專利名稱：一種穿心蓮內酯滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑，具體地說本發明涉及一種穿心蓮內酯滴丸制劑，本發明還公開了其制備方法。
背景技術：
穿心蓮內酯(Andrographolide)，又稱穿心蓮乙素，為無色方形、長方形或棱柱狀的結晶，是從穿心蓮藥材中提取的二萜內酯化合物。收載于中華人民共和國藥典一部[1997年版]。臨床上廣泛地用于多種感染及非感染性炎性疾病的治療，尤其以腸道及呼吸道感染的療效為佳。
腸道感染方面，穿心蓮內酯對急慢性腸炎、菌痢、腸傷寒及腸道滴蟲均有一定療效，但以對急性菌痢及急性腸炎療效為佳。
呼吸道感染方面，多種治療上呼吸道感染的中藥成藥均以穿心蓮為主藥，臨床應用甚廣。其中尤其對病毒性肺炎及上呼吸道感染療效較佳。此外，對感冒、流感、腮腺炎、咽炎、流行性哮喘性肺炎、急性扁桃體炎以及咳嗽等也有一定療效。
近年來，隨著人們對穿心蓮內酯研究的深入，已經開發出的穿心蓮內酯口服制劑有穿心蓮內酯片劑和膠囊等，但由于劑型本身的原因，它們均存在著以下問題1、固體口服制劑(如片劑、膠囊等)崩解速度慢，有效成分釋放速度低。固體口服制劑的崩解是其溶出的前提，崩解時間越長，則其有效成分的溶出速度越慢。《中國藥典2000版》規定了片劑、膠囊崩解時間應在1小時之內。這樣長的時間對于藥物有效成分的快速釋放無疑是沒有任何幫助的。
2、首過效應問題。首過效應(First-pass Effect)又稱第一關卡效應，是指口服藥物在胃腸道吸收后，首先經過門靜脈到肝，再進入體循環。有些藥物在通過肝臟時被代謝，這種現象成為首過效應。口服制劑由于本身的原因，大部分在胃腸道內吸收，容易產生首過效應，使其有效成分降低。針對以上存在的問題，我們需要一種速效、高效的穿心蓮內酯制劑滿足臨床應用的需要。
現代醫學常用的人工合成化學物質已遍及人類生活的各個角落，化學合成藥成為藥物的主流，然而，隨著多種疑難重癥雜癥的出現，西醫治療呈現出不完美，人類生活和健康的現實以及最新的科學研究成果都對這種情況提出了質疑，特別是隨著化學藥品毒副作用的不斷出現、疾病譜的改變以及醫學模式的轉變，使現代醫學受到了前所未有的挑戰，而人們也逐漸把希望寄托在傳統醫藥的應用和發展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質是人類最佳的選擇。
目前，在全球范圍內，天然藥物都有一定的市場，隨著人們對健康要求認識水平的增高以及人口的老齡化，亞健康狀態化，人們更加渴望回歸自然，利用純天然程度高的藥物治療、預防一些化學合成藥物所不能解決的問題，因此天然植物藥的應用已擴展超出它原來民族傳統文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價廉的藥物成為世界各國醫藥企業所追逐的目標。歐共體對草藥進行了統一立法，加拿大和澳大利亞等國草藥地位已經合法化，美國政府也已起草了植物藥管理辦法，開始接受天然藥物的復方混合制劑作為治療藥，這些為中藥作為治療藥進入國際醫藥市場提供了良好的國際環境。另一方面，隨著全球經濟一體化進程的加快，特別是我國正式加入WTO，中國醫藥市場融入國際醫藥大市場的廣度和深度將進一步加劇。面臨強大跨國醫藥集團的激烈競爭以及日本、韓國、印度、泰國等亞洲國家傳統醫藥產品和德國、法國等歐洲國家植物藥的巨大沖擊，我國傳統中藥產生的眾多產品由于尚不能符合國際醫藥市場的標準和要求而被拒之門外。
隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質輔料多為化學合成品，天然程度較低，新的替代基質輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因為目前常見可能的天然基質輔料替代品所需的制備條件非常苛刻，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強，但滴丸有易粘丸、變形等缺點，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現有滴丸基質的輔料是非常艱辛的一項工作。2、滴丸出口遇到問題隨著經濟的發展，市場越來越國際化，中國也正努力適應這種趨勢，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國家，但目前也面臨許多問題，因為不同的國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的認同有所不同，尤其是工業發達的歐洲，對食品輔料及醫藥輔料的更為嚴格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中，這對中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利，成為中藥進入國際市場的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國際市場接受的基質輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點中藥及其制劑的口感較差是其一大特點，人們在服用某些藥物時對中藥所具有的不良味道的恐懼甚至遠遠勝于對疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因為不能克服中藥或其制劑的不良口味或氣味而放棄中藥的治療，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長，不利于藥物迅速起效，對某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業化生產的制劑工藝困難在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業化生產的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質的替換且能適于工業化生產是一件耗時、耗費大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質輔料長期以化學合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強國際市場的競爭能力；本發明通過大量的試驗及制劑工藝的研究，發明了一種毒副作用低、療效顯著、價格適中、適應工業化大生產的純中藥滴丸制劑。
發明內容
本發明的目的是提供一種以新型天然基質輔料制備的穿心蓮內酯滴丸制劑。
本發明的另一目的是提供一種穿心蓮內酯制劑的制備方法。
