用于治療β－淀粉狀蛋白相關疾病的治療制劑的制作方法

專利名稱：：用于治療β－淀粉狀蛋白相關疾病的治療制劑的制作方法
背景技術：
：阿爾茨海默氏病是腦的毀壞性疾病，其導致進行的記憶損失，從而導致癡呆，身體無能以及在較長時間內死亡。隨著發達國家的人口老化，阿爾茨海默氏病患者的數目正在達到流行性比例。阿爾茨海默氏病患者在成人中發展成了進行性癡呆，伴隨腦中發生主要3個結構改變腦中多個部位中神經元的彌散性損失；稱為神經纖維結的細胞內蛋白沉積物的聚集；和稱為淀粉狀蛋白或老年斑的環繞著畸形神經終末(營養不良的軸突)的細胞外蛋白沉淀物的聚集。這些淀粉狀蛋白斑的主要組分是淀粉狀蛋白-β肽(Aβ)，這是一種具有39-43個氨基酸的蛋白，是通過β-淀粉狀前體蛋白(APP)的裂解而產生的。已經對于阿爾茨海默氏病中Aβ沉積物的相關性進行了充分研究(參見例如Selkoe，TrendsinCellBiology8，447-453(1998))。Aβ由內質網(ER)—Golgi裝置或核內體溶酶體途徑中的APP代謝加工而代謝生成，并且大部分Aβ通常作為40(Aβ1-40)或42(Aβ1-42)個氨基酸的肽分泌(Selkoe，Annu.Rev.CellBiol.10，373-403(1994))。對于阿爾茨海默氏病，Aβ作為主要病因的作用得到了以下發現的支持在阿爾茨海默氏病的老年斑中存在細胞外Aβ沉積物，存在突變的阿爾茨海默氏病相關基因(例如淀粉狀前體蛋白、早老蛋白I和早老蛋白II基因)的細胞中Aβ產量增加，以及細胞外可溶性(低聚)或纖維Aβ對組織細胞中的毒性(參見例如Gervais，EuroBiopharm.Review，40-42(2001)；和May，DDT6，459-462(2001))。雖然現在有對阿爾茨海默氏病的針對癥狀的治療，但是在這時該疾病不能被預防或治愈。阿爾茨海默氏病的特征在于彌散的神經炎性斑、腦血管病和神經纖維結節。據信，斑和血管淀粉狀蛋白是通過可被描述為彌散或纖維性的不溶性Aβ淀粉狀蛋白的沉積而形成的。據信，可溶性低聚Aβ和纖維性Aβ是神經毒性和炎性的。一旦沉積，淀粉狀蛋白原纖維可變得對周圍細胞有毒性。例如，已證明，作為老年斑機化成的Aβ原纖維與阿爾茨海默氏病患者中的死亡的神經元細胞和小神經膠質化有關。當在體外測試時，據表明，Aβ肽能夠引發小神經膠質細胞(腦巨噬細胞)的激活過程，這可以解釋在阿爾茨海默氏病患者中發現的小神經膠質化和腦炎癥的存在。一旦這些淀粉狀蛋白已經形成，已知沒有能夠在原位顯著溶解淀粉狀蛋白沉積物的廣為接受的治療或療法。發明概述本發明提供了預防或治療個體(例如人個體)中淀粉狀蛋白-β相關疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用有效量的用來預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病(例如通過防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成、神經變性或細胞毒性)的第一治療劑，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。淀粉狀蛋白-β可以是由具有例如39-43個氨基酸的β-淀粉狀前體蛋白產生的淀粉狀蛋白生成性肽。可以根據本發明預防或治療的疾病包括例如阿爾茨海默氏病(例如散發性(非遺傳性)或家族性(遺傳性)阿爾茨海默氏病)、輕度認知損害、輕度至中度認知損害、血管性癡呆、腦淀粉狀蛋白血管病、遺傳性腦出血、老年癡呆、唐氏綜合征，包括身體肌炎、老年黃斑變性或阿爾茨海默氏病相關病癥，例如甲狀腺功能減退、腦血管疾病、心血管疾病、記憶損失、焦慮癥、行為功能障礙、神經病癥和心理病癥。可治療或預防的行為功能障礙的實例包括情感淡漠、攻擊和失禁；可治療或預防的神經病癥的實例包括亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、獲得性免疫缺陷、帕金森病、失語癥、失用癥、失認癥、皮克病、具有雷維小體的癡呆、肌肉張力改變、癲癇發作、感覺損失、視野不足、動作失調、步態失調、短暫缺血發作或中風、短暫性警醒、注意缺陷、頻繁跌倒(frequentfall)、暈厥、神經安定藥物敏感、正常壓力腦積水、硬腦膜下血腫、腦腫瘤、創傷后腦損傷和低氧后損傷；可治療或預防的心理病癥的實例包括抑郁癥、妄想、錯覺、幻覺、性功能障礙、體重下降、精神病、睡眠障礙、失眠、行為去抑制、頓悟不足、自殺觀念、抑郁情緒、易激惹、興趣缺失、社交回避和過度內疾感。根據本發明方法治療的個體可以具有例如淀粉狀前體蛋白基團、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因組突變和/或淀粉狀蛋白-β沉積物。上述第一治療劑可通過多種機制起作用。在具體的實例中，所述第一治療劑防止或抑制β-淀粉狀蛋白原纖維形成；防止其可溶性低聚形式或其纖維形式的β-淀粉狀蛋白與細胞表面結合或粘著以及引起細胞損傷或毒性；阻斷淀粉狀蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞激活；阻斷淀粉狀蛋白誘導的神經毒性；降低β-淀粉狀蛋白聚集、原纖維形成或沉積的速度或量；減緩淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積速度；減弱淀粉狀蛋白-β沉積程度；抑制、減輕或防止淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制淀粉狀蛋白-β誘導的炎癥；增加淀粉狀蛋白-β從腦中的清除；改變腦脊液或腦與血漿之間的淀粉狀蛋白-β平衡，以及相對于未治療個體中的平衡分布，減少腦中淀粉狀蛋白-β的量；逆轉或改善具有淀粉狀蛋白沉積的個體中的淀粉狀蛋白沉積；在具有淀粉狀蛋白沉積的個體中改善斑清除或減緩沉積；相對于未治療的個體，降低個體腦中的淀粉狀蛋白-β濃度；滲透到腦中；保持非纖維形式的可溶性淀粉狀蛋白；相對于未治療的個體，提高可溶性淀粉狀蛋白從個體腦中清除的速度；或抑制或降低淀粉狀蛋白-β與細胞表面成分之間的相互作用。第一治療劑可以是例如取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低級烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低級烷基磺酸、取代或未取代的直鏈烷基磺酸、取代或未取代的環烷基磺酸、取代或未取代的支鏈烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。在這樣的第一治療劑的一個實例中，氨基取代基具有式-NRaRb，其中Ra和Rb分別獨立地為氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成在環中具有3-8個原子的雜環部分。作為實例，所述雜環部分可包括哌啶基或呲咯烷基。此外，上述氨基取代基可包括烷基氨基或二烷基氨基。此外，烷基磺酸可包括被至少式-SO3H或-SO3-X+所示基團取代的烷基，其中X+在生理pH下是陽離子基團(例如氫原子、鈉原子或氨基)。在另一個實例中，烷基磺酸被直鏈或支鏈烷基或環烷基取代，或者被一個下列基團取代-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH或-CO2H，或者烷基磺酸被選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳烷基和芳基。作為實例，第一治療劑可以是下式化合物或下式化合物的混合物其中Y是-NRaRb或-SO3-X+，n是1-5的整數，且X+是氫或陽離子基團。更具體的實例包括具有以下結構的化合物及其可藥用鹽，以及3-氨基-1-丙磺酸及其可藥用鹽。在本發明方法中，第一治療劑和第二治療劑可以任選在單一藥物組合物中對個體給藥，或者，它們可順序給藥。此外，第一和第二治療劑當中至少有一種可對患者口服給藥。用于本發明方法的第二治療劑可以是能夠減輕或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的肽或肽模擬化合物。例如，肽可以包括疏水性氨基酸，并且可以與淀粉狀蛋白-β肽的疏水區結合，由此阻斷β-淀粉狀蛋白原纖維形成。任選地，肽可以包括一個或多個能夠增強肽阻斷淀粉狀蛋白原纖維形成的能力的修飾基團。此外，肽可以是例如如本文所定義的全-D肽。第二治療劑還可以給藥用于誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防性或治療性免疫反應。任選地，這樣的方法可進一步包括施用佐劑。此外，第二治療劑可以是例如選自下列的免疫系統調節劑抗體、抗體片段、T-細胞、B-細胞、NK細胞、NKT細胞、樹狀細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和補體途徑的組分。本發明方法還可以包括施用第三或另外的治療劑。例如，可以使用治療劑如腎上腺素能藥物、抗腎上腺素能藥物、抗雄激素、抗心絞痛藥物、抗焦慮藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、降高血脂藥物、抗高脂蛋白血癥藥物、抗高血壓藥物、抗炎藥物、抗肥胖藥物、抗帕金森病藥物、抗精神病藥物、腎上腺皮質類固醇；腎上腺皮質抑制藥物；醛固酮拮抗藥物；氨基酸；同化激素；興奮藥；雄激素；血糖調控劑；心臟保護劑；心血管藥物；膽堿能激動劑或拮抗劑；膽堿酯酶減活化劑或抑制劑；認知助劑或增強劑；多巴胺能藥物；酶抑制劑；雌激素、氧自由基捕獲劑；GABA激動劑；谷氨酸拮抗劑；激素；降膽固醇藥物；降血脂藥物；降血壓藥物；致免疫藥物；免疫刺激劑；單胺氧化酶抑制劑、神經保護劑；NMDA拮抗劑；AMPA拮抗劑；競爭性或非競爭性NMDA拮抗劑；阿片樣物質拮抗劑；鉀通道打開劑；非激素類甾醇衍生物；中風后和頭部創傷后治療劑；前列腺素；促精神藥；松弛劑；鎮靜藥；鎮靜安眠藥；選擇性腺苷拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；選擇性5-羥色胺攝取抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；鈉和鈣通道阻斷劑；甾族化合物；興奮劑；和甲狀腺激素或抑制劑。根據本發明的方法，與未治療個體或受治療個體在治療前的腦脊液中的濃度相比，受治療個體的腦脊液中淀粉狀蛋白-β或-τ的濃度可發生改變；與未治療個體或受治療個體在治療前的血漿中的水平相比，受治療個體的血漿中的淀粉狀蛋白-β肽濃度可得到調節；或者，與未治療個體或受治療個體在治療前中的水平相比，受治療個體的腦脊液中淀粉狀蛋白-β肽的水平可以降低。在更具體的實施方案中，本發明提供了預防或治療個體中淀粉狀蛋白-β相關疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。本發明還包括用于治療如本文所述的個體(例如人個體)的藥物組合物，所述組合物包含能夠預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病(例如通過防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成、神經變性或細胞毒性)的第一治療劑，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。淀粉狀蛋白-β可以是由具有例如39-43個氨基酸的β-淀粉狀前體蛋白產生的淀粉狀蛋白生成性肽。這樣的藥物組合物可包括第一治療劑和第二治療劑，它們包裝在單獨的容器中用于銷售或遞送給消費者。或者，第一治療劑和第二治療劑可溶解在液體可藥用載體中，或者可作為均勻混合物在膠囊或丸劑中給予。此外，可包括能夠提高第一治療劑或第二治療劑的腦生物利用度的化合物。本發明藥物組合物可用于預防或治療淀粉狀蛋白有關疾病，例如阿爾茨海默氏病(例如散發性(非遺傳性)或家族性(遺傳性)阿爾茨海默氏病)、輕度認知損害、輕度至中度認知損害、血管性癡呆、腦淀粉狀蛋白血管病、遺傳性腦出血、老年癡呆、唐氏綜合征，包括身體肌炎、老年黃斑變性和阿爾茨海默氏病相關病癥，例如甲狀腺功能減退、腦血管疾病、心血管疾病、記憶損失、焦慮癥、行為功能障礙、神經病癥和心理病癥。如上所述，可治療或預防的行為功能障礙的實例包括情感淡漠、攻擊和失禁；可治療或預防的神經病癥的實例包括亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、獲得性免疫缺陷、帕金森病、失語癥、失用癥、失認癥、皮克病、具有雷維小體的癡呆、肌肉張力改變、癲癇發作、感覺損失、視野不足、動作失調、步態失調、短暫缺血發作或中風、短暫性警醒、注意缺陷、頻繁跌倒(frequentfall)、暈厥、神經安定藥物敏感、正常壓力腦積水、硬腦膜下血腫、腦腫瘤、創傷后腦損傷和低氧后損傷；可治療或預防的心理病癥的實例包括抑郁癥、妄想、錯覺、幻覺、性功能障礙、體重下降、精神病、睡眠障礙、失眠、行為去抑制、頓悟不足、自殺觀念、抑郁情緒、易激惹、興趣缺失、社交回避和過度內疚感。本發明藥物組合物可用于例如治療具有例如淀粉狀前體蛋白基團、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因組突變和/或淀粉狀蛋白-β沉積物的個體。