專利名稱：乙基甲基氨甲酸3-[(1s)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯鹽及其制備和醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域。具體涉及氨甲酸苯酯衍生物乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯鹽及其制備和醫藥用途。
背景技術：
現已證實乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的L-酒石酸鹽(又名(S)-利伐斯的明-L-酒石酸鹽；(S)-Rivastigmine(2R，3R)hydrogen tartrate)具有中樞選擇性抑制膽堿酯酶活性而用于治療早老性癡呆。
至今文獻報道有關該化合物-L-酒石酸鹽的合成均采用d1-3(1-二甲氨基)乙基苯酚(I)與乙基甲基氨甲酰氯(II)反應得d1-3(1-二甲氨基)乙基苯酚的乙基甲基氨甲酸酯(III)，再經(+)-0’0-二對甲苯甲酰-(D)-酒石酸(IV)拆分制得(S)-體(V)，由于光學純度不夠滿意，其后再用L-酒石酸成鹽制成(S)-利伐斯的明-L-酒石酸鹽(VI)(DE.3805744；GB，2203040)。該路線的最大缺點是拆分后另一對映體(R)構型化合物不能被利用。其合成反應式如式1所示
式1 上述合成方法，由于采用化合物IV拆分獲得的V的光學純度不易達到質量要求，需與具有光學活性的L-酒石酸再次成鹽，起到進一步的純化作用。因此欲將化合物V直接與無光學活性的其他生理上可接受的酸成鹽，將無法獲得高純度的成鹽產物。故至今尚未有關于(S)利伐斯的明的其他生理上可接受鹽及其制備的報道。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是采用一種新的合成方法直接獲得高純度的光學活性(S)-利伐斯的明堿基，從而方便地制得(S)-利伐斯的明的各種生理上可接受的鹽。
本發明公開的(S)-利伐斯的明的各種生理上可接受的鹽采用下述式2所示合成方法獲得式2 本發明采用光學活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(1)(m.p.116-117℃[α]D-56°(c，5，EtOH)，≥99.3％ee)為原料，與乙基甲基氨甲酰氯(2)進行酯化反應，一步就制得所需光學活性酯，即(S)利伐斯的明堿基(3)，再用各種酸(HA)成鹽，制得光學活性目標產物(4)。
本發明酯化反應是在堿存在下于有機溶劑中進行。所述的酯化反應合適的有機溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、二丙醚、四氫呋喃、二氧六環，或上述溶劑的混合物。
所述的酯化反應合適的堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或三甲胺。
酯化反應溫度可在-20℃-70℃進行，優選的溫度為0℃-35℃范圍內進行。所得的酯(3)經常規處理后即可與所需的酸成鹽。成鹽優選反應溶劑有乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、二丙醚、二異丙醚、醋酸乙酯或它們的混合溶劑。
本發明所要解決的另一問題是公開由上述方法所制得的各種(S)利伐斯的明的生理上可接受的鹽。
所述的生理上可接受的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或枸櫞酸鹽。
本發明所要解決的再一技術問題是公開上述(S)利伐斯的明的各種生理上可接受的鹽在制備具有中樞選擇性的膽堿酯酶抑制作用藥物中的應用。所述的藥物可用于治療早老性癡呆。
本發明制備(S)利伐斯的明游離堿的方法比原合成方法簡化有效，特別是不存在無法利用的R構型副產物的處理問題。由于直接采用光學活性(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚為起始原料，使得(S)利伐斯的明游離堿的光學純度大大提高，可方便地制得的各種(S)利伐斯的明生理上可接受的鹽，拓展了該藥物的應用，同時降低了生產成本。
具體實施例方式
實施例1 鹽酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制備(4-1)60％氫化鈉4.2克(0.105mol)、四氫呋喃150ml和(1)16.5克(0.1mol)，混合后加乙基甲基氨甲酰氯(2)12.8克(0.105mol)，室溫攪拌二小時，回收四氫呋喃后加乙醚提取，0.1mol/L氫氧化鈉液洗滌、水洗，蒸去乙醚，得游離堿(3)[α]D-32.5(c，5，MeOH)。
將上述所得(3)溶于四氫呋喃中，加氯化氫四氫呋喃溶液成鹽，析出沉淀過濾，得產物(4-1)，重結晶后m.p.131-132℃[α]D-10.95(c，5，MeOH)。1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ1.20，1.26(2×t，J＝7.0Hz，3H)；1.88(d，J＝6.8Hz，3H)；2.62(d，J＝4.0Hz，3H)；2.77(d，J＝4.0Hz，3H)；3.00，3.09(2×s，3H)；3.41，3.49(2×q，J＝7.0Hz，2H)；4.25，4.26(2×q，J＝6.8Hz，1H)；7.20-7.29(m，2H)；7.40-7.50(m，2H)，1 2.57(br.S，1H)。
實施例2 乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制備(3)氫氧化鈉0.105mol，甲苯200ml和(1)16.5克(0.1mol)攪拌加乙基甲基氨甲酰氯12.8克(0.105mol)，室溫攪拌二小時，用0.1mol/L NaOH液洗滌，水洗，減壓蒸去甲苯，真空蒸餾，收集沸點115-117°(0.15mmHg)餾份，[α]D-32.5，得游離堿(3)。
實施例3 乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制備(3)同實施例2方法制備，其中酯化用堿為甲醇鈉，其它操作相同，得產物3。