本發明所選用的基質輔料是通過大量的試驗所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用更低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點，本發明所用基質輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點，是未來基質輔料發展的方向。
本發明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經過發明人進行大量摸索總結得出的，各組分原料藥用量在下述范圍都有較好的療效穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶1～10制成的制劑，其中輔料包括填充劑和增塑性基質，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結晶水化合物；所說的增塑性基質選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優選的本發明藥物組分的用量及其輔料為穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶2.5～3.5制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結晶水化合物；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖；最佳的本發明藥物組分的用量及其輔料為穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶3制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
上述敷料中還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
在對以上輔料的篩選中，我們發現植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動性差、冷凝后不凝固等特點，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動性，這是其它親水膠體所不具備的特點之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環糊精、乳糖等多糖，在篩選中發現海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣，乳糖凝固性差等特點；而淀粉及其衍生物是醫學輔料中常用的物質，故在多糖中優選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88~102℃)、木糖醇(88~94.5℃)、乳糖醇(70~80℃)、甘露糖醇(166~169℃)、麥芽糖醇(135~140℃)、異麥芽醇(98~103℃)等多元醇進行篩選，發現其作為滴丸基質具有以下特點山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質具有以下特點91℃時，木糖醇已出現熔融狀態，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結構松散，韌性極差，捏之即碎。有機酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機酸和鹽、堿，其作為滴丸基質具有熔點太高、與中藥浸膏無法混勻等缺點。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點，特別是我們通過上述初步篩選后，確定對二種輔料配合使用進行篩選主要是對以上各種輔料進行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復合輔料。發現優選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復合使用，此種組合具有以下特點與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對木糖醇與淀粉復合應用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察，主要是對木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對成型性影響、溫度對滴丸成型性的影響、浸膏量對滴丸成型性影響、攪拌時間對滴丸成型性影響、滴管口徑對滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優化、滴丸劑的初步測定、溶散時限進行考察。發現固體木糖醇有粉末、粒狀及結晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動性好，滴落容易，粒狀和結晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動性較差、粘度很大，幾乎沒法滴落，因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對成型性影響的研究中發現，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點基質輔料與增塑性基質輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內所組成的低熔點基質輔料與增塑性基質輔料，藥物基質熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對滴丸成型性的影響的研究中發現，溫度對滴丸成型性影響特別大，當溫度太低時，由于基質的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當溫度太高時，滴丸不冷凝。在攪拌時間對滴丸成型性影響的研究中發現，攪拌時間可影響到滴丸的成型性，攪拌時間太短，流動性差，影響滴出，攪拌時間太長，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時間在1～120分鐘內均可，較適宜攪拌時間在10～30分鐘。考慮到工業化生產中攪拌時間不可能太短，采用低溫長時間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對滴丸粒徑的影響的研究中發現，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質的流動性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質流動性降低，影響滴制。