本發明組合物的第一治療劑可通過多種機制起作用。在具體的實例中，所述第一治療劑防止或抑制β-淀粉狀蛋白原纖維形成；防止其可溶性低聚形式或其纖維形式的β-淀粉狀蛋白與細胞表面結合或粘著以及引起細胞損傷或毒性；阻斷淀粉狀蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞激活；阻斷淀粉狀蛋白誘導的神經毒性；降低β-淀粉狀蛋白聚集、原纖維形成或沉積的速度或量；減緩淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積速度；減弱淀粉狀蛋白-β沉積程度；抑制、減輕或防止淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制淀粉狀蛋白-β誘導的炎癥；增加淀粉狀蛋白-β從腦中的清除；改變腦脊液或腦與血漿之間的淀粉狀蛋白-β平衡，以及相對于未治療個體中的平衡分布，減少腦中淀粉狀蛋白-β的量；逆轉或改善具有淀粉狀蛋白沉積的個體中的淀粉狀蛋白沉積；在具有淀粉狀蛋白沉積的個體中改善斑清除或減緩沉積；相對于未治療的個體，降低個體腦中的淀粉狀蛋白-β濃度；滲透到腦中；保持非纖維形式的可溶性淀粉狀蛋白；相對于未治療的個體，提高可溶性淀粉狀蛋白從個體腦中清除的速度；或抑制或降低淀粉狀蛋白-β與細胞表面成分之間的相互作用。本發明藥物組合物的第一治療劑可以是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低級烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低級烷基磺酸、取代或未取代的直鏈烷基磺酸、取代或未取代的環烷基磺酸、取代或未取代的支鏈烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。在這樣的第一治療劑的一個實例中，氨基取代基具有式-NRaRb，其中Ra和Rb分別獨立地為氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成在環中具有3-8個原子的雜環部分。作為實例，所述雜環部分可包括哌啶基或吡咯烷基。此外，上述氨基取代基可包括烷基氨基或二烷基氨基。此外，烷基磺酸可包括被至少式-SO3H或-SO3-X+所示基團取代的烷基，其中X+在生理pH下是陽離子基團(例如氫原子、鈉原子或氨基)。在另一個實例中，烷基磺酸被直鏈或支鏈烷基或環烷基取代，或者被下列基團取代-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH或-CO2H，或者烷基磺酸被選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳烷基和芳基。作為實例，第一治療劑可以是下式化合物或下式化合物的混合物其中Y是-NRaRb或-SO3-X+，n是1-5的整數，且X+是氫或陽離子基團。更具體的實例包括具有以下結構的化合物及其可藥用鹽，以及3-氨基-1-丙磺酸及其可藥用鹽。本發明藥物組合物的第二治療劑可以是能夠減輕或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的肽或肽模擬化合物。例如，肽可以包括疏水性氨基酸，并且可以與淀粉狀蛋白-β肽的疏水區結合，由此阻斷β-淀粉狀蛋白原纖維形成。任選地，這樣的肽可以包括一個或多個能夠增強肽阻斷淀粉狀蛋白原纖維形成的能力的修飾基團。此外，肽可以是例如如本文所定義的所有D肽。本發明藥物組合物的第二治療劑肽或肽模擬化合物可以給藥用于誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防性或治療性免疫反應。任選地，用于該目的的藥物組合物還可以包括佐劑。第二治療劑還可以是例如選自下列的免疫系統調節劑抗體、抗體片段、T-細胞、B-細胞、NK細胞、NKT細胞、樹狀細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和補體途徑的組分。本發明藥物組合物還可以任選包括第三或另外的治療劑。例如，藥物組合物可包括一種或多種下列治療劑腎上腺素能藥物、抗腎上腺素能藥物、抗雄激素、抗心絞痛藥物、抗焦慮藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、降高血脂藥物、抗高脂蛋白血癥藥物、抗高血壓藥物、抗炎藥物、抗肥胖藥物、抗帕金森病藥物、抗精神病藥物、腎上腺皮質類固醇；腎上腺皮質抑制藥物；醛固酮拮抗藥物；氨基酸；同化激素；興奮藥；雄激素；血糖調控劑；心臟保護劑；心血管藥物；膽堿能激動劑或拮抗劑；膽堿酯酶減活化劑或抑制劑；認知助劑或增強劑；多巴胺能藥物；酶抑制劑；雌激素、氧自由基捕獲劑；GABA激動劑；谷氨酸拮抗劑；激素；降膽固醇藥物；降血脂藥物；降血壓藥物；致免疫藥物；免疫刺激劑；單胺氧化酶抑制劑、神經保護劑；NMDA拮抗劑；AMPA拮抗劑；競爭性或非競爭性NMDA拮抗劑；阿片樣物質拮抗劑；鉀通道打開劑；非激素類甾醇衍生物；中風后和頭部創傷后治療劑；前列腺素；促精神藥；松弛劑；鎮靜藥；鎮靜安眠藥；選擇性腺苷拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；選擇性5-羥色胺攝取抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；鈉和鈣通道阻斷劑；甾族化合物；興奮劑；和甲狀腺激素和抑制劑。在具體的實施方案中，本發明提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。本發明還包括藥盒，所述藥盒包括能夠預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病的第一治療劑，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。這樣的藥盒的每個組分的具體實例在本申請中給出。本發明還包括第一治療劑與第二治療劑在制備用于治療或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病的藥物組合物中的應用，其中所述第一治療劑能夠預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病，并且所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。通過下面的詳細描述、附圖和權利要求書，本發明的其它特征降變得顯而易見。附圖概述圖1表明的是，在取自用受試磺酸藥物以100mg、200mg和300mg的日劑量治療3個月(時間0對時間3個月)的患者的腦脊液樣本中，通過ELISA測定的Aβ水平的改變。圖2表明的是，在取自用3個不同劑量的受試磺酸藥物治療的患者的腦脊液樣本中，受試磺酸藥物的量。發明詳述本發明涉及用于治療淀粉狀蛋白-β疾病的藥物組合物、藥盒及其使用方法。本發明藥物組合物和藥盒包括能夠預防或治療淀粉狀蛋白-β疾病，例如通過防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成、神經變性或細胞毒性來發揮作用的第一治療劑，和也是活性藥物組分的第二治療劑；也就是說，第二治療劑是治療藥物，并且其功能超過非活性組分例如藥物載體、防腐劑、稀釋劑或緩沖劑。本發明藥物組合物和藥盒還可以包括一種或多種可用于治療或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病或其它神經疾病的另外的治療劑。這些另外的治療劑可通過與第一和第二活性劑和/或彼此之間類似或無關的作用機制行使其生物作用。此外，任何本文所提及的治療劑可通過多種作用機制行使其生物作用。如下所述，在簡單地討論阿爾茨海默氏病和其它淀粉狀蛋白-β相關疾病之后，再進一步描述本發明的藥物組合物、藥盒和方法。阿爾茨海默氏病和其它淀粉狀蛋白-β疾病的藥物治療在腦中，特別是在老年個體的腦中，淀粉狀蛋白的局部沉積很常見。腦中淀粉狀蛋白的最常見類型主要由Aβ肽原纖維組成，導致與散發性(非遺傳性)阿爾茨海默氏病有關的癡呆。實際上，散發性阿爾茨海默氏病的發病率超過遺傳性阿爾茨海默氏病的發病率。雖然如此，在這兩種類型中，原纖維肽形成斑非常類似。淀粉狀前體蛋白(APP)在大多數細胞中表達和組成性地分解代謝。主要分解代謝途徑似乎是通過暫時稱為α-分泌酶的酶的作用，在AD序列內的APP裂解，導致釋放稱為APPsα的可溶性胞外域片段。與這種非淀粉狀蛋白生成性途徑不同，APP還可以被分別在AβN-和C-末端的稱為β-和γ-分泌酶的酶裂解，然后將Aβ釋放到細胞外空間。迄今為止，BACE已被鑒定為β-分泌酶(Vasser等人，Science286，735-741(1999))，并且有人表明早老蛋白參與γ-分泌酶的活性(DeStrooper等人，Nature391，387-390(1998))。39-43氨基酸Aβ肽是通過β-和γ-分泌酶將淀粉狀前體蛋白(APP)依次蛋白酶解分裂而生成的。雖然Aβ-40是所產生的主要形式，但是總Aβ當中有5-7％作為Aβ-42存在(Cappai等人，Int.J.Biochem.CellBiols31，885-889(1999))。AD肽的長度似乎顯著改變其生物化學/生物屋里特性。具體來說，在Aβ-42的C-末端的另外兩個氨基酸具有非常強的疏水性，假定提高了Aβ-42聚集的傾向。例如，與Aβ-40相比，Jarrett等人證實了Aβ-42在體外非常迅速地聚集，這意味著Aβ的較長形式可能是重要的病理蛋白，其參與神經炎斑在阿爾茨海默氏病的初始接種(Jarrett等人，Biochemistry32，4693-4697(1993)；Jarrett等人，Ann.NYAcad.Sci.695，144-148，(1993))。最近對遺傳家族形式的阿爾茨海默氏病(FAD)的特定形式Aβ的作用的分析進一步證實了該假設。例如，相對于Aβ-40，與FAD連接的APP的“London”突變形式(APPV717I)選擇性地增加了Aβ-42/43形式(Suzuki等人，Science264，1336-1340(1994))，而APP的“Swedish”突變形式(APPK670N/M671L)增加了Aβ-40和Aβ-42/43的水平(Citron等人，Nature360，672-674(1992)；Cai等人，Science259，514-516(1993))。而且，已經觀察到早老蛋白-1(PS1)或早老蛋白-2(PS2)基因中FAD連接的突變將導致Aβ-42/43的選擇性增多，但是Aβ-40不增多(Borchelt等人，Neuron17，1005-1013(1996))。該發現在表達PS突變體的轉基因小鼠模型中得到了進一步的證實，該模型證實了在腦中Aβ-42的選擇性增加(Borchelt等人，Neuron17，1005-1013(1996)；Duff等人，Neurodegeneration5(4)，293-298(1996))。因此，關于阿爾茨海默氏病的病因學的主導假設是，Aβ-42生成或釋放增加是該疾病的病理學中的成因性事件。除了與冠心病有關以外，在血清膽固醇水平與阿爾茨海默氏病的發病率和病理生理學之間存在相關性。流行病學研究表明，膽固醇水平增高的個體具有增加的阿爾茨海默氏病危險性(Notkola等人，Neuroepidemiology17(1)，14-20(1998)；Jarvik等人，Neurology45(6)，1092-1096(1995))。除了表明增加的Aβ水平與阿爾茨海默氏病有關以外，已經鑒定了其它環境和遺傳危險因素。這些因素當中，研究的最充分的是載脂蛋白E(ApoE)基因的多態性對于ApoE(apoE4)的ε4同種型的純合個體已經一致地表明具有增加的阿爾茨海默氏病危險性(Strittmatter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90，1977-1981(1993))。因為ApoE是膽固醇轉運蛋白，有幾組已經在發展阿爾茨海默氏病的危險性與循環的膽固醇水平之間發現了相關性(Mahley，Science240，622-630(1998)；Saunders等人，Neurology43，1467-1472(1993)；Corder等人，Science261，921-923(1993)；Jarvik等人，AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences826，128-146(1997))。此外，膽固醇載荷提高了Aβ蛋白的生成(Simons等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，6460-6464(1998))，而HMGCoA還原酶抑制劑辛伐他汀的降膽固醇作用在體外降低了Aβ-40和Aβ-42水平(Fassbender等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，5856-5861(2001))。