯單體的用量為約0.01-15重量％。
14.權利要求1的聚合物眼科或耳鼻喉科器件材料，其中芳基丙烯酸類疏水單體選自甲基丙烯酸(4-苯基丁基)酯、甲基丙烯酸(5-苯基戊基)酯、甲基丙烯酸(2-芐氧基乙基)酯以及甲基丙烯酸(3-芐氧基丙基)酯；交聯單體是CH2＝C(CH3)C(＝O)O-(CH2CH2O)n-C(＝O)C(CH3)＝CH2，其中n是這樣的數，使得交聯單體的數均分子量為約1000。
15.一種包括權利要求1中聚合物器件材料的眼內透鏡鏡片。
16.一種包括權利要求14中聚合物器件材料的眼內透鏡鏡片。
全文摘要
公開了軟質、高折射率的聚丙烯酸類材料,此材料的伸長率至少為150%。這些材料,特別用于眼內透鏡材料,含有芳基丙烯酸類疏水單體作為單一的主要器件形成單體。除了用作眼內透鏡材料外,本發明的材料也適用于其它眼科或耳鼻喉科器件,例如接觸鏡片、人工角膜、角膜嵌體或環、耳科通氣管以及鼻植入物。
文檔編號A61L27/16GK1353726SQ00808550
公開日2002年6月12日 申請日期2000年8月23日 優先權日1999年9月7日
發明者C·弗里曼, D·C·施魯伊特 申請人:愛爾康通用有限公司