故在制劑的制備方法中，藥物與基質輔料混合攪拌時間為10～30分鐘；藥物與基質輔料混合后的加熱熔融溫度為45～115℃，滴制溫度為45～95℃，冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25℃，滴管口內徑為1.0～4.0毫米，；優選加熱熔融溫度為60～85℃，滴制溫度為60～85℃，冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油，冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內徑之差較小為好；最佳加熱熔融溫度為62～66℃、滴制溫度為62～66℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、冷凝劑為0～8℃的甲基硅油。
本發明最佳的基質輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經世界衛生組織認可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國在食品和口腔用品等領域廣泛使用，木糖醇進入細胞內無需胰島素的幫助、在糖利用障礙時也不會引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強大抑制酮體生成的作用、能促進肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內代謝中間產物，機體對它具有較高的耐受性。臨床實踐證明口服最高耐受量每日可達220g，每日靜脈滴注可達100g。半數致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發明藥物中基質輔料與藥物的用量比可以是制劑學上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物。
本發明藥物可以采用中藥制劑常規方法制備。本發明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好的發揮藥效，優選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發明的保護范圍。
本發明通過以下方案予以實施取穿心蓮內酯；
取輔料，加熱熔融后加入穿心蓮內酯充分混勻；將混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴罐，滴入低溫的液體石蠟中，取出滴丸，擦丸，晾干；其中，步驟a中的穿心蓮內酯的有關標準符合中國藥典1997年版一部439頁穿心蓮內酯項下的有關規定。
在本發明的制備過程中，穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶2～4；優選的穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶2.5～3.5；最佳的穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶3。
步驟(b)中的加熱化料溫度為45～115℃；優選的加熱化料溫度為60～85℃，最佳的加熱化料溫度為62～66℃；步驟(c)中的滴灌溫度為45～95℃；優選的滴灌溫度為60～85℃，最佳的滴灌溫度為62～66℃；步驟(c)中的低溫液體石蠟、甲基硅油或植物油溫度為低于-25～25℃；優選的低溫液體石蠟、甲基硅油溫度為0～18℃；最佳的低溫甲基硅油的油溫度為0～8℃。
本發明是通過以下具體方案予以實施一種穿心蓮內酯滴丸，其特征在于采用以下步驟制得(a)取穿心蓮內酯150g；(b)取木糖醇和淀粉450g，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3，；或取乳糖醇和淀粉450g，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或取木糖醇和阿拉伯膠450g，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4，加熱至62～66℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻(c)將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在62～66℃，藥液滴至0～8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制成滴丸，即得。
本發明藥物可治療多種感染及非感染性炎性疾病，如治療腸道感染、急慢性腸炎、菌痢、腸傷寒及腸道滴蟲；治療呼吸道感染、病毒性肺炎及上呼吸道感染、感冒、流感、腮腺炎、咽炎、流行性哮喘性肺炎、急性扁桃體炎等疾病。
本發明將藥物與基質通過熔融等手段制成的制劑，它具有表面積大，口服釋藥速度快等優勢；同時它還可以舌下含服，藥物通過舌下靜脈入血，避免因首過效應而使得其有效成分喪失本發明采用了木糖醇和淀粉或乳糖醇和淀粉或木糖醇和阿拉伯膠，其天然程度高，在適當的比例下，制成滴丸劑有利于穿心蓮內酯更好地發揮其清熱解毒、抗菌消炎的作用。
與傳統的穿心蓮內酯片比較，穿心蓮內酯滴丸具有如下明顯優勢1、提高了溶出速率由于穿心蓮內酯在水中溶解度小，療效亦受到一定的影響，所以提高溶出速率，從而提高生物利用度是急待解決的問題。固體分散法是解決難溶性藥物的方法之一。它是利用水溶性載體(如木糖醇和淀粉、乳糖醇和淀粉、木糖醇和阿拉伯膠等)與難溶性藥物吸收制成固體分散體，使藥物呈極細的膠體和超細微粒，甚至分子狀態存在，同時，載體對藥物具有良好的潤濕性，這樣使溶出速率更快。本發明是采用固體分散法的熔融法，即將木糖醇和淀粉、乳糖醇和淀粉、木糖醇和阿拉伯膠熔融后，加入穿心蓮內酯細粉，通過滴管滴入不相混溶的冷凝劑中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀，并冷卻凝固而成滴丸，將制成的滴丸與原片劑進行體外溶出速率對比試驗，結果表明，滴丸劑溶出速率較片劑快。
2、本發明采用了“固體分散技術”，將藥物分散在基質中形成了分子分散體系。舌下含服，藥物有效成分可以通過舌下靜脈直接入血，避免了因胃腸道吸收帶來的首過效應。
3、服用方便傳統的穿心蓮內酯片味道極苦，不易被患者接受，本發明更改劑型后經薄膜包衣，掩蓋了苦味，便于服用。由于滴丸粒小、圓滑，吞咽方便，更便于患者應用。
本發明所制備的滴丸，除了具有常規滴丸劑優點如制備簡單、質量穩定、可使液體藥物固體化、給藥方便、及高效、速效外，其最大的優點在于1、本發明所選用輔料純天然程度高本發明中所使用的基質輔料來源于天然植物或以天然植物來源的基質輔料為主，所選用的基質輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時限短，起效快，是一種新型基質輔料，可以用來替代目前的化學合成基質輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題。