與這些數據一致的是，流行病學研究的結果表明，使用通常用于把人體中膽固醇水平正常化的一些HMGCoA還原酶抑制劑進行治療降低了阿爾茨海默氏病的流行性(Wolozin等人，Arch.Neurol.57，1439-1443(2000)；Jick等人，Lancet356，1627-1631(2000))。這些數據一起表明了調控膽固醇水平與阿爾茨海默氏病之間的聯系。如上所述，淀粉狀蛋白-β肽(Aβ)是通過蛋白酶解由稱為β淀粉狀前體蛋白(βAPP)的大蛋白產生的39-43氨基酸肽。βAPP突變導致家族形式的阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、腦淀粉狀蛋白血管病和老年癡呆，這些疾病的特征在于，下文進一步詳細描述的由Aβ原纖維和其它組分組成的腦沉積斑。已知與阿爾茨海默氏病有關的APP突變在鄰近β或γ-分泌酶的裂解位點處或在Aβ內發生。例如，在其加工成Aβ的過程中，位置717鄰近APP的γ-分泌酶裂解位點，位置670/671鄰近β-分泌酶裂解位點。在這些殘基的突變可導致阿爾茨海默氏病，假定這是通過引起從APP生成的Aβ的42/43氨基酸形式的量增加而發生的。家族形式的阿爾茨海默氏病僅占阿爾茨海默氏病患者群體的10％。發生的大部分阿爾茨海默氏病是其中APP和Aβ不具有任何突變的散發型。不同長度的Aβ肽的結構和序列是本領域眾所周知的。這樣的肽可以根據本領域已知方法制得，或者根據已知方法從腦中提取(例如Glenner等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-890(1984)；Glenner等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-1135(1984))。此外，各種形式的肽可商購獲得。本發明涉及用于治療和/或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病的聯合方法，包括施用至少兩種治療劑，每一治療劑是能夠施加治療作用并且可用于治療或預防神經或精神病癥或疾病的化合物。用于本發明方法的第一化合物選自可用于治療或預防粉狀蛋白-β相關疾病的烷基磺酸化合物。下面提供了這樣的化合物的另外詳細描述和實例。第二化合物是可通過抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成和/或誘導是抗該疾病的預防和/或保護反應的對淀粉狀蛋白-β的免疫反應的肽或肽模擬化合物，或以這種方式起作用的免疫系統調節劑。此外，如上所述，除了上述第一和第二治療劑之外，還可以使用另外的治療劑來與第一和第二治療劑聯合使用。在下面進一步提供這些另外類型的治療劑的實例。“淀粉狀蛋白病”或“淀粉狀蛋白疾病”是指特征在于存在淀粉狀蛋白纖維的病癥。淀粉狀蛋白是一種類術語，是指在多種不同疾病中發現的一組多樣或特異性蛋白沉積物(細胞內或細胞外)。雖然在其發生中具有多樣性，所有淀粉狀蛋白沉積物具有共同的形態學特征，用特定染料(例如Congo紅)染色時具有共同染色，并且在染色后，在偏振光下具有特征性的紅綠色雙折射外觀。它們還具有共同的超結構特征和共同的X-射線衍射和紅外光譜。“淀粉狀蛋白-β疾病”包括其中淀粉狀蛋白是病因物質的疾病、病癥、病患以及腦(包括其組分)結構或功能的其它異常。在淀粉狀蛋白-β疾病中，受影響的腦區域包括血管系統，實質，包括功能或解剖學區域，或它們的神經元。個體無需接受專門認識淀粉狀蛋白-β疾病的確定性診斷。除非另有說明，本文所用術語“β淀粉狀蛋白”或“淀粉狀蛋白-β”是指淀粉狀蛋白β蛋白或肽，淀粉狀蛋白-β前體蛋白或肽，其中間體和變型和片段。特別是，“Aβ”是指通過APP基因產物的蛋白酶解加工或通過合成或基因方法產生的任何肽，尤其是與淀粉狀蛋白病理有關的肽，包括Aβ-39、Aβ-40、Aβ-41、Aβ42和Aβ-43。出于命名系統的方便，“Aβ-42”在本文中可稱為“Aβ(1-42)”或簡稱為“Aβ42”或“Aβ42”(本文所述任何其它淀粉狀肽也同樣)。本文所用術語“β淀粉狀蛋白”、“淀粉狀蛋白-β”和“Aβ”是同義詞。除非另有說明，術語“淀粉狀蛋白”是指淀粉狀蛋白生成性蛋白、肽或其片段，其可以是可溶的(例如單體或低聚體)或不溶的(例如具有纖維結構或在淀粉狀蛋白斑中；參見例如Lambert等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，6448-6453(1998))。如在術語“第一治療劑組合以第二治療劑”中的術語“組合”包括第一治療劑和第二治療劑的共同給藥，其例如可溶解或混合于相同的可藥用載體中，或先給藥第一治療劑，隨后給藥第二治療劑，或先給藥第二治療劑，隨后給藥第一治療劑。因此，本發明涉及組合治療方法和組合藥物組合物。術語“伴隨性治療處理”中的術語“伴隨性”包括在有第二治療劑存在時給藥第一治療劑。伴隨性治療處理的方法包括其中第一、第二、第三或另外的治療劑的共同給藥的方法。伴隨性治療處理方法也包括在有第二或另外的治療劑存在時給藥第一或另外的治療劑的方法，其中，例如第二或另外的治療劑可以在之前進行給藥。伴隨性治療處理方法也可為不同的實施者逐步執行。例如，一個實施者可向個體給藥第一治療劑，第二個實施者可向個體給藥第二治療劑，并且可在相同時間，或幾乎相同時間或不同時間執行給藥步驟，只要第一治療劑(和另外的治療劑)在給藥后與第二治療劑(和另外的治療劑)同時存在。實施者和個體可是相同的實體(例如人)。用于本文所述的方法和藥物組合物中的治療劑的組合可以在治療所針對的病癥或疾病時具有疊加的或協同的治療效應。用于本文所述的方法和藥物組合物中的治療劑的組合還可以減少與至少一種所述制劑相關聯的有害作用，所述有害作用是當單獨給藥或沒有特定藥物組合物的其它治療劑時發生的。例如，一種治療劑的毒性副作用可為組合物中的另一種制劑所減弱，因此容許更高劑量，改善患者順應性并且提高治療效果。所述組分的疊加或協同效應、好處以及優勢可應用于各類治療劑，結構性或功能性類別，或個別化合物本身。有利的本發明藥物組合物進行配制以對個體口服給藥。第一治療劑和所述第二治療劑可以進行同時給藥(例如在同一制劑中)或單獨給藥，任選通過不同方式給藥。第一治療劑和第二治療劑可以調節在Aβ-相關疾病例如阿爾茨海默氏病的發病機制中相同或不同的生物學過程。優選地，當同時存在個體中時，第一治療劑和第二治療劑可協同起作用，以減弱、抑制或改善Aβ相關疾病的癥狀或發病。術語“個體”包括在其中可以發生淀粉狀蛋白疾病的活體生物。個體的實例包括人、猴、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉基因物種。使用本發明方法、組合物和藥盒的個體的治療可以使用已知的方法，以對于如本文所進一步描述的在個體中調節淀粉狀蛋白聚集有效的劑量和持續時期來進行。對于實現治療效果所必需的治療化合物的有效量可以根據諸如在個體中臨床位點上已經沉積的淀粉狀蛋白的量、個體的年齡、性別和體重，以及治療化合物在個體中調節淀粉狀蛋白聚集的能力的因素而變化。可以對給藥方案進行調整以提供最佳的治療效應。例如，可以每天給藥分割的劑量或者可以如由治療情況的緊急性所指示的按比例地減少劑量。在本發明的一個示例性方面，個體是人。例如，個體可以是一個40歲以上的人，或50歲以上的人，或60歲以上的人，或者甚至是70歲以上的人。個體可以是一位女性人類，包括絕經后女性人類，她可以在進行激素(雌激素)替代治療。個體還可以是男性人類。個體可以是處于患阿爾茨海默氏病的危險之中，例如，40歲以上或對阿爾茨海默氏病具有易感性的人。在科學文獻中鑒定或提出的阿爾茨海默氏病易感因素包括，使個體對阿爾茨海默氏病易感的基因型；使個體對阿爾茨海默氏病易感的環境因素；使個體對阿爾茨海默氏病易感的被病毒性或細菌性物質感染的既往史；使個體對阿爾茨海默氏病易感的血管因子等。個體還可能對心血管疾病(例如冠狀動脈的動脈粥樣硬化、心絞痛和心肌梗塞)或腦血管疾疾病(例如顱內或顱外動脈的動脈粥樣硬化、中風、暈厥和短暫性腦缺血發作)，例如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、抽煙、冠狀動脈疾病家族史或既往史、腦血管疾病和心血管疾病具有一種或多種危險因素。高膽固醇血癥一般定義為血清總膽固醇濃度大于大約5.2mmol/L(大約200mg/dL)。幾種基因型據信使個體易感阿爾茨海默氏病。這些包括基因型如與家族性阿爾茨海默氏病相關聯的早老蛋白-1、早老蛋白-2和淀粉樣前體蛋白(APP)錯義突變，和apoE4以及α-2-巨球蛋白基因型，它們被認為提高了獲得性散發性(晚發)阿爾茨海默氏病的危險性。已經提出環境因子使個體對阿爾茨海默氏病易感，包括接觸鋁，盡管支持該提議的流行病學證據尚不明確。此外，以往被某些病毒性或細菌性物質感染可能使個體對阿爾茨海默氏病易感，包括單純皰疹病毒和肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)。最后，其它對阿爾茨海默氏病的易感因素可以包括心血管或腦血管疾病的危險因子，包括抽煙、高血壓和糖尿病。“處于患阿爾茨海默氏病的危險之中”還包括任何以上未列出的或已經鑒定的其它易感因素，并且包括由頭損傷、藥物、飲食或生活方式引發的對阿爾茨海默氏病增強的危險。本發明的方法可以用于下列的一種或多種預防阿爾茨海默氏病，治療阿爾茨海默氏病，或改善阿爾茨海默氏病的癥狀，或調控個體血流或腦中的淀粉狀蛋白-β(Aβ)肽的生產或水平。下面進一步描述可依據本發明治療的阿爾茨海默氏病以外的淀粉狀蛋白-β相關疾病。在一個實施方案中，依據本發明治療的人在編碼β-淀粉狀前體蛋白、早老蛋白-1或早老蛋白-2的基因中攜帶一個或多個突變。在另一個實施方案中，人攜帶載脂蛋白E4基因。在另一個實施方案中，人具有阿爾茨海默氏病或癡呆病的家族史。在另一個實施方案中，人患有三倍體癥21(唐氏綜合癥)。在另一個實施方案中，個體具有輕度認知損害(MCI)，它是一種特征為在思考技能中的輕度但可測量的損害的狀況，但是不一定與癡呆癥的存在有關聯。MCI經常，但不一定，先于阿爾茨海默氏病。這是一種大多數情況下經常與輕度記憶問題相關聯的診斷，但它的特征還可以是其它思考技能的輕度損害，如語言或計劃技能。但是，通常患有MCI的個體將比他們的同齡或相同教育背景的人所預期的具有更顯著的記憶喪失。如本領域所公知的，隨著病情發展，醫生可以將診斷改變為輕度到中度認知損害。在另一個選擇性實施方案中，個體具有正常的或低的血清總血膽固醇水平。在另一個實施方案中，血清總血膽固醇水平小于大約200mg/dl，更優選小于大約180，并且它可以從大約150到大約200mg/dl變動。在另一個實施方案中，總LDL膽固醇水平小于大約100mg/dl，更優選小于大約90mg/dl，并且可以從大約30到大約100mg/dl變動。測量血清總血膽固醇和總LDL膽固醇的方法是本領域技術人員所公知的，并且例如包括那些在國際專利申請公開WO99/38498第11頁中所公開的那些，其引入本文以供參考。確定血清中其它甾醇水平的方法公開于Gylling等，J.LipidRes.40，593-600(1999)中，其引入本文以供參考。在另一個實施方案中，個體具有升高的血清總血膽固醇水平。在另一個實施方案中，血清總膽固醇水平至少為大約200mg/dl，更優選至少大約220mg/dl，并且可以從大約200到大約1000mg/dl變動。在另一個實施方案中，個體具有升高的總LDL膽固醇水平。在另一個實施方案中，總LDL膽固醇水平大于大約100mg/dl，或甚至大于大約110mg/dl，并且可以從大約100到大約1000mg/dl變動。在另一個實施方案中，人至少大約40歲。在在另一個實施方案中，人至少大約60歲。在另一個實施方案中，人至少大約70歲。在一個實施方案中，人介于大約60和100歲之間。在另一個實施方案中，個體不顯示阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一個實施方案中，個體是至少40歲的人并且不顯示阿爾茨海默氏病的癥狀。在另一個實施方案中，個體是至少40歲的人并且顯示一種或多種阿爾茨海默氏病的癥狀。通過利用本發明的方法，可以將個體腦或血液中淀粉狀蛋白β(Aβ)肽的水平從治療前的水平減少大約10-大約100％，優選大約50-大約100％。在另一個實施方案中，個體可以在根據本發明方法的治療之前在血液中具有大于大約10pg/mL，例如大于大約35pg/mL，或甚至大于大約40pg/mL的升高水平的淀粉狀蛋白Aβ-40和Aβ-42肽。在另一個實施方案中，所述升高水平的淀粉狀蛋白Aβ-42肽可以從大約30pg/mL到大約200pg/mL變動。本領域技術人員會理解在阿爾茨海默氏病進程中，淀粉狀蛋白β肽(Aβ42/Aβ40)的可測量水平可以呈現由發病前存在的高水平稍微降低的Aβ比例。在另一個實施方案中，個體可以在根據本發明方法的治療之前在血液和CSF中具有大于大約5pg/mL，例如大于大約50pg/mL或大于大約400pg/mL的升高水平的淀粉狀蛋白Aβ-40肽。在另一個實施方案中，所述升高水平的淀粉狀蛋白Aβ-40肽可以從大約200pg/mL到大約800pg/mL變動。在另一個實施方案中，個體可以在根據本發明方法的治療之前在CSF中具有大于大約10pg/mL，例如大于大約200pg/mL，或大于大約500pg/mL的升高水平的淀粉狀蛋白Aβ-42肽。在另一個實施方案中，淀粉狀蛋白-β肽的水平可以從大約10pg/mL到大約1,000pg/mL，例如從大約100pg/mL到大約1,000pg/mL變動。