實施例4 馬來酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制備(4-3)取實施例2制得的游離堿(3)2.5克(10mmol)、四氫呋喃10ml、馬來酸1.18克(10.2mmol)、加熱溶解、放冷析出結晶、過濾、四氫呋喃洗滌、干燥，得(4-3)。
實施例5 富馬酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制備(4-4)取實施例2制得的游離堿(3)2.5克(10mmol)、異丙醇10ml、富馬酸1.18克(10.2mmol)、加熱溶解、放冷析出結晶、過濾、異丙醇洗滌、干燥，得(4-4)。m.p.97-98℃[α]D-5.35(c，5，MeOH)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.18，1.26(2×t，J＝7.1Hz，3H)；1.71(d，J＝6.9Hz，3H)；2.75(s，6H)；2.98，3.10(2×s，3H)；3.40，3.51(2×q，J＝7.1Hz，2H)；4.43(q，J＝6.9Hz，1H)；6.69(s，2H)；7.22(dd，J＝8.0Hz，J＝1.7Hz，1H)；7.31(t，J＝1.7Hz，1H)；7.37(d，J＝8.0Hz，1H)；7.50(t，J＝8.0Hz，1H)。
實施例6 枸櫞酸乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯的制備(4-5)取實施例3制得的游離堿(3)2.5克(10mmol)、二丙醚10ml、枸櫞酸1.96(10.2mmol)、加熱溶解、放冷析出結晶、過濾、二丙醚洗滌、干燥，得(4-5)實施例7(S)-利伐斯的明-L-酒石酸鹽的制備取實施例1或實施例2中制得的游離堿(3)2.5克(10mmol)，丙酮20ml，L-酒石酸1.6克(10.7mmol)，加熱溶解后，冷卻結晶，過濾，丙酮洗，干燥后得產物(S)-利伐斯的明-L-酒石酸鹽。m.p.124.3-125.5℃[α]D+4.66°(c，5，EtOH)(文獻報道m.p.123-125°，[α]D+4.7°，DE3805744，GB2203040)1HNMR(CDCl3)，δ1.18，1.24(2×t，J＝7Hz，3H)；1.70(d，J＝6.7Hz，3H)；2.66(s，6H)；2.97，3.07(2×s，3H)；3.39，3.47(2×q，J＝7Hz，2H)；4.32(q，J＝6.7Hz，1H)；4.42(s，2H)；7.0(br.4H)；7.18-7.30(m，3H)；7.41(t，J＝7.8Hz，1H)
權利要求
1.乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯鹽，其特征在于所述的鹽采用光學活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚為原料，經與乙基甲基氨甲酰氯進行酯化后，成鹽獲得。
2.根據權利要求1所述的乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯鹽，其特征在于其中所述的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或枸櫞酸鹽。
3.權利要求1所述鹽的制備方法，其特征在于該方法采用光學活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚為原料，與乙基甲基氨甲酰氯進行酯化反應，得(S)利伐斯的明堿基，再與各種酸成鹽，制得光學活性目標產物。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述的酯化反應采用的有機溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、二丙醚、四氫呋喃、二氧六環，或上述溶劑的混合物。
5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述的酯化反應采用的堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或三甲胺。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述的酯化反應溫度在-20℃-70℃進行。
7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述成鹽反應采用的酸為鹽酸、硫酸、馬來酸、富馬酸或枸櫞酸。
8.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于其中所述成鹽反應采用的溶劑為乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、二丙醚、二異丙醚、醋酸乙酯或它們的混合溶劑。
9.權利要求1所述的乙基甲基氨甲酸3-[(1S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯鹽在制備具有中樞選擇性的膽堿酯酶抑制性作用藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及氨甲酸苯酯衍生物乙基甲基氨甲酸3－[(1S)－1－(二甲氨基)乙基]苯酯各種生理上可接受的鹽及其制備和醫藥用途。本發明采用光學活性的(S)－3－(1－二甲氨基乙基)苯酚為原料，與乙基甲基氨甲酰氯進行酯化反應，一步獲得光學活性酯，再與各種酸成鹽，即得光學活性目標產物。本發明改進了現有合成方法，無R－構型副產物的處理問題，并使目標產物光學純度大大提高，可方便地制得各種(S)利伐斯的明生理上可接受的鹽。
文檔編號A61P25/00GK1486973SQ0314199
公開日2004年4月7日 申請日期2003年7月31日 優先權日2003年7月31日
發明者周寧, 許杏祥, 周智善, 周 寧 申請人:上海三維制藥有限公司