2、解決中藥出口中的一些問題本發明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因為不同的國家，尤其是工業發達的歐洲國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國際市場，增強國際市場的競爭能力。
3、解決滴丸口味較差的問題并進一步提高藥物起效速度(溶散時限)以此種基質輔料制成的本發明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療各種感染性疾病的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發明所選用的基質不僅是食品工業中常用的添加劑、營養劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質輔料用，因此，就基質而言絕對安全、無毒副作用，大量試驗證明，此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點，可適宜工業化大生產。
為了更好地理解本發明，下面用新基質穿心蓮內酯滴丸與以聚乙二醇基質制成的穿心蓮內酯滴丸的溶散時限、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗說明本發明的優點。并通過下面動物實驗，與穿心蓮內酯片進行比較，觀察本發明的清熱解毒、抗菌消炎的藥理作用。
試驗例1本發明與以聚乙二醇6000為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸軟硬度、滴丸粘丸對比觀察取不同基質輔料制成的穿心蓮內酯滴丸三批次，分別裝于瓷瓶內，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75％)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結果見表1.1、表1.2。
表1.1三批以聚乙二醇6000為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸留樣觀察比較
表1.2三批以新型基質輔料制成的穿心蓮內酯滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸(舊)性狀觀察比較
表1.1、1.2的試驗結果顯示，新基質穿心蓮內酯滴丸軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸相似，稍強；新基質穿心蓮內酯滴丸的粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸相似。試驗結果說明，新舊基質輔料制成的穿心蓮內酯滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，說明此天然基質輔料可替代目前化學合成輔料，可工業化生產。
試驗例2溶散時限、丸重差異對比實驗例體外試驗本發明與以聚乙二醇為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸進行比較，通過測定溶散時限，考察其良好的釋放效果；通過測定丸重差異等指標，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業化生產。
1.試驗用藥本發明新基質穿心蓮內酯滴丸(新)，以聚乙二醇為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸(舊)。
2.方法和結果溶散時限按《中國藥典》該項下方法進行測定；丸重差異按《中國藥典》該項下方法進行測定。試驗結果見表2。
表2三批以新型基質輔料制成的穿心蓮內酯滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸(舊)溶散時限、重量差異比較
試驗結果顯示，新基質穿心蓮內酯滴丸的溶散時限較以聚乙二醇為輔料制成的穿心蓮內酯滴丸少，新舊基質制成的穿心蓮內酯滴丸的丸重差異均控制在藥典規定范圍以內。試驗結果說明，以新型輔料制成的穿心蓮內酯滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時間發揮作用；新舊基質制成的穿心蓮內酯滴丸的丸重差異均控制在藥典規定范圍以內，說明此天然基質輔料可替代目前化學合成輔料，可工業化生產。
實驗材料1、實驗用藥本發明一種穿心蓮內酯滴丸(以下簡稱“滴丸”)由天津天士力制藥股份有限公司提供。每丸重50mg，含內酯12.5mg。為便于給藥，使用前取滴丸加少許蒸餾水稍加熱(40℃左右)使其融化后，再用1％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成混懸液備用，濃度為14.4mg/ml；穿心蓮內酯片(以下簡稱“內酯片”)由無錫健宏藥業總公司生產，批號980501。每片含內酯50mg。為便于給藥，使用前磨碎，用1％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成相應濃度的混懸液備用。濃度14.4mg/ml。灌胃體積均為0.5ml/100g體重。
2、實驗動物Wistar大白鼠，動物合格證皖醫實動準字03號。實驗前，各動物均飼養觀察一周。
3、鮮啤酒酵母合肥啤酒廠提供。
4、鹽酸異丙腎上腺素注射液上海天豐藥廠生產，批號960123。
5、角叉菜膠遼寧省藥物所提供，批號950322。
實驗方法與結果1.對大鼠角叉菜膠性足跖腫脹的影響實驗選用雄性Wistar大鼠，體重140～160g，隨機分為模型對照組(灌胃給1％的CMC-Na5ml/kg)，穿心蓮內酯片對照組(濃度為14.4mg/ml)和穿心蓮內酯滴丸組(濃度為14.4mg/ml)。灌胃體積均為0.5ml/100g體重。先用容積法測量右后足趾處容積，并作標記。按表1劑量給藥后，于右后足趾皮下注射1％角叉菜膠0.1ml，并于注射后1、2、4和6小時在已標記處用同樣方法測足趾容積，減去給藥前足爪容積即為腫脹度，結果經統計學處理后，列于表1。