在另一個實施方案中，個體可以在根據本發明方法的治療之前在CSF中具有大于大約10pg/mL，例如大于大約50pg/mL或大于大約100pg/mL的升高水平的淀粉狀蛋白Aβ-40肽。在另一個實施方案中，淀粉狀蛋白β肽的水平可以從大約10pg/mL到大約1,000pg/mL變動。淀粉狀蛋白-β(Aβ)肽在個體腦、CSF或血液中的量可以通過酶聯免疫吸附測定(“ELISA”)或定量免疫印跡測試方法或通過本領域技術人員所公知的定量SELDI-TOF，如由Zhang等，J.Biol.Chem.274，8966-72(1999)和Zhang等，Biochemistry40，5049-55(2001)所公開的，進行評估。這些測試在腦、CSF或血液樣品上進行，所述樣品以本領域技術人員公知的方式例如在以下實施例中公開的方式進行制備。測量淀粉狀蛋白-β肽水平的有用方法的另一種實例是通過Europium免疫測定(EIA)，例如，在WO99/38498，第11頁中所描述的，該文獻引入本文以供參考。在另一個實施方案中，可以將個體血流或腦中的總ApoE量由治療前的水平減少大約5-大約75％，優選減少大約5-大約50％。可以以本領域技術人員眾所周知的方式測量總ApoE的量，例如利用ELISA測試試劑盒如可由OrganonTeknica獲得的Apo-TekApoE測試試劑盒。可以將本發明的方法作為對于患有阿爾茨海默氏病或癡呆的個體的療法進行應用，或者可以將本發明的方法作為對于易感個體抗阿爾茨海默氏病或癡呆癥的預防法進行應用，如在例如具有APP基因、ApoE基因或早老蛋白基因的基因組突變的個體中。個體可以患有(或可以是傾向于發展或可以是懷疑患有)血管性癡呆、老年癡呆、輕度認識損害(MCI)或輕度至中度認知損害。除了阿爾茨海默氏病，個體還可以患有另一種淀粉狀蛋白-β相關疾病例如腦淀粉狀蛋白血管病，或者個體可以有淀粉狀蛋白沉積物，特別是在個體腦中的淀粉狀蛋白-β淀粉狀蛋白沉積物。癡呆的定義癡呆的基本特征是多種認知缺陷，包括記憶損害和下列的至少一種失語癥、失用癥、失認癥或執行性機能(抽象地思考和計劃、起始、定序、監控和停止復雜行為的能力)紊亂。認知障礙的發病順序和相對嚴重性以及相關聯的癥狀隨著如下所討論的癡呆的具體類型而有所不同。記憶損害通常是一種明顯的早期癥狀。患有癡呆的個體難以學習新材料并且可能會丟失貴重物品，如錢包和鑰匙，或者忘記爐子上正在烹飪的食物。在更加嚴重的癡呆中，個體還會忘記以前學習過的材料，包括喜愛的人的名字。患有癡呆的個體可能會在空間性任務上有困難，如在房屋周圍或近鄰處行駛(其中記憶的困難不太可能起作用)。貧乏的判斷力和貧乏的洞察力也是常見的。個體可能會顯示少許或不顯示知曉記憶喪失或其它認知性異常。他們可能會對其能力作出不切實際的評價并且制定與他們的缺陷和預后不適合的計劃(例如計劃去開始一個新的生意)。他們可能會低估活動中涉及的(例如駕駛)的危險。為了診斷癡呆，認知缺陷必須充分嚴重到引發職業性或社會性機能損害并且必須呈現出由以往機能水平的下降。損傷的性質和程度是不同的并且經常依賴于個體的特定社會環境。例如，輕度認知損害可以顯著地損害一個個體進行復雜工作的能力，但是復雜程度低一些的卻不會。認知性或退行性腦疾病臨床上特征為記憶、認知、推理、判斷和情感穩定的進行性喪失，它逐漸導致重度智力退化并且最終導致死亡。通常據信該病在其于輕度認知性變化中顯現之前的數年開始，所述輕度認知性變化是阿爾茨海默氏病的早期征候。“阿爾茨海默型癡呆”逐漸地開始，并且通常在其它具體原因被排除之后得到診斷。阿爾茨海默型癡呆的診斷標準包括多種認知性缺陷的形成，所述認知性缺陷由記憶損害(順行性或逆行性，即，受損的學習新信息或回憶以往學過的信息的能力)；和一種或多種下列認知障礙所顯現失語癥(語言障礙)、失用癥(受損的進行運動活動的能力，雖然運動功能完整)、失認癥(無法認識或識別物體雖然感覺功能)、執行性機能(即計劃、組織、定序和抽象)障礙；其中這些認知缺陷每一種都引發社會性或職業性機能的顯著損害并且代表以往機能水平的顯著下降。該過程特征為逐漸性的發病和持續的認知衰退，并且所述認知缺陷并不歸因于另一種引發記憶和認知進行性缺陷的狀況(例如，腦血管疾病、腦腫瘤、甲狀腺功能低下、維生素B或葉酸缺乏癥、煙酸缺乏癥、高鈣血癥、神經梅毒、HIV感染或化學接觸)。所述認知障礙可能伴隨著行為障礙，如精神錯亂、攻擊或激動，或者心理障礙，如憂郁癥或精神病。見“DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，”第4版，TextRevision，byAmericanPsychiatricAssociation(2000)。例如，國立神經學和語言病癥和中風-阿爾茨海默氏病研究所與阿爾茨海默氏病及相關病癥協會(NINCDS-ADRDA)標準可以用于診斷阿爾茨海默氏病(McKhann等，Neurology34，939-944(1984))。患者的認知機能可以通過阿爾茨海默氏病評價尺度-認知性亞尺度進行評價(ADAS-cog；Rosen等，Am.J.Psychiatry141，1356-1364(1984))。阿爾茨海默氏病的病理學研究已經鑒定出至少四種與家族性病例相關聯的染色體位點；中樞神經化學系統，特別與乙酰膽堿介導的神經傳遞相關的是基底前腦結構的退行性病變；與斑和纏結的形成相關聯的因素；和可能有助于形成散發性病例的外源性(例如，感染的和毒性的)處理。盡管淀粉狀蛋白本身是正常的腦產物，但是過量仍然可能是神經毒性的。對于阿爾茨海默型癡呆來說，癡呆的家族史是高齡后最重要的危險因素。唐氏綜合癥或血液惡性瘤，如白血病、骨髓淋巴瘤或Hodgkin氏病的家族史也與阿爾茨海默氏病的升高的危險相關聯。作為一組的退行性癡呆不具有除了高齡和家族史之外的良好建立的危險因素。對于阿爾茨海默型癡呆來說，近年來試驗性鑒定的其它危險因素還包括女性性別、頭部外傷的既往史以及較低的教育。血管性癡呆與腦血管病的危險因素高度關聯。這些因素包括高血壓(特別是具有大于160mmHg的心臟收縮壓)、心臟病、暫時性局部缺血發作、糖尿病、頸動脈雜音和鐮狀細胞病。肥胖癥、久坐的生活方式、抽煙、喝酒，以及升高的血清膽固醇和脂類水平也可以是腦血管病的危險因素。癡呆綜合癥的過程和預后隨著其原因而不同。阿爾茨海默氏病并不一定等同于進行性惡化，盡管許多作為癡呆基礎的病理生物學過程是退變性的。進展的速度可以在家族內或個體與個體之間不同。發病年齡是阿爾茨海默氏病的一個重要特征，這是美國癡呆的最普遍原因。發病通常發生于60歲以后并且對于每個相繼的10年流行性呈指數增長，盡管在30歲的患者中就已經報道過案例。家族形式的阿爾茨海默型癡呆似乎具有較早的發病年齡。阿爾茨海默氏病的第二大起因腦血管病總體上與更早的發病年齡相關聯。如本文所用的，“治療”個體包括向個體應用或給藥本發明的組合物或藥盒的組分，或向來自個體的細胞或組織應用或給藥本發明的組合物，所述個體患有淀粉狀蛋白-β相關疾病或病癥，具有這種疾病或病癥的癥狀，或處于這種疾病或病癥的危險中(易感的)，目的是治療、治愈、減緩、解除、改變、補救、改善、好轉或影響所述疾病或狀況、所述疾病或狀況的癥狀或這種疾病或狀況的危險(易感性)。術語“治療”指治療或緩解損傷、病理學或病情的任何成功的標記，包括任何客觀和主觀參數，如癥狀減輕，緩解或消失，或使患者更能耐受損傷、病理或病情；減慢退化或減退的速度；使退化終點較不嚴重；改善患者生理或精神狀態；或者，在一些情況下，預防癡呆的發病。癥狀的治療或緩解可以以客觀或主觀參數為基礎；包括體檢或精神病學評估的結果。例如，本發明的方法通過減緩認知減退的速度或程度而成功治療了患者的癡呆。本發明還涉及在個體中預防或抑制淀粉狀蛋白沉積的方法。例如，這種方法包括向個體給藥治療有效量的本發明的藥物組合物，所述藥物組合物能夠減少Aβ的濃度，從而預防或抑制淀粉狀蛋白的產生或聚集。在另一個方面，本發明涉及一種方法，其中至少第一化合物用于預防、減少或抑制個體中淀粉狀蛋白的沉積。例如，這種方法包括向個體給藥治療有效量的能夠抑制Aβ聚集的藥物組合物，從而預防、減弱或抑制Aβ淀粉狀蛋白病。淀粉狀蛋白沉積的“抑制”包括預防或停止淀粉狀蛋白形成，例如，微纖維形成，抑制或放慢例如已經具有淀粉狀蛋白沉積的患有淀粉狀蛋白病的個體中進一步的淀粉狀蛋白沉積，以及在患進行性淀粉狀蛋白病的個體中減弱或逆轉淀粉狀蛋白微纖維形成或沉積。相對于未治療的個體，或相對于治療前的個體來測定淀粉狀蛋白沉積的抑制，或者例如通過臨床上可測量的改善進行測定，或在患腦淀粉狀蛋白病的個體的情況中，例如，阿爾茨海默氏病或腦淀粉狀蛋白血管病個體，認知機能的穩定或認知機能進一步下降的預防(即，預防，延緩或停止病癥進程)，或諸如CSF中Aβ或τ濃度的參數的改善。淀粉狀蛋白沉積的“調節”包括如以上所定義的抑制以及淀粉狀蛋白沉積或原纖維形成的增強。所以術語“調節”意為包括(i)淀粉狀蛋白形成或聚集的預防或停止，抑制或放慢患進行性淀粉狀蛋白病，例如，已經有淀粉狀蛋白集聚的個體中進一步的淀粉狀蛋白集聚，以及減弱或逆轉患進行性淀粉狀蛋白病個體中的淀粉狀蛋白集聚；和(ii)增強淀粉狀蛋白沉積，例如，體內或體外提高淀粉狀蛋白沉積的速度或量。淀粉狀蛋白增強化合物可以用于淀粉狀蛋白病的動物模型中，例如，使得較短時期內在動物中形成淀粉狀蛋白沉積或者在選定時期上增強淀粉狀蛋白沉積成為可能。淀粉狀蛋白增強化合物可以用于對于體內，例如，在動物模型中抑制淀粉狀蛋白病的化合物的篩選測試，淀粉狀蛋白病的細胞測試和體外測試。可以使用這樣的化合物，以例如提供對于化合物的更快或更敏感的測試。在某些情況下，淀粉狀蛋白增強化合物還可以為治療性目的給藥，來例如增強腦血管管腔而非管壁中淀粉狀蛋白的沉積以預防腦淀粉狀蛋白血管病(CAA)。相對于未治療的個體，或相對于治療前的個體來測定淀粉狀蛋白集聚的調節。在一個實施方案中，將所述方法用于治療阿爾茨海默氏病(例如散發性的或家族性阿爾茨海默氏病)。還可以預防性或治療性地使用所述方法以治療淀粉狀蛋白-β沉積的其它臨床性事件，如在唐氏綜合癥個體或在患有CAA或遺傳性腦出血的個體中。在另一個實施方案中，所述方法可用于治療輕度認知損害，如上所述。此外，肌纖維中的APP和淀粉狀-β蛋白的異常聚集涉及散發性包涵體肌炎(IBM)的病理(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-19(1996)；Askanas等，CurrentOpinioninRheumatology7，486-96(1995))。因此，本發明的化合物可以預防性或治療性地用于治療其中淀粉狀-β蛋白于非神經部位異常沉積的病癥的治療，如通過向肌纖維遞送化合物治療IBM。此外，已經顯示Aβ與稱為玻璃疣的異常細胞外沉積相關聯，它在患有老年黃斑變性(ARMD)個體中沿著視黃醛色素性上皮的基底表面聚集。ARMD在老年個體中是不可逆失明的一個原因。據信Aβ沉積可以是局部炎癥事件的一個重要組成部分，它促進視網膜色素上皮萎縮、玻璃疣生物發生和ARMD的發病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(18)，11830-5(2002))。所以，本發明涉烷基磺酸化合物組合第二治療劑在預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病中的應用，所述淀粉狀蛋白-β相關疾病包括阿爾茨海默氏病、腦淀粉狀蛋白血管病、包涵體肌炎、唐氏綜合癥和等黃斑變性。所述第二治療劑是阻斷原纖維形成或誘導抗β-淀粉狀蛋白相關疾病的治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或具有這樣的作用的免疫系統調節劑。在一個實施方案中，本文所公開的藥物組合物預防或抑制淀粉狀蛋白聚集成在體內沉積于多種器官中的不可溶原纖維，或者它逆轉或有助于已經具有沉積物的個體中的沉積作用。在另一個實施方案中，所述治療劑還可以預防以其可溶性低聚形式或以其原纖維形式存在的淀粉狀蛋白結合或粘附于細胞表面并且引起細胞損害或毒性。在另一個實施方案中，所述治療劑可以阻斷淀粉狀蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞活化。在另一個實施方案中，所述治療劑可以阻抑淀粉狀蛋白誘導的神經毒性。可以治療性或預防性地給藥本發明的藥物組合物以治療與淀粉狀蛋白-β原纖維形成、聚集或沉積相關聯的疾病。本發明的藥物組合物可以利用下列任何機制起作用來改善淀粉狀蛋白-β相關疾病的病程(此列舉是闡釋性的而非限制性的)延緩淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積的速度；減小淀粉狀蛋白-β沉積的程度；抑制、減弱或預防淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制由淀粉狀蛋白-β誘導的神經變性或細胞毒性；抑制淀粉狀蛋白-β誘導的炎癥；或增強由腦中清除淀粉狀蛋白-β。本發明的藥物組合物可以有效控制淀粉狀蛋白-β在進入腦之后的(在穿透血腦屏障之后)或來自外周的沉積。當從外周發揮作用時，藥物組合物治療劑可以改變腦與血漿之間Aβ的平衡從而有助于Aβ由腦中排出。Aβ由腦中排出的增多將導致Aβ腦濃度的降低并且因而有助于減少Aβ沉積。或者，穿透腦的治療劑可以通過直接作用于腦Aβ而控制沉積，例如，通過將它保持于非原纖維形式或幫助它從腦中清除。