專利名稱：類大麻堿中心受體拮抗劑在制造用于使停止煙草消費容易化的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及類大麻堿(cannabino d)中心受體拮抗劑，即所謂受體CB1，更具體地，本發明涉及CB1受體拮抗劑在制造使煙草消費容易停止而使用的藥物方面的新應用。
在許多專利和專利申請當中都敘述了對類大麻堿受體具有親和性的一類化合物，具體在EP-576357中敘述了吡唑衍生物，在WO96/02248申請書中特別敘述了苯并呋喃衍生物。
更具體說，在M.Rinaldi-Carmona等人(FEBS Lett.，1994，350，240～244)的歐洲專利EP-656354中，作為中心受體CB1的拮抗劑敘述了如下通式的在后面稱做化合物A的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用的鹽及其溶劑化物 根據此敘述，化合物A及其鹽都是類大麻堿中心受體的拮抗劑，它們可用于治療食欲不振，特別是象食欲減退，用于治療與使用精神病藥物有關的疾病。再有，國際申請WO 99/00119披露了用類大麻堿中心受體拮抗劑來治療欲望方面的異常，即調節消費欲望，特別是對蔗糖、碳水化合物、醇類或麻醉劑的消費欲望，更一般是作為開胃成分。
現已發現，化合物A、其可藥用鹽以及其溶劑化物可以很容易終止對煙草的消費，用于治療煙堿倚賴癥和/或治療煙堿戒除綜合癥。
因此，服用化合物A、其可藥用鹽或溶劑化物可以或遲或早地觀察到煙堿消費者比如吸煙的人完全或部分戒煙。再有，很明顯地緩和甚至消除了煙堿戒除(斷癮)綜合癥，由于停止消費煙草而持續地增加體重的現象得以減輕或者不存在。
按照本發明的一個方面，涉及N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物在制造用于使停止煙草消費容易、用于治療煙堿倚賴癥和/或治療煙堿戒除綜合癥的藥物方面的應用。
按照本發明，還可以與其他活性成分一起使用化合物A、其可藥用鹽或其溶劑化物用來制造用于使停止煙草消費容易、用于治療煙堿倚賴癥和/或治療煙堿戒除綜合癥的藥物。
比如，化合物A可以與如下物質組合—煙堿、煙堿興奮劑或部分煙堿興奮劑；或者—單胺氧化酶抑制劑(IMAO)；—或者各種其他的顯示出使停止煙草消費容易效果的活性成分，比如抗抑郁藥，如丁胺苯丙酮、多慮平、去甲替林或抗焦慮藥，如丁螺旋酮，或者可樂寧。
對于其作為藥物的用途，化合物A、其可藥用鹽或其溶劑化物，在單獨或與其他活性成分一起使用時，應該配制成為藥物組合物。
因此，本發明還涉及與其他活性成分一起使用的含有N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物的藥物組合物，此其他活性成分是用于易于停止煙草消費、和/或用于治療煙堿倚賴癥和/或治療煙堿戒除綜合癥的化合物。所述其他活性成分優選自—煙堿、煙堿興奮劑或部分煙堿興奮劑；或者—單胺氧化酶抑制劑(IMAO)；—或者各種顯示出易于停止煙草消費效果的其他活性成分，比如抗抑郁藥，如丁胺苯丙酮、多慮平、去甲替林或抗焦慮藥，如丁螺旋酮，或者可樂寧。
在用于口服、舌下給藥、皮下給藥、肌肉給藥、靜脈內給藥、透皮給藥、局部給藥或直腸給藥的藥物組合物中，單獨使用或與其他活性成分一起使用的活性成分可以與傳統的藥物載體混合，以給藥單位劑型的形式給動物或人給藥。適當的給藥單位劑型包括口服的形式，如片劑、膠囊劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑、口香糖劑型和口服溶液或懸浮液、舌下和經頰給藥的形式、氣溶膠、植入體、局部給藥的形式、透皮給藥的形式、皮下給藥的形式、肌肉給藥的形式、靜脈內給藥的形式、鼻內給藥的形式或眼內和直腸給藥的形式。
在本發明的藥物組合物中，一種或多種活性成分一般配方成為單位劑型的形式。對于每日一次或數次的給藥，每個單位劑量是0.5～300mg，有利地是5～60mg，優選是5～40mg。
這些劑量是平均狀況的例子，可以有特殊的情況，此時更高或者是更低的劑量都是適當的，這樣的劑量也屬于本發明。按照習慣的經驗，由醫生根據給藥的方式、年齡、體重和對所述病人的反應來確定對每個病人的適當劑量。