表1本發明穿心蓮內酯滴丸對大鼠足跖腫脹的影響(x±s)動 給藥后不同時間足跖腫脹(cm)組別劑量物 0.5(h)1(h) 2(h)3(h) 4(h) 6(h)模型組 10 / 0.632±0.164 0.910±0.131 0.928±0.1240.921±0.141 0.912±0.123 0.908±0.101內酯片組 10 72m/kg 0.539±0.144 0.725*±0.134 0.759*±0.187 0.869±0.173 0.889±0.159 0.886±0.172滴丸組 10 72m/kg 0.536±0.145 0.706*±0.188 0.732*±0.256 0.812±0.204 0.858±0.257 0.846±0.230表1結果顯示本發明穿心蓮內酯滴丸和穿心蓮內酯片對大白鼠足爪腫脹均有明顯的抑制作用，與模型對照組比較P＜0.05。但從起效時間上看，穿心蓮內酯滴丸比穿心蓮內酯片要快。
2.對啤酒酵母引起的大白鼠發熱模型的影響實驗選用健康Wistar大白鼠，體重160-180g，雌雄各半，雌性未孕。實驗前各大白鼠先測基礎體溫，剔除體溫低于36.5℃和高于38.4℃動物。隨機分為模型對照組、穿心蓮內酯片對照組和穿心蓮內酯滴丸組。各大白鼠從背部皮下注射10％的鮮啤酒酵母混懸液3ml/kg，并每隔1小時測量體溫一次，待體溫升高1℃左右時(3小時)，按表2中不同組別給藥一次后，再每隔30分鐘測量一次肛溫。
比較給藥后不同時間體溫的變化情況，結果進行統計學處理后列于表2。
表2對鮮啤酒酵母引起大白鼠發熱模型的影響(x±s)動 正常 致熱給藥后不同時間(分鐘)℃組別劑量物 ℃ 后℃ 306090120 150模型組 10 / 37.48 38.67 39.01±0.446 39.39±0.314 39.12±0.418 38.88±0.466 38.73±0.368±±0.531 0.542內酯片 10 72m/kg 37.42 38.79 38.76±0.534 38.99*±0.489 38.87±0.276 38.54±0.264 38.47±0.259±±組 0.603 0.614滴丸組 10 72m/kg 37.62 38.86 38.81±0.612 38.81±0.436 38.71±0.411 38.53±0.510 38.42±0.420±±0.565 0.611表2結果顯示本發明穿心蓮內酯滴丸和穿心蓮內酯片對鮮啤酒酵母引起的大白鼠發熱模型均有一定的解熱作用，與模型對照組比較P＜0.05。從起效時間上看，穿心蓮內酯滴丸比穿心蓮內酯片稍快。
結論·給大白鼠灌胃給穿心蓮內酯滴丸72mg/kg，對角又菜膠引起的足爪腫脹有一定的抑制作用，與模型對照組組比較P＜0.05。
·對大白鼠因鮮啤酒酵母引起的發熱均有一定的解熱作用。從起效時間上看，穿心蓮內酯滴丸比穿心蓮內酯片要快。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明，下述該實施例僅用于說明本發明而對本發明沒有限制。
實施例1a.取穿心蓮內酯150g；b.取將海藻醇288g和糊精85g混合，加熱至115℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在65℃，藥液滴至9℃的液體石蠟中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得875袋，即得。
實施例2a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇200g、羥丙基甲基纖維素100g和黃原膠75g混合，充分混勻，加熱至85℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在45℃，藥液滴至0℃的液體甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得875袋，即得。
實施例3a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇312.5g和淀粉62.5g混合，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在60℃，藥液滴至0℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得875袋，即得。
實施例4a.取穿心蓮內酯150g；b.取阿拉伯醇300g和羧甲基淀粉75g混合，充分混勻，加熱至70℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在65℃，藥液滴至6℃的液體石蠟中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得875袋，即得。
實施例5a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇200g和甲基纖維素175g混合，充分混勻，加熱至85℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在65℃，藥液滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得875袋，即得。
實施例6a.取穿心蓮內酯150g；b.取山梨醇190g和甲基纖維素185g混合物，充分混勻，加熱至65℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在60℃，藥液滴至7℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1000袋，即得。
實施例7a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇346g和淀粉104g混合，充分混勻，加熱至87℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在68℃，藥液滴至4℃的植物油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1000袋，即得。
實施例8a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇300g和羧甲基纖維素150g混合，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在66℃，藥液滴至8℃的液體石蠟中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1000袋，即得。
實施例9a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇250g和阿拉伯膠200g混合，充分混勻，加熱至100℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在45℃，藥液滴至0℃的積極硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1000袋，即得。