這些治療劑還可以預防腦中的Aβ與細胞表面相互作用并且因而預防神經毒性或炎癥。在一個實施方案中，本文所公開的藥物組合物預防或抑制淀粉狀蛋白聚集成在體內沉積于多種器官中的不可溶原纖維，或者它有助于斑的去除或延緩已經具有沉積物的個體中的沉積作用。在另一個實施方案中，所述藥物組合物還可以預防以其可溶性低聚形式或以其原纖維形式存在的淀粉狀蛋白結合或粘附于細胞表面并且引起細胞損害或毒性。在另一個實施方案中，所述藥物組合物可以阻抑淀粉狀蛋白毒性。可以治療性或預防性地給藥本發明的組合物以治療與淀粉狀蛋白-β原纖維形成、聚集或沉積相關聯的疾病。本發明的組合物可以利用下列任何機制起作用來改善淀粉狀蛋白-β相關疾病的病程(此列舉是闡釋性的而非限制性的)延緩淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積的速度；減小淀粉狀蛋白-β沉積的程度；抑制、減弱或預防淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制由淀粉狀蛋白-β誘導的神經變性或細胞毒性；抑制淀粉狀蛋白-β誘導的炎癥；或增強由腦中清除淀粉狀蛋白-β。至少一種本發明的治療劑可以有效控制淀粉狀蛋白-β在進入腦之后的(在穿透血腦屏障之后)或來自外周的沉積。當從外周發揮作用時，藥物組合物治療劑可以改變腦與血漿之間Aβ的平衡從而有助于Aβ由腦中排出。Aβ由腦中排出的增多將導致Aβ腦濃度的降低并且因而有助于減少Aβ沉積。或者，穿透腦的治療劑可以通過直接作用于腦Aβ而控制沉積，例如，通過將它保持于非原纖維形式或幫助它從腦中清除。在一方面，本發明涉及包含兩種或多種治療劑的藥物組合物，當對需要其的個體給藥時每種治療劑都發揮治療性作用，并且對于治療或預防神經性疾病有用。本發明藥物組合物的第一治療劑選自可用于治療或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病的烷基磺酸，如下文進一步描述。也如下文進一步描述，第二治療劑是如上所述的可以干擾Aβ原纖維形成或誘導抗Aβ的治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或者是抗Aβ的治療劑的免疫系統調節劑(例如抗體)。本發明還涉及包含兩種或多種治療劑的經過包裝的藥物產品，當對需要其的個體給藥時每種治療劑都發揮治療性作用，并且對于治療或預防神經性疾病(例如阿爾茨海默氏病和本文所提及的其它淀粉狀蛋白-β相關疾病)有用。如上所述以及如本文其它地方所述，本發明藥物組合物的第一治療劑選自可用于治療或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病的烷基磺酸，而第二治療劑是肽、肽模擬化合物或免疫系統調節劑(例如抗體)。在某些情況下，個別治療劑可以包裝于分離的容器中進行銷售或遞送給消費者。本發明的治療劑可以與合適的溶劑一起以溶液的形式或以無溶劑的形式(例如凍干)提供。另外的組分可以包括酸、堿、緩沖劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑，以及如上所述的另外的治療劑。另外的藥盒組成部分作為純的組合物，或作為合并了一種或多種另外的藥盒組分的水溶液或有機溶液給出。任何或全部的藥盒組分任選地還包含緩沖劑。由于本發明的一個方面涉及通過用活性組分的組合治療來治療阿爾茨海默氏病或調節淀粉狀蛋白-β(Aβ)肽在血流或腦中的水平，其中可以單獨給藥所述活性組分，本發明還涉及將分離的藥物組合物以藥盒形式組合。即，本發明包括一種藥盒，其中將兩個分離的單位進行組合包含至少一種烷基磺酸化合物(見下文)的藥物組合物，和包含如上所述的肽、肽模擬化合物或免疫系統調節劑的分離的藥物組合物。該藥盒還可以包括給藥個別組分的說明書。當個別組分必須以不同的劑型(例如，口服的或腸胃外的)或于不同服藥間隔進行給藥時，該藥盒形式特別有利。本發明還包括經過包裝的藥物產品，包含組合了(例如混合以)第二治療劑的第一治療劑。本發明還包括一種藥物產品，包含和說明書一起包裝的第一治療劑，所述說明書是關于在第二治療劑存在時利用第一治療劑或在本發明的方法中利用第一治療劑。本發明還包括一種藥物產品，它包含和說明書一起包裝的第二治療劑或其它治療劑，所述說明書是關于在第一治療劑存在時利用所述第二治療劑或其它治療劑或在本發明的方法中利用所述第二治療劑或其它治療劑。或者，所述經過包裝的藥物產品可以包含至少一種治療劑并且該產品在與第二治療劑一起使用時可得到促進。如本文所用的，術語“激動劑”指一種分子，當它與一種生物學活性分子相互作用時，引發生物學活性分子的變化(例如增強)，或者它主動地調節生物學活性分子的活性。激動劑包括但不限于蛋白質、核酸、糖類、脂類或任何其它結合或與生物學活性分子相互作用的分子。例如，激動劑可以通過直接干擾RNA聚合酶或經由轉錄因子或信號傳導途徑來改變基因轉錄的活性。如本文所用的，術語“拮抗劑”或“抑制劑”指一種分子，當它與一種生物學活性分子相互作用時，阻抑或負調節所述生物學活性分子的生物學活性。拮抗劑和抑制劑包括但不限于蛋白質、核酸、糖類、脂類或任何其它結合或與生物學活性分子相互作用的分子。抑制劑和拮抗劑可以影響完整細胞、器官或生物體的生物學(例如延緩或預防神經元變性和死亡的抑制劑)。血腦屏障如果獲得進入腦中靶細胞的通道的話，在體內對腦施加其生理作用的本發明治療劑可以更加有用。腦細胞的非限制性實例包括神經元、神經膠質細胞(例如星形細胞、少突神經膠質細胞和小神經膠質細胞)、腦血管細胞(例如肌肉細胞和內皮細胞)以及包含meninge的細胞。血腦屏障(“BBB”)一般通過作為將腦實質與全身循環分隔開的物理和功能屏障來限制進入腦細胞的途徑(參見例如Pardridge等人，J.Neurovirol.5(6)，556-569(1999)；Rubin等人，Rev.Neurosci.22，11-28(1999))。循環著的分子一般能夠通過下列兩條途徑之一來進入腦細胞通過自由擴散經由BBB的脂質介導的轉運，或主動(或催化的)轉運。可以配制本發明治療劑以改善體內發布，例如配制成用于口服給藥的粉劑或液體片劑或溶液劑，鼻噴霧劑、凝膠劑或膏劑，經由管或插管，通過packtail、藥棉拭子或粘膜下輸注來給藥。例如，血腦屏障(BBB)排斥很多高親水性治療劑。為了包裝具有較高親水性的本發明治療劑通過BBB，可以將它們配制成脂質體。制備脂質體的方法參見美國專利4,522,811；5,374,548和5,399,331。脂質體可包含一個或多個能選擇性地轉運到特定的細胞或器官的部分(“靶向部分”、“靶向基團”或“靶向載體”)，這樣提供了靶向藥物釋放(例如，參見Ranade，J.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。同樣，可將治療劑與幫助進入血腦屏障的靶向基團連接。在一個實施方案中，本發明方法采用天然多胺與本發明治療劑連接，并且用于抑制Aβ沉積。可用作靶向基團的天然細胞代謝物特別包括腐胺、亞精胺、精胺或DHA。其它靶向部分的實例包括葉酸或生物素(參見例如美國專5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.153，1038(1988))；抗體(Bloeman等人，FEBSLett.35X，140(1995)；Owais等人，Antimicrob.AgentsChemother.39，180(1995))；表面活性蛋白A受體(Briscoe等，Am.J.Physiol；1233，134(1995))；gp120(Schreier等人，J.Biol.Chem.269，9090(1994)；還參見，Keinanen等人，FEBSLett.346，123(1994)；和Killion等人，Immunomethods4，273(1994))。為促進本發明的治療劑穿過BBB，可將其偶合到BBB轉運載體上(至于BBB轉運載體和機制，參見Bickel等，Adv.DrugDeliveryReviews，vol.46，pp.247-279(2001))。轉運載體的實例包括陽離子化的白蛋白或針對轉鐵蛋白受體的OX26單克隆抗體；這些蛋白分別通過BBB進行吸收介導和受體介導的胞吞轉運。其它將靶向受體介導的轉運系統導向腦的BBB轉運載體的實例包括因子例如胰島素，類胰島素的生長因子(“IGF-I”和“IGF-II”)，血管緊張素II，動脈和腦鈉尿肽(ANP，BNP)，白細胞介素I(IL-I)和轉鐵蛋白。結合這些因子的受體的單克隆抗體也被用作BBB轉運載體。靶向機制為吸收介導的胞吞轉運的BBB載體包括這樣一些陽離子部分例如陽離子化的LDL，與聚賴氨酸偶合的白蛋白或辣根過氧化酶，陽離子化的白蛋白或陽離子化的免疫球蛋白。小分子的堿性寡肽如強啡肽類似物E-2078和ACTH類似物ebiratide也能經吸收介導的胞吞轉運穿過腦，是很有前途的轉運載體。其它的BBB轉運載體是輸送營養物質轉運入腦的靶向系統。此類BBB轉運載體的例子包括己糖如葡萄糖，和單羧酸如乳酸，和中性氨基酸如苯丙氨酸，和胺如膽堿，和堿性氨基酸如精氨酸，核苷如腺苷，和嘌呤堿如腺嘌呤和甲狀腺激素如三碘甲狀腺素。營養轉運蛋白細胞外區域的抗體也能用作轉運載體。其它可能的載體包括血管緊張素II和ANP，它們可能與調整BBB的通透性有關。在一些情況下，連接治療劑與轉運載體的鍵可在轉運入腦后被裂解以便釋放生物活性劑。連接物的實例包括二硫鍵、酯鍵、硫醚鍵、酰氨鍵、易酸解的鍵和席夫堿鍵。也可以運用親合素/生物素連接物，其中親合素是以共價鍵偶合到BBB藥物轉運載體上的。親合素本身也是一種藥物轉運載體。包括受體介導的組合物通過血腦屏障的轉運的胞吞轉運也可以適用于本發明治療劑。轉鐵蛋白受體介導的遞送公開在U.S.專利5,672,683；5,383,988；5,527,527；5,977,307和6,015,555。轉鐵蛋白受體介導的轉運也是已知的(Friden等人，Pharmacol.Exp.Ther.278，1491-98(1996)；Lee，J.Pharmacol.Exp.Ther.292，1048-1052(2000))。EGF受體介導的遞送公開在Deguchi等人，Bioconjug.Chem.10，32-37(1999)中，胞吞轉運描述在Cerletti等人，J.DrugTarget.8，435-446(2000)中。胰島素片段也已用作通過血腦屏障的遞送載體(Fukuta等人，Pharm.Res.11，1681-1688(1994))。通過中性親合素和陽離子化的人白蛋白遞送治療劑也已描述(Kang等人，Pharm.Res.1，1257-1264(1994))。提高本發明活性劑通過血腦屏障的其它改進可使用本領域已知的方法和衍生物。例如，U.S.專利6,024,977公開了用于靶向到腦和中樞神經系統的共價極性脂質綴合物，U.S.專利5,017,566公開了環糊精衍生物，其包含脂質形式的二氫吡啶氧化還原靶向部分的包涵復合物。U.S.專利5,023,252公開了藥物組合物的應用，所述組合物包含神經活性藥物和用于促進該藥物通過血腦屏障轉運的化合物，包括大環酯、二酯、酰胺、二酰胺、脒、二脒、硫代酯、二硫代酯、硫代酰胺、酮或內酯。U.S.專利5,024,998公開了水不溶性藥物與環糊精衍生物的胃腸外用溶液。U.S.專利5,039,794公開了轉移腫瘤衍生的外出因子在促進化合物通過血腦屏障的轉運中的應用。U.S.專利5,112,863公開了N-酰基氨基酸衍生物在遞送抗精神病藥物通過血腦屏障中的應用。U.S.專利5,124,146公開了用于在提高與腦損傷有關的滲透性的位點遞送治療劑通過血腦屏障的方法。U.S.專利5,153,179公開了用于改善藥物透過細胞膜的能力的酰化甘油衍生物。U.S.專利5,177,064公開了核苷抗病毒劑的脂質性膦酸酯衍生物在通過血腦屏障遞送中的應用。U.S.專利5,254,342公開了聯合使用轉鐵蛋白受體與增強或加快該過程的藥物化合物的受體介導的血腦屏障胞吞轉運。U.S.專利5,258,402公開了使用抗驚厥氨基磺酸酯的亞氨酸酯衍生物來治療癲癇。U.S.專利5,270,312公開了用作中樞神經系統作用劑的取代的哌嗪。U.S.專利5,284,876公開了多巴胺藥物的脂肪酸綴合物。U.S.專利5,389,623公開了抗炎甾類藥物或甾類性激素的脂質二氫吡啶衍生物在通過血腦屏障遞送中的應用。U.S.專利5,405,834公開了促甲狀腺激素釋放激素的前藥衍生物。U.S.專利5,413,996公開了神經活性藥物的酰氧基烷基膦酸酯綴合物用于在這類藥物在腦組織中進行陰離子螯合。U.S.專利5,434,137公開了使用輸注到頸動脈內的緩激肽來選擇性地打開異常腦組織毛細血管的方法。U.S.專利5,442,043公開了具有生物活性并且不能通過血腦屏障的肽與不表現出任何生物活性但是能夠通過受體介導的胞吞作用來通過血腦屏障的肽的肽綴合物。U.S.專利5,466,683公開了用于治療癲癇的抗驚厥劑的水溶性類似物。U.S.專利5,525,727公開了用于在腦組織中差別攝取和保留的組合物，其中包含麻醉鎮痛劑及其激動劑和拮抗劑與脂質形式的二氫吡啶化合物的綴合物，所述脂質形式的二氫吡啶化合物形成氧化還原鹽，該鹽能通過血腦屏障，血腦屏障阻止其回到系統循環中。提高透過血腦屏障的改進的其它實例描述在國際(PCT)申請公開WO85/02342中，該申請公開了包含甘油脂質或其衍生物的藥物組合物。