當制備片狀固體組合物的時候，可以在微粉化或未微粉化的活性成分中加入潤濕劑，比如月桂基硫酸鈉，并將它們與可藥用賦形劑，比如二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉或類似物質進行混合。可以用蔗糖、各種聚合物或其他適當的物質給片劑包衣，或者對其進行處理，使之具有延長或者緩釋的活性，以及連續地釋放預定量的活性成分。
通過把一種或幾種活性成分與稀釋劑，比如乙二醇或甘油酯混合，然后將得到的混合物加入到軟膠囊或硬膠囊中可得到膠囊制劑。
呈糖漿或醑劑形式的制劑可含有一種或多種活性成分，同時添加甜味劑，優選是不產生熱量的甜味劑、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，以及增味劑和適當的著色劑。
可以分散在水中的粉末或顆粒可含有一種或多種活性成分，同時混有分散劑或潤濕劑，或者懸浮劑，比如聚乙烯基吡咯烷酮，或者混有甜味劑或味道調節劑。
為了進行直腸給藥，要使用錠劑，這是用在直腸溫度下融化的粘合劑制備的，比如可可脂或聚乙二醇。
為了胃腸外給藥，使用水懸浮液、等滲鹽水溶液和/或無菌可注射溶液，它們含有分散劑和/或相容的藥物溶解劑，比如丙二醇或丁二醇。
因此，為了制備可通過靜脈內注射的水溶液，可使用助溶劑，比如醇類，如乙醇、二醇，如聚乙二醇或丙二醇，和親水表面活性劑，如聚山梨酸酯80。為了制備可通過肌肉注射的油溶液，可用三縮水甘油酯或三甘油酯將活性成分溶解。
為了透皮給藥，可使用多層的貼劑，或者貯器，其中活性成分是在醇溶液中的狀態。
一種或多種活性成分還可以配制成為微膠囊的形式或者微球的形式，任選含有一種或幾種載體或添加劑。
一種或幾種活性成分還可呈與環糊精的絡合物的形式，比如α-、β-或γ-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精或甲基-β-環糊精。
在用于治療慢性病的情況下使用的延長釋放劑型中，可以使用植入體。這可制備成油懸浮液的形式或在等滲介質中微球懸浮液的形式。
化合物A優選通過口服途徑給藥，日服一次。
按照本發明的另一方面，可將化合物A、其可藥用鹽或其溶劑化物與其他活性成分同時、分別或錯開時間給藥，以使停止消費煙草容易化。
“同時使用”意味著在將包含在單一和相同的藥物形式中的本發明組合物的各種化合物一起給藥。
“分別使用”意味著在相同的時間里，將本發明組合物的兩種化合物進行給藥，每種都包含在有區別的藥物形式中。
“錯開時間使用”意味著先將包含在一種藥物形式中的本發明組合物的第一種化合物，然后將包含在有區別的藥物形式中的本發明組合物第二種化合物相繼給藥。
在此“錯開時間使用”的情況下，在將本發明組合物中第一種化合物給藥和本發明相同組合物中第二種化合物給藥之間的時間間隔一般不超過24小時。
可以包含唯一一種本發明組合物的組成化合物，或者同時包含如上所述用于不同應用的兩種化合物的藥物形式例如可適合于口服、鼻內給藥、胃腸外給藥或透皮給藥。
因此，在“分別使用”和“錯開時間使用”的情況下，兩種不同藥物形式可應用于相同的給藥途徑，或者不同的給藥途徑(口服和透皮，或者口服和鼻內，或者胃腸外和透皮等)。
因此本發明還涉及用于使停止煙草消費容易化的藥箱，該藥箱含有化合物A和其他使停止煙草消費容易化的活性成分，其中所述化合物A和所述活性成分位于分開的小室中，并處于類似的或者不同的包裝條件下，用于同時、分別或錯開時間給藥。所述活性成分優選自—煙堿、煙堿興奮劑或部分煙堿興奮劑；或者—單胺氧化酶抑制劑(IMAO)；—或者各種其他的顯示出使停止煙草消費容易化效果的活性成分，比如抗抑郁藥，如丁胺苯丙酮、多慮平、去甲替林或抗焦慮藥，如丁螺旋酮，或者可樂寧。
按照本發明的另一方面，還涉及使停止煙草消費容易化的方法，該方法包括給煙堿消費者服用有治療效果量的化合物A、其可藥用鹽或其溶劑化物。
用大鼠研究了化合物A對用于煙堿倚賴癥進行預計模型的影響按照W.T.Corrigal等人在Psychopharmacology，1989，99，473～478的煙堿自動給藥。
以0.3mg/kg和1mg/kg的劑量給藥的化合物A，以明顯統計的方式減少了給通過靜脈內途徑將煙堿自動給藥的大鼠注射煙堿的次數。
因此表明，化合物A對此兩個模型都有積極的作用。
對每天吸煙15支以上而顯示出煙堿倚賴癥的對象進行雙盲研究。在10周時間內，試驗者每天接受40mg化合物A，其中兩周在戒煙時期開始前。在治療組觀察到的戒煙率要明顯高于接受安慰劑的組，特別是當治療的最后4個星期。每周測量一次呼出的一氧化碳含量和血漿煙堿含量來確認是否戒煙。