實施例10a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇281g和淀粉169g混合，充分混勻，加熱至62～66℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在62～66℃，藥液滴至0～8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1000袋，即得。
實施例11a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇350g、卡拉膠50g和淀粉50g混合，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在62℃，藥液滴至5℃的液體石蠟中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1000袋，即得。
實施例12a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇42g和淀粉25g混合，充分混勻，加熱至93℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在66℃，藥液滴至8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1000袋，即得。
實施例13a.取穿心蓮內酯150g；b.取異麥芽醇425g和海藻酸100g混合，充分混勻，加熱至68℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在66℃，藥液滴至8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得675g滴丸，即得。
實施例14a.取穿心蓮內酯150g；b.取異麥芽醇420g和卡拉膠105g混合，充分混勻，加熱至85℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在68℃，藥液滴至6℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得675g滴丸，即得。
實施例15a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇485g和阿拉伯膠40g混合，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在65℃，藥液滴至25℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得675g滴丸袋，即得。
實施例16a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇400g和糊精125g混合，充分混勻，加熱至89℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在72℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得675g滴丸，即得。
實施例17a.穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇325g和羥丙基甲基纖維素200g混合，充分混勻，加熱至93℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在73℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1125袋，即得。
實施例18a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇465g和海藻酸60g混合，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在73℃，藥液滴至8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1125袋，即得。
實施例19a.取穿心蓮內酯150g；b.取阿拉伯醇300g、糊精50g和黃原膠50g混合，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在74℃，藥液滴至4℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1125袋，即得。
實施例20a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇490g和卡拉膠35g混合，充分混勻，加熱至88℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在66℃，藥液滴至4℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1125袋，即得。
實施例21a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇150g、乳糖50g和阿拉伯膠100g混合物，充分混勻，加熱至85℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在65℃，藥液滴至0℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750袋，即得。
實施例22a.取穿心蓮內酯150g；b.取山梨醇200g和海藻酸100g混合，充分混勻，加熱至87℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在67℃，藥液滴至7℃的液體石蠟中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750袋，即得。
實施例23a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇250g、羥丙基甲基纖維素25g和淀粉25g混合，充分混勻，加熱至89℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在70℃，藥液滴至6℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750袋，即得。
實施例24a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇250g和西黃蓍50g混合，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在72℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750袋，即得。