PCT公開WO89/11299公開了抗體與酶的活性綴合物，其能夠特異性地遞送到腦損傷部位以激活單獨給藥的神經活性藥物。PCT公開WO91/04014公開了用于通過血腦屏障遞送治療劑和診斷劑的方法，包括把藥物包囊在脂質體中，該脂質體使用轉運特異性受體配體或抗體而靶向腦組織。PCT公開WO91/04745公開了使用細胞粘著分子或其片段以提高緊密結合物在血管內皮中的滲透性來通過血腦屏障進行轉運。PCT公開WO91/14438公開了修飾、嵌合的單克隆抗體在促進物質通過血腦屏障轉運中的應用。PCT公開WO94/01131公開了脂質化的蛋白，包括抗體。PCT公開WO94/03424公開了氨基酸衍生物作為用于促進通過血腦屏障轉運的藥物綴合物的應用。PCT公開WO94/06450公開了具有二氫吡啶型氧化還原靶向部分，并且包含氨基酸鍵和脂族殘基的神經活性藥物的綴合物。PCT公開WO94/02178公開了用于通過血腦屏障遞送的抗體靶向的脂質體。PCT公開WO95/07092公開了藥物-生長因子綴合物在將藥物通過血腦屏障遞送中的應用。PCT公開WO96/00537公開了作為可注射的藥物遞送載體的聚合微球，其用于把生物活性劑遞送到中樞神經系統內的位點。PCT公開WO96/04001公開了用于遞送到腦組織中的神經活性藥物的ω-3-脂肪酸綴合物。PCTWO96/22303公開了用于遞送到腦組織中的神經活性藥物的脂肪酸和甘油脂質綴合物。一般情況下，本發明技術人員能夠制備本發明活性劑的酯、酰胺或酰肼衍生物，例如由相應的羧酸和合適的試劑制得。例如，可將含有羧酸的化合物或其反應性等同物與含有羥基的化合物或其反應性等同物反應，以提供相應的酯。參見例如“ComprehensiveOrganicTransformations，”2ndEd.，R.C.Larock，VCHPublishersJohnWiley&amp;Sons，Ltd.(1989)；“March′sAdvancedOrganicChemistry，”5thEd.，M.B.Smith和J.March，JohnWiley&amp;Sons，Ltd.(2000)。通過BBB遞送治療劑的另一方法是通過腦室泵或通過向鼻腔遞送，例如在鼻腔上面第三部分中的嗅覺上皮，以促進治療劑轉運到周圍嗅覺神經元，而不是呼吸上皮中的毛細血管內。在一個實施方案中，治療劑向腦中的轉運是通過神經系統而不是循環系統來完成的，這樣是小分子的本發明治療劑可遞送到腦區域內。優選地，治療劑能夠至少部分溶解在由環繞嗅覺上皮的嗅覺受體細胞的粘膜所分泌的液體中，以吸收到嗅覺神經元內。或者，可將治療劑與能夠促進治療劑在鼻釋放物中溶解的載體或其它物質合并。有潛力的輔助劑包括GM-1、磷脂酰絲氨酸和乳化劑例如吐溫80或能夠促進治療劑吸收到周圍嗅覺受體細胞內的其它調節劑。因為其在氣味檢測中的作用，這些周圍神經元提供腦與外部環境之間的直接聯系。嗅覺受體細胞是具有膨脹的雙極神經元，被延伸到鼻腔內的發狀纖毛覆蓋。在另一末端，這些細胞的軸突聚集并進入在鼻頂部的顱腔。例如，治療劑可以是親脂性的，以促進吸收到嗅覺神經元內或通過嗅覺上皮，或者治療劑可以與能夠促進治療劑吸收到嗅覺神經元內的載體或其它物質合并。在補充性物質當中，優選的是親脂性物質例如神經節苷脂和磷脂酰絲氨酸。非親脂性治療劑的攝取可以通過與親脂性物質合并來提高。在本發明方法的一個實施方案中，可以將治療劑與由親脂性物質組成的膠粒合并。這樣的膠粒可調節鼻膜的滲透性并提高治療劑的吸收。在親脂性膠粒當中，優選的是神經節苷脂，特別是GM-1神經節苷脂和磷脂酰絲氨酸。可將治療劑與一種或幾種類型的膠粒物質合并。阿爾茨海默氏病治療的治療性藥靶實例在本發明的藥物組合物中，烷基磺酸化合物可以組合以如本文所述的肽、肽模擬化合物或免疫系統調節劑(例如抗體)。此外，可以使用下列任何可用于治療阿爾茨海默氏病、其它Aβ-相關疾病和相關聯的疾病和病癥的治療劑。另外的治療劑一般可以是任何治療藥物。“治療藥物”是給藥用于合法或醫藥批準的治療或診斷目的的藥物或醫藥。治療藥物可以通過柜臺或處方而獲得。治療藥物的實例包括腎上腺素能藥物、抗腎上腺素能藥物、抗雄激素、抗心絞痛藥物、抗焦慮藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、降高血脂藥物、抗高脂蛋白血癥藥物、抗高血壓藥物、抗炎藥物、抗肥胖藥物、抗帕金森病藥物、抗精神病藥物、腎上腺皮質類固醇；腎上腺皮質抑制藥物；醛固酮拮抗藥物；氨基酸；同化激素；興奮藥；雄激素；血糖調控劑；心臟保護劑；心血管藥物；膽堿能激動劑或拮抗劑；膽堿酯酶減活化劑或抑制劑；認知助劑或增強劑；多巴胺能藥物；酶抑制劑；雌激素、氧自由基捕獲劑；GABA激動劑；谷氨酸拮抗劑；激素；降膽固醇藥物；降血脂藥物；降血壓藥物；致免疫藥物；免疫刺激劑；單胺氧化酶抑制劑、神經保護劑；NMDA拮抗劑；AMPA拮抗劑；競爭性或非競爭性NMDA拮抗劑；阿片樣物質拮抗劑；鉀通道打開劑；非激素類甾醇衍生物；中風后和頭部創傷后治療劑；前列腺素；促精神藥；松弛劑；鎮靜藥；鎮靜安眠藥；選擇性腺苷拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；選擇性5-羥色胺攝取抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；鈉和鈣通道阻斷劑；甾族化合物；興奮劑；甲狀腺激素或抑制劑等。在一方面，本發明涉及一種藥物組合物，它包含烷基磺酸化合物和肽、肽模擬化合物或免疫系統調節劑(例如抗體)以及可用于治療或預防阿爾茨海默氏病的另外的治療劑。所述另外的治療劑可以是治愈性的，即，調節阿爾茨海默氏病的致病因子，或者它可以是治標性的，即，例如，通過增強記憶或提高認知機能減輕該病的癥狀。所述另外的治療劑可以是一種在阿爾茨海默氏病本身的治療中有用的藥物，或者它可以用于治療與阿爾茨海默氏病相關聯的病癥，例如，繼發性病癥，或者它可以是通常對于阿爾茨海默氏病個體開出藥方的藥物。術語“組合以”第二或另外的治療劑或治療包括共給藥烷基磺酸，首先給藥烷基磺酸接著給藥第二或另外的治療劑，或者首先用第二或另外的治療劑治療和給藥，隨后用烷基磺酸治療和給藥。與阿爾茨海默氏病相關聯的病癥可以是阿爾茨海默氏病特有的癥狀，例如甲狀腺功能低下、腦血管或心血管疾病、記憶損失、焦慮或行為功能障礙(例如淡漠、攻擊或失禁)；心理病癥或神經病癥。所述神經病癥可以是亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、獲得性免疫缺陷、帕金森病、失語癥、失用癥、失認癥、皮克病、具有雷維小體的癡呆、肌肉張力改變、癲癇發作、感覺損失、視野不足、動作失調、步態失調、短暫缺血發作或中風、短暫性警醒、注意缺陷、頻繁跌倒(frequentfall)、暈厥、神經安定藥物敏感、正常壓力腦積水、硬腦膜下血腫、腦腫瘤、創傷后腦損傷或低氧后損傷。心理病癥的實例包括抑郁癥、妄想、錯覺、幻覺、性功能障礙、體重下降、精神病、睡眠障礙、失眠、行為去抑制、頓悟不足、自殺觀念、抑郁情緒、易激惹、興趣缺失、社交回避或過度內疚感。前藥本發明還涉及本文所公開的式化合物的前藥。前藥是在體內轉化成活性形式的化合物(參見例如Silverman，1992，“TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction，”AcademicPress，Chpt.8)。前藥可用于改變生物分布(例如讓通常不能進入蛋白酶的反應活性位點的物質進入)或特定化合物的藥動學性質。例如，可以將羧酸基團酯化，例如用甲基或乙基酯化，以獲得酯。當酯對個體給藥時，酯被裂解、酶解或非酶解、還原、硬化或水解以釋放出陰離子基團。陰離子基團可以用能夠被裂解以暴露出隨后發生降解從而生成活性劑的部分(例如酰氧基甲基酯)酯化。前藥部分可以在體內通過酯酶或其它機制代謝來生成羧酸。前藥及其應用的實例是本領域眾所周知的(參見例如Berge等人，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977))。前藥可以在活性劑的最終分離和純化期間在原位制得，或者通過單獨地將游離酸形式的純化的活性劑與合適的衍生化試劑反應來制得。羧酸可以通過用醇在催化劑存在下處理來轉化成酯。可裂解的羧酸前藥部分的實例包括取代和未取代的支鏈或直鏈低級烷基酯部分(例如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、環戊基酯、己酯、環己基酯)、低級烯基酯、二低級烷基氨基低級烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低級烷基酯、酰氧基低級烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯酯)、芳基低級烷基酯(例如芐酯)、取代的(例如被甲基、鹵素或甲氧基取代、二低級烷基酰胺和羥基酰胺。藥物制劑在另一個實施方案中，本發明涉及包括任何本文所述治療劑的用于治療淀粉狀蛋白-β相關疾病的藥物組合物以及制備這樣的藥物組合物的方法。一般而言，本發明的治療劑可以通過例如在本文所引用的專利和專利申請中記載的一般反應方案中說明的方法，或者通過其改進方法，利用易得的起始材料、試劑和傳統合成方法來進行制備。在這些反應中，還可能利用本身已是公知的，但未被提及的變型。還可以使用具有相同一般特性的本文所述治療劑的功能和結構等同物，其中進行了不影響所述治療劑的基本性質或應用的一種或多種取代基的簡單變異。本發明的治療劑可以與合適的溶劑一起以溶液的形式或以無溶劑的形式(例如凍干)提供。在本發明的另一個方面，進行本發明方法所需的治療劑和緩沖劑可以作為藥盒包裝。藥盒可以根據本文描述的方法在商業上使用，并且可以包括關于在本發明方法中使用的說明書。另外的藥盒組分可以包括酸、堿、緩沖劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。另外的藥盒組成部分作為純的組合物，或作為合并了一種或多種另外藥盒組分的水溶液或有機溶液給出。任何或全部的藥盒組分任選地還包含緩沖劑。治療劑也可經胃腸外、腹膜內、脊柱內或腦內給藥。分散劑可用甘油、液態聚乙二醇及其混合物和用油制備。在通常的貯存和應用條件下，這些制劑可含有防腐劑以阻止微生物的生長。為能以非腸道給藥以外的方式施用治療化合物，將化合物以某種材料包衣或與某種材料共同施用來阻止其失活可能是必要的。例如，治療化合物可存在于一種合適的載體如脂質體或稀釋劑中施用于患者。藥學上可接受的稀釋劑包括鹽水和緩沖水溶液。脂質體包括W/O/WCGF乳劑和傳統的脂質體(Strejan等，J.Neuroimmunol.727(1984))。適合于注射應用的藥物組合物包括滅菌水溶液(在水溶的情況下)或分散液和用于臨時配制滅菌注射溶液或分散液的滅菌粉末。所有的情況下，組合物必須滅菌和易于注射流動。必須在制備和貯存的條件下穩定，必須防止微生物如細菌和真菌的污染。賦形劑可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液態的聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油的溶劑或分散介質。合適的流動性可以通過一些方式維持，例如通過使用如卵磷脂的包衣、通過維持在分散體系中所需粒徑和通過使用表面活性劑。防止微生物污染可通過運用多種抗細菌和抗真菌的試劑而實現，例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。許多情況下，組合物中優選包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇如甘露醇和山梨醇。可在組合物中使用延緩吸收的物質如單硬脂酸鋁或明膠來延長注射用的組合物吸收。滅菌注射溶液可通過在適當的溶劑中將所需量的治療化合物與一種或幾種上面列舉的成分按要求混合，接著過濾滅菌來制備。一般，分散劑可通過將治療化合物與含有堿性的分散介質和所需其它的上述列舉的成分的滅菌溶媒混合而制備。在用于制備滅菌溶液的滅菌粉末的例子中，優選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥，它由預先無菌過濾的溶液得到活性成分(即治療劑)與另外需要的成分的粉末。治療劑可以口服給藥，例如隨惰性稀釋劑或可吸收的食用載體口服。治療劑和其它的成分可以封入硬或軟的明膠膠囊中、壓制成片劑或直接摻入到患者的飲食中。至于口服給藥，治療劑可與輔料混合，以可攝取的片劑、頰給藥片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、糯米紙囊等的形式應用。組合物或制劑中治療劑的百分比當然可以變化。這類治療用組合物中治療劑的量為將獲得合適劑量的量。以劑量單位的形式制成非腸道給藥的組合物對于應用的方便和劑量的均勻性是特別有益的。其中應用的劑量單位形式是指適合于治療患者的單位劑量的可物理分離的單位。每個單位含有經過計算產生預期療效的治療劑與所需的藥用輔料。本發明劑量單位形式的規格決定于或直接依賴于(a)治療劑獨有的特性和所能取得的特定療效，和(b)將這類治療劑復配用于治療患者淀粉狀蛋白沉積的過程中固有的局限性。本發明包括于藥學上可接受的載體中含有本文所述治療劑，包括其藥學上可接受的鹽的藥物制劑，該制劑用于噴霧給藥、口服和胃腸道外給藥。