實施例1劑量5mg化合物A的膠囊微粉化化合物A 5.00mg玉米淀粉51.00mg乳糖一水合物99.33mg聚乙烯基吡咯烷酮4.30mg月桂基硫酸鈉0.17mg交聯羧甲基纖維素鈉 8.50mg純水適量到造粒濕度硬脂酸鎂1.70mg用于充滿3n°不透明白色膠囊至170mg
實施例2劑量10mg化合物A的膠囊微粉化化合物A 10.00mg玉米淀粉51.00mg乳糖一水合物94.33mg聚乙烯基吡咯烷酮4.30mg月桂基硫酸鈉0.17mg交聯羧甲基纖維素鈉 8.50mg純水適量到造粒濕度硬脂酸鎂1.70mg用于充滿3#不透明白色膠囊至 170mg實施例3劑量20mg化合物A的膠囊微粉化化合物A 20.00mg玉米淀粉51.00mg乳糖一水合物84.33mg聚乙烯基吡咯烷酮4.30mg月桂基硫酸鈉0.17mg交聯羧甲基纖維素鈉 8.50mg純水適量至造粒濕度硬脂酸鎂1.70mg用于充滿不透明白色膠囊 170mg實施例4劑量10mg化合物A的片劑微粉化化合物A 10.00mg玉米淀粉50.00mg乳糖一水合物200目 211.50mg羥丙基甲基纖維素6cp 9.00mg羧甲基淀粉鈉15.00mg月桂基硫酸鈉1.50mg硬脂酸鎂3.00mg純水適量用于壓片至 300mg
實施例5劑量30mg化合物A的片劑微粉化化合物A 30.00mg玉米淀粉 80.00mg乳糖一水合物200目 252.00mg聚乙烯基吡咯烷酮K3012.00mg交聯羧甲基纖維素鈉 20.00mg月桂基硫酸鈉 2.00mg硬脂酸鎂 4.00mg純水適量用于壓片至 400mg
權利要求
1.N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物在制造用于使停止煙草消費容易、治療煙堿倚賴癥和/或治療煙堿戒除綜合癥的藥物方面的應用。
2.如權利要求1的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物與其他活性成分聯合使用的應用，其中其他活性成分是用于使停止煙草消費容易和/或用于治療煙堿倚賴癥和/或治療煙堿支配綜合癥。
3.含有N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物以及其他活性成分的藥物組合物，其中其他活性成分是用于使停止煙草消費容易和/或用于治療煙堿倚賴癥和/或治療煙堿戒除綜合癥。
4.如權利要求3的含有N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物以及煙堿、煙堿興奮劑或部分煙堿興奮劑的藥物組合物。
5.如權利要求3的含有N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物以及單胺氧化酶抑制劑的藥物組合物。
6.用于使停止煙草消費更加容易的藥箱，該藥箱包括N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物以及其他用于使停止煙草消費容易的活性成分，其中N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物和所述活性成分在分隔的小室中，以及在類似或者不同的包裝條件下，用于以同時、分別或錯開時間的方式給藥。
7.如權利要求6的藥箱，該藥箱包括N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物以及煙堿、煙堿興奮劑或部分煙堿興奮劑。
8.如權利要求6的藥箱，該藥箱包括N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽或其溶劑化物以及單胺氧化酶抑制劑。
全文摘要
本發明涉及N－哌啶基－5－(4－氯苯基)－1－(2，4－二氯苯基)－4－甲基吡唑－3－甲酰胺用于使停止煙草消費容易方面的應用。
文檔編號A61K31/454GK1406128SQ0180471
公開日2003年3月26日 申請日期2001年2月7日 優先權日2000年2月9日
發明者J·C·布蘭查爾德, F·梅納德 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司