實施例25a.取穿心蓮內酯150g；b.取山梨醇214g和聚乙烯吡咯烷酮84g混合，充分混勻，加熱至91℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在72℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750袋，即得。
實施例26a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇214g、甲殼素40g和黃原膠46g混合，充分混勻，加熱至91℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在72℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750袋，即得。
實施例27a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇280g和羥丙基甲基纖維素20g混合，充分混勻，加熱至93℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在73℃，藥液滴至6℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750袋，即得。
實施例28a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇500g和西黃蓍膠100g混合，充分混勻，加熱至85℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在65℃，藥液滴至8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例29a.取穿心蓮內酯150g；b.取山梨醇525g和淀粉75g混合，充分混勻，加熱至87℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在67℃，藥液滴至4℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例30a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇450g和卡拉膠150g，充分混勻，加熱至89℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在69℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例31a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇350g和羧甲基淀粉250g混合，充分混勻，加熱至91℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在71℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例32a.取穿心蓮內酯150g；b.取山梨醇460g和甲基纖維素140g混合，充分混勻，加熱至91℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在71℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例33a.取穿心蓮內酯150g；b.取D-核糖300g、淀粉150g和阿拉伯膠150g混合，充分混勻，加熱至93℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在73℃，藥液滴至3℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例34a.取穿心蓮內酯150g；b.取赤蘚糖醇540g和淀粉60g混合，充分混勻，加熱至95℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在80℃，藥液滴至6℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例35a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇和淀粉的量比1∶0.2的混合物600g，充分混勻，加熱至95℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在75℃，藥液滴至6℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例36a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇461g和淀粉139g，充分混勻，加熱至95℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在75℃，藥液滴至6℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例37a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇480g和淀粉120g，充分混勻，加熱至92℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在73℃，藥液滴至4℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例38a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇461g和淀粉139g，充分混勻，加熱至64℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在64℃，藥液滴至0℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得1250袋，即得。
實施例39a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇400g和淀粉100g，充分混勻，加熱至62～66℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在62～66℃，藥液滴至0～8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得650g滴丸，即得。