本發明也包括如通過靜脈注射、肌肉注射或皮下注射給藥的這類化合物或其鹽，所述治療劑或其鹽已被冷凍干燥，并可重建形成藥學上可接受的給藥制劑。也可以皮膚內或透皮給藥。按照本發明，本文所述治療劑和其藥學上可接受的鹽可以固體的形式口服或吸入給藥，或以溶液、混懸液或乳劑的形式肌內或靜脈內給藥。或者，這些治療劑或其鹽可以脂質體混懸液的形式進行吸入、靜脈或肌肉內給藥。本發明也提供適于以氣霧劑通過吸入給藥的藥物制劑。這些制劑包括本文所述治療劑或其鹽的溶液或混懸液，或所述治療劑或其鹽的多個固體顆粒。所期望的制劑可置入小室內霧化。可通過壓縮的空氣或超聲波能量形成多個含有所述治療劑或其鹽的小液滴或固體顆粒而實現霧化。小液滴或固體顆粒的粒徑在約0.5至約5微米范圍內。固體顆粒可以用現有技術中已知的任何合適方式處理本文所述治療劑或其鹽而獲得，如微粉化處理。最優選，固體顆粒或小液滴的粒徑為約1至約2微米。在這方面，可利用商業霧化器而達到該目的。適合以氣霧劑給藥的藥物制劑可以為液體形式，制劑將含有水溶性的本文所述治療劑或其鹽，其中所述治療劑或其鹽存在于含水的載體中。表面活性劑可存在于制劑中足以降低制劑的表面張力，使得霧化時形成期望的粒徑范圍的液滴制劑。口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液等。適于制備這類組合物的可藥用載體是本領域公知的。對于糖漿、酏劑、乳劑和懸浮液來說載體的典型性組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對于懸浮液來說，典型性懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型性濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；而典型性防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服的液體組合物還可以包含一種或多種組分如甜料、調味劑和以上公開的著色劑。還可以通過傳統方法，一般是以pH或時間依賴性的包衣法對藥物組合物進行包衣，從而使受試藥劑在胃腸道中于鄰近希望局部應用的地方，或者在各種時間進行釋放以擴大所希望的作用。這種劑量形式一般包括，但不限于，一種或多種醋酞纖維素、聚乙烯基醋酸苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、蠟和蟲膠。對于實現受試制劑遞送有用的其它組合物包括舌下、頰和鼻給藥形式。這類組合物一般包含一種或多種填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和結合物如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包括以上公開的助流劑、滑潤劑、甜料、著色劑、抗氧化劑和調味劑。本發明的組合物還可以向個體局部給藥，例如，通過將所述組合物直接敷于或鋪于個體的表面或上皮組織上，或通過“貼劑”進行轉移。這類組合物包括，例如，洗劑、膏劑、溶液、凝膠和固體。這些局部性組合物可以包含有效量的，通常至少大約0.1％，或甚至從大約1％到大約5％的本發明的制劑。適于局部給藥的載體一般在皮膚上作為持續性薄膜保持不動，并且防止被出汗或浸于水中所去除。通常，所述載體是有機性質的并且能夠分散或溶于治療劑中。所述載體可以包括可藥用的潤滑劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。以足以抑制個體中淀粉樣蛋白沉積的治療有效劑量來給藥活性劑。相對于未治療的個體，“治療有效”劑量抑制淀粉狀蛋白沉積至少大約10％，或至少大約40％，或甚至至少大約60％，或至少大約80％。對于阿爾茨海默病個體來說，“治療有效”劑量穩定認知功能或者預防認知功能的進一步降低(即，預防、延緩或停止疾病進程)。因此本發明提供治療性藥物。“治療”或“藥物”意為一種對于活體人或非人動物中的特異性疾病或狀況具有有益的改善性或預防性效果的物質。相對于未治療的個體，治療有效劑量可以將個體的CSF或血漿中的淀粉狀蛋白例如Aβ40和/或Aβ42的水平降低例如至少約15％，或至少約20％，或至少約25％，或至少約40％，或甚至至少約60％，或至少約80％。或者，相對于未治療的個體，治療有效劑量可以將個體的血漿中的淀粉狀蛋白例如Aβ40和/或Aβ42的水平提高例如至少約15％，或至少約20％，或至少約25％，或至少約40％，或甚至至少約60％，或至少約80％。在另一個實施方案中，治療有效劑量可提高個體的ADAS-cog分數，例如提高至少約1個點、或至少約2個點、或至少約3個點、或至少約5個點、或至少約10個點、或至少約20個點。這類治療劑的毒性和治療效力可以通過在細胞培養物或實驗動物中的標準藥學操作，例如測定LD50(50％種群的致死劑量)和ED50(50％種群的治療有效劑量)來確定。在毒性和治療效力之間的劑量比率是治療指標并且可以表示為比率LD50/ED50，通常較大的治療指數更加有效。盡管可以使用顯現毒性副作用的治療劑，但應當謹慎設計一種將這些治療劑靶向于受影響組織位點的遞送系統從而使對于未感染細胞的潛在傷害最小化，并且由此減少副作用。可以理解基于多種因素的合適劑量在一般熟練的醫生、獸醫或研究員的知識范圍之內。小分子的劑量將，例如，根據同一性、大小和個體或待處理樣品的狀況，進一步根據組合物的給藥途徑，如果可行的話，以及醫生希望所述小分子對于本發明的核酸或多肽具有的效應而變化。示例性的劑量包括毫克或微克量的小分子/千克個體或樣品重量(例如，大約1微克/千克到大約500毫克/千克，大約100微克/千克到大約5毫克/千克，或者大約1微克/千克到大約50微克/千克)。另外應理解合適的劑量依賴于與待調節的表達或活性有關的效力。這類合適的劑量可以利用本文所述的測試進行測定。當向一種動物(例如人)給藥一種或多種這些小分子從而調節本發明的多肽或核酸的表達或活性時，醫生、獸醫或研究員，例如首先開出相對低劑量的處方，隨后提高劑量直到獲得合適的反應。此外，應當理解對于任何特定動物個體的具體劑量水平都將依賴于多種因子，包括所用具體制劑的活性、年齡、體重、一般健康、性別和個體的飲食、給藥的時間、給藥的途徑、排泄速率、任意藥物組合和表達的程度或要調節的活性。一種治療劑抑制淀粉樣蛋白沉積的能力可以在動物模型系統中進行評估，所述動物模型可以預測抑制人疾病中淀粉樣蛋白沉積的效力，如一種表達人APP的轉基因小鼠或其它見到Aβ沉積的相關動物模型。同樣地，一種制劑預防或減少模型系統中認知損傷的能力可以是在人中效力的指征。或者，例如，利用如本文所述的原纖維形成測試，包括ThT、CD或EM測試，可以通過檢測一種制劑體外抑制淀粉樣蛋白原纖維形成的能力來評估所述治療劑的活性。利用如本文所述的MS測試也可以測量一種治療劑結合到淀粉樣蛋白原纖維上。可藥用鹽本發明治療劑的某些實施方案可以包含一種堿性官能團，如氨基或烷基氨基，并且因而能夠與可藥用的酸一起形成可藥用的鹽。在這方面，術語“可藥用的鹽”指本發明治療劑的相對非毒性、無機和有機的酸加成鹽。這些鹽可以在本發明治療劑的最后分離和純化過程中原位地進行制備，或通過單獨將游離堿形式的本發明的純化治療劑與合適的有機或無機酸反應，并且分離由此形成的鹽進行制備。代表性的鹽包括鹵化氫(包括溴化氫和氯化氫)、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、軟脂酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、napthylate、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。見，例如，Berge等，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。在其它情況中，本發明的治療劑可以包含一種或多種酸性官能團，并且因而能夠與可藥用的堿一起形成可藥用的鹽。術語“可藥用的鹽”指本發明治療劑的相對非毒性、無機和有機的堿加成鹽。這些鹽同樣可以在所述治療劑的最后分離和純化過程中原位地進行制備，或通過單獨將游離酸形式的純化治療劑與合適的堿，如可藥用金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽，與氨，或與可藥用的有機伯胺、仲胺或叔胺反應進行制備。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。對于形成堿鹽有用的代表性的有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。“可藥用的鹽”還包括，例如，如下面和本申請任何其它地方所述的酸或其堿鹽修飾治療劑的衍生物。可藥用鹽的例子包括堿性殘基如胺的無機或有機酸鹽；和酸性殘基如羧酸的堿或有機鹽。可藥用的鹽包括傳統的非毒性鹽或例如，由非毒性無機或有機酸形成的母本治療劑的季銨鹽。這種傳統的非毒性鹽包括源自無機酸如氯化氫、溴化氫、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸的那些鹽；以及由有機酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙基磺酸。可以通過傳統的化學方法由包含一種堿性或酸性部分的母本治療劑合成可藥用的鹽。通常，可以通過將這些治療劑的游離酸或堿形式與化學計量的合適的堿或酸與水中或于有機溶劑中，或于二者的混合物中反應來制備這種鹽。烷基磺酸如上所述，本發明涉及通過給藥至少兩種治療劑來治療或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病的方法，每一治療劑行使治療作用，并且可用于治療或預防神經疾病。如上所述，本發明的第一治療劑選自可用于治療或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病的烷基磺酸。第二治療劑是肽、肽模擬化合物或免疫系統調節劑(例如抗體)。還如上所述，除了第一和第二治療劑以外，一種或多種另外的治療劑也可用于本發明。下面給出可用于本發明的基于磺酸的藥物的詳述和實例，關于可用于本發明的其它治療劑的信息在下文中進一步給出。烷基磺酸，包括例如3-氨基-1-丙磺酸的組合物已經顯示可用于治療淀粉狀蛋白-β相關疾病，包括阿爾茨海默氏病和腦淀粉狀蛋白血管病(見例如WO96/28187、WO01/85093和美國專利5,840,294)。據信所述組合物的陰離子基團抑制成淀粉狀蛋白與基膜的葡糖胺聚糖(GAG)或蛋白多糖組分之間的相互作用，從而抑制淀粉狀蛋白的沉積。術語“烷基磺酸”包括取代或未取代的烷基磺酸和取代或未取代的低級烷基磺酸。氨基取代的化合物是尤其有價值的，本發明涉及取代或未取代的氨基取代的烷基磺酸和取代或未取代的氨基取代的低級烷基磺酸，其實例是3-氨基-1-丙磺酸。因此，本發明方法和組合物涉及第一治療劑，所述第一治療劑是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。例如，本發明涉及第一治療劑，所述第一治療劑是取代或未取代的烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。在另一個實施方案中，本發明涉及第一治療劑，所述第一治療劑是取代或未取代的低級烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。類似地，本發明涉及第一治療劑，所述第一治療劑是(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。在另一個實施方案中，所述第一治療劑是(取代或未取代的氨基)-取代的低級烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。如本文所用的，“烷基”基團包括具有一個或多個碳原子的飽和烴，包括直鏈烷基基團(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、環烷基基團(或“環烷基”或“脂環基團”或“碳環”基團)(例如環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等)、支鏈烷基基團(異丙基、叔丁基、仲丁基、異丁基等)和烷基取代的烷基基團(例如烷基取代的環烷基基團和環烷基取代的烷基基團)。因此，本發明涉及采用以下化合物的方法和包含以下化合物的組合物取代或未取代的烷基磺酸，其是取代或未取代的直鏈烷基磺酸，取代或未取代的環烷基磺酸和取代或未取代的支鏈烷基磺酸。本文所用術語“烷基磺酸”還與術語“烷磺酸”同義。本發明的某些化合物的結構包括產生立體異構的碳原子。可以理解源自這種不對稱的異構體(例如，所有的對映體和非對映異構體)包括在本發明的范圍之內，除非另外指定。即，除非另外規定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立體化學。可以通過傳統分離技術和通過立體化學控制合成來獲得這些異構體的基本上純的形式。此外，本發明化合物可以與可接受的溶劑如水、THF、乙醇等一起以溶劑化和非溶劑化形式存在。通常，溶劑化形式據認為與非溶劑化形式對于本發明的目的而言是等同的。