實施例40a.取穿心蓮內酯150g；b.取乳糖醇462g和淀粉138g，充分混勻，加熱至62～66℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在62～66℃，藥液滴至0～8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得650g滴丸，即得。
實施例41a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇485g和阿拉伯膠115g，充分混勻，加熱至95℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在62～66℃，藥液滴至0℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750g滴丸，即得。
實施例42a.取穿心蓮內酯150g；b.取木糖醇500g和阿拉伯膠100g，充分混勻，加熱至62～68℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在63～66℃，藥液滴至6℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得750g滴丸，即得。
實施例43a.取穿心蓮內酯250g；b.取木糖醇48g和淀粉120g，充分混勻，加熱至90℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻；c.將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在70℃，藥液滴至5℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，制得850g滴丸，即得。
權利要求
1.一種穿心蓮內酯滴丸，其特征在于穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶1～10制成的制劑，其中輔料包括填充劑和增塑性基質，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結晶水化合物；所說的增塑性基質選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2.如權利要求1所述的一種穿心蓮內酯滴丸，其特征是穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶2.5～3.5制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結晶水化合物；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖。
3.如權利要求2所述的一種穿心蓮內酯滴丸，其特征在于它是由穿心蓮內酯滴丸，其特征是穿心蓮內酯與輔料的重量比為1∶3制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權利要求1、2或3所述的一種穿心蓮內酯滴丸，其特征在于它還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
5.如權利要求3所述的一種穿心蓮內酯滴丸，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
6.如權利要求3所述的一種穿心蓮內酯滴丸，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7.如權利要求3所述的一種穿心蓮內酯滴丸，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
8.如權利要求1、2或3所述的一種穿心蓮內酯滴丸的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取穿心蓮內酯；(b)取輔料，加熱熔融后加入穿心蓮內酯充分混勻；(c)將混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴罐，滴入低溫的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，取出滴丸，擦丸，晾干，即得，
9.如權利要求8所述的一種穿心蓮內酯滴丸的制備方法，其特征在于所述步驟(b)中的加熱化料溫度為45～115℃；步驟(c)中的滴灌溫度為45～95℃；步驟(c)中的低溫液體石蠟、甲基硅油或植物油溫度為-25～25℃。
10.如權利要求8所述的一種穿心蓮內酯滴丸的制備方法，其特征在于所述步驟(b)中的加熱化料溫度為60～85℃；步驟(c)中的滴灌溫度為60～85℃；步驟(c)中的低溫液體石蠟、甲基硅油溫度為0～18℃。
11.如權利要求8所述的一種穿心蓮內酯滴丸的制備方法，其特征在于所述步驟(b)中的加熱化料溫度為62～66℃；步驟(c)中的滴灌溫度為62～66℃；步驟(c)中的低溫甲基硅油溫度為0～8℃。
12.如權利要求8所述的一種穿心蓮內酯滴丸的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得(a)取穿心蓮內酯150g；(b)取木糖醇和淀粉450g，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3，；或取乳糖醇和淀粉450g，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或取木糖醇和阿拉伯膠450g，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4，加熱至62～66℃，熔融后加入上述穿心蓮內酯充分混勻(c)將上述混合好輔料的穿心蓮內酯移入滴丸機滴灌并保持在62～66℃，藥液滴至0～8℃的甲基硅油中，取出滴丸，擦丸，晾干，即得。
全文摘要
本發明提供一種用于治療多種感染及非感染性炎性疾病的藥物，本發明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點，是一種天然程度更高，安全性更強、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號A61P11/00GK1626076SQ20031010728
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月11日 優先權日2003年12月11日
發明者童玉新, 葉正良, 汪豪, 顧菲菲, 孫延標, 芮紹照, 葉壽山, 祝國光, 朱永宏, 陳建明, 李永強, 鄭永鋒, 李旭, 章順楠, 劉金平, 魏峰, 范立君 申請人:天津天士力制藥股份有限公司