術語“溶劑化物”代表一種聚集體，它包含化合物的一個或多個分子，結合以一個或多個分子的藥學溶劑如水、乙醇等。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上可以具有30個或更少的碳原子，例如對于直鏈來說C1-C30或對于支鏈來說C3-C30。在某些實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上可以具有20個或更少的碳原子，例如對于直鏈來說C1-C20或對于支鏈來說C3-C20，以及，例如18個或更少。同樣地，環烷基實例在其環形結構中具有4-10個碳原子，或在環結構中有4-7個碳原子。術語“低級烷基”指在鏈中具有1-6個碳的烷基基團，和指在環結構中具有3-6個碳的環烷基基團。除非另外指定碳的數目，如在“低級烷基”中的“低級”，意為該部分具有至少一個并且少于約8個碳原子。在某些實施方案中，直鏈或支鏈低級烷基基團在其主鏈上具有6個或更少的碳原子(例如對于直鏈來說C1-C6或對于支鏈來說C3-C6)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣地，環烷基基團可以在其環結構中具有3-8個碳原子，例如在環結構中具有5或6個碳。如“C1-C6烷基”中的術語“C1-C6”意為包含1-6個碳原子的烷基基團。而且，除非另外指定，術語烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指在烴主鏈的一個或多個碳上具有替代一個或多個氫的取代基的烷基基團。這些取代基可以包括，例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸鹽、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、次磷酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族(包括雜芳族)基團。如本文所用的，術語“胺”或“氨基”指式-NRaRb所示未取代或取代的部分，其中Ra和Rb各自獨立的為氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與其所連接的N原子一起形成一個在環中具有3-8個原子的環狀部分。因而，術語氨基包括環狀氨基部分如哌啶基或吡咯烷基，除非另外說明。因而，如本文所用的術語“烷基氨基”意為一個具有附于其上的氨基的烷基。合適的烷基氨基基團包括具有1到大約12個碳原子，例如1到大約6個碳原子的基團。術語氨基包括其中氨原子共價結合到至少一個碳或雜原子上的化合物或部分。術語“二烷基氨基”包括其中氮原子結合到至少兩個烷基基團上的基團。術語“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分別結合到至少一個或兩個芳基基團上的基團。術語“烷基芳基氨基”指結合到至少一個烷基和至少一個芳基上的氨基基團。術語“烷氨基烷基”指用一個烷氨基基團取代的烷基、烯基或炔基。術語“酰胺”或“氨基羰基”包括含有一個結合到羰基或硫代羰基基團的碳上的氮原子的化合物或部分。“磺酸”或“磺酸鹽”基團是結合到碳原子上的-SO3H或-SO3-X+基團，其中X+是陽離子抗衡離子基團。類似地，“磺酸”化合物具有結合到碳原子上的-SO3H或-SO3-X+基團，其中X+是陽離子基團。如本文所用的“硫酸鹽”是結合到碳原子上的-OSO3H或-OSO3-X+基團，“硫酸”化合物具有結合到碳原子上的-OSO3H或-OSO3-X+基團，其中X+是陽離子基團。根據本發明，合適的陽離子基團可以是氫原子。在某些情況下，事實上陽離子基團可以是在治療性化合物上的另一種基團，它在生理pH上帶正電，例如，氨基基團。“反離子”是保持電中性所必需的，并且在本發明的化合物中是可藥用的。含有一個共價結合到陰離子基團上的陽離子基團的化合物可以稱為“內鹽”。除非另外指定，本發明化合物的化學部分，包括上面討論的那些基團，可以是“取代的或未取代的”。在某些實施方案中，術語“取代的”意為所述部分具有置于該部分上的除氫原子以外(即在大多數情況下，替代一個氫原子)的取代物，它允許分子執行其預期的功能。取代基的例子包括選自直鏈或支鏈烷基(例如C1-C5)、環烷基(例如C3-C8)、氨基(包括-NH2)、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、鹵素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH和-CO2H的部分。可以理解“取代”或“取代以”包括隱含的條件，即這種取代是符合被取代原子和取代基的允許效價的，并且所述取代產生一種穩定的化合物，例如，不會通過如重排、環化、消除等自發地進行轉化。如本文所用的，術語“取代的”意在包括有機化合物的所有能夠允許的取代基。在一個寬的方面，可以允許的取代基包括有機化合物的非環形的和環形的，帶支鏈和不帶支鏈的，碳環的和雜環的，芳香族和非芳香族的取代基。對于適當的有機化合物，可以允許的取代基可以是一種或多種并且是相同或不同的。在某些實施方案中，“取代基”可以選自例如鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳烷基和芳基(包括雜芳基)基團。一組烷基磺酸化合物的實例具有以下結構其中Y是氨基(具有式-NRaRb)或磺酸基團(具有式-SO3-X+)，n是從1到5的整數，而X是氫或陽離子基團(例如鈉)。某些烷基磺酸的實例包括以下式IIa(丙-1，3-二磺酸)式IIb(丙-1，3-二磺酸二鈉)式IIc(3-氨基-丙-1-磺酸)式IId(3-氨基-丙-1-磺酸鈉)。本發明的一個實施方案是3-氨基-1-丙磺酸及其可藥用鹽作為本文所述藥物組合物的第一治療劑的應用以及使用它們的方法。如“第一治療劑”或“第二治療劑”中的“治療劑”一般意在描述一種用于藥物制劑中的適當純度的化學化合物。在某些情況下，所述治療劑為“小分子”，即，一種本身并非基因轉錄或翻譯產物(例如蛋白質、RNA或DNA)的化合物，并且分子量較小，例如，小于大約2500。在其它情況下，所述治療劑可以是一種生物學產品，如抗體或免疫原性的肽。烷基磺酸可以通過如，例如，在美國專利5,643,562；5,972,328；5,728,375；5,840,294；4,657,704；和遞交于2003年6月23日，題為“制備治療淀粉狀蛋白病化合物的合成方法”的美國臨時專利申請號60/482,058中所述的一般反應方案中說明的方法，或者通過其改進方法，利用易得的起始材料、試劑和傳統合成方法來進行制備。在這些反應中，還可能利用本身已是公知的，但未被提及的變異型。可以根據本領域已知的多種方法制備具有相同一般特性的本文所述治療劑的功能和結構等同物，在所述等同物中進行了一種或多種取代基的簡單變異，這并不會對所述治療劑的基本性質或應用產生不良影響。一般而言，本發明的治療劑可以通過如，例如，下面所述的一般反應方案中說明的方法，或者通過其改進方法，利用易得的起始材料、試劑和傳統合成方法來進行制備。在這些反應中，還可能利用本身已是公知的，但未被提及的變異型。可以根據本領域已知的方法制備具有相同一般特性的本文所述治療劑的功能和結構等同物，在所述等同物中進行了一種或多種取代基的簡單變異，這并不影響所述治療劑的基本性質或應用。如所提供的特定方法所示，根據本文所述的合成方案和方法可以輕易地制備本發明的治療劑。不過，本領域技術人員會認識到可以利用形成本發明治療劑的其它合成途徑，下列僅僅是以舉例的方式提供，而非對于本發明的限制。見，例如，“ComprehensiveOrganicTransformations，”第2版，R.C.Larock，JohnWiley&amp;Sons，Ltd.(1999)；“March′sAdvancedOrganicChemistry，”第5版，M.B.Smith和J.March，JohnWiley&amp;Sons，Ltd.(2000)；和“ReagentsforOrganicSynthesis，”I-XX卷，M.Fieser和L.Fieser，JohnWiley&amp;Sons(2000)。還將認識到將使用多種本領域中標準的保護和去保護策略(見例如，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，”第3版，T.W.Greene，JohnWiley&amp;Sons，Ltd.(1999))。相關領域的技術人員將認識到任何特定保護基(例如胺和羰基保護基)的選擇都將依賴于被保護部分相對于隨后反應條件的穩定性并且將了解合適的選擇。下列多方面化學文獻的舉例是對本領域技術人員知識的進一步說明“ComprehensiveAsymmetricCatalysis”，E.N.Jacobsen等，SpringerVerlag(1999)“ChemistryoftheAminoAcids”，J.P.Greenstein和M.Winitz，JohnWiley&amp;Sons，Inc.，NewYork(1961)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10(1988)；“PracticeofPeptideSynthesis”，M.Bodansky和A.Bodanszky，Springer-Verlag，NewYork(1984)；“AsymmetricSvnthesisConstructionofChiralMoleculesUsingAminoAcids”，G.M.Coppola和H.F.Schuster，JohnWiley&amp;Sons，Inc.，NewYork(1987)；“TheChemicalSynthesisofPeptides”，J.Jones，牛津大學出版社，NewYork(1991)；和“IntroductionofPeptideChemistry”，P.D.Bailey，JohnWiley&amp;Sons，Inc.，NewYork(1992)。本文的化學結構是根據本領域的傳統標準繪制的。因而，當一個原子，如碳原子，繪得好象具有不滿足的化合價時，則那個原子價就被假定為一個氫原子所滿足，即使該氫原子并不一定要明確地繪出。本發明的某些化合物的結構包括立體構型碳原子。應該理解源自這種不對稱體的異構體(例如所有的對映體和非對映體)包括在本發明的范圍之內，除非另外指定。即，除非另外規定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立體化學。可以通過傳統分離技術和通過立體化學控制合成來獲得這些異構體的基本純化形式。而且，在適當時，烯烴可以包括E-或Z-幾何學。此外，本發明的化合物可以與可接受的溶劑如水、THF、乙醇等一起以溶劑化和非溶劑化形式存在。通常，溶劑化形式視為與非溶劑化形式對于本發明的目的而言是等同的。在一個實施方案中，本發明至少部分地涉及具有第一治療劑的藥物組合物，所述第一治療劑是式I-A化合物或其可藥用鹽其中R1是取代的或未取代的環烷基、芳基、芳基環烷基、二環或三環、二環或三環稠合環狀基團，或取代或未取代的C2-C10烷基；R2選自氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；Y是SO3-X+、OSO3-X+或SSO3-X+；X+是氫、陽離子基團或成酯基團(即，如在本文其它處所述的前藥中)；每個L1和L2獨立地為取代的或未取代的C1-C5烷基或不存在，條件是當R1是烷基時，L1不存在。在另一個實施方案中，本發明至少部分地涉及一種具有第一治療劑的藥物組合物，所述第一治療劑是式II-A化合物或其可藥用鹽其中R1是取代的或未取代的環狀、二環、三環或苯并雜環基團，或取代或未取代的C2-C10烷基；R2是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或連接R1形成一個雜環；Y是SO3-X+、OSO3-X+或SSO3-X+；X+是氫、陽離子基團或成酯部分；m是0或1；n是1、2、3或4；L是取代的或未取代的C1-C3烷基或不存在，條件是當R1是烷基時，L不存在。在另一個實施方案中，本發明至少部分地涉及一種具有第一治療劑的藥物組合物，所述第一治療劑是式III-A化合物或其可藥用鹽和酯其中A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11可以一起是天然或非天然氨基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自獨立地是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、鹵素、氨基、脒基、四唑基，或在相鄰環原子上的兩個R基團與環原子一起形成雙鍵，條件是R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a的其中之一是式IIIa-A所示的部分其中m是0、1、2、3或4；R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；條件是所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫-1-吡啶基)-1-丙磺酸。在另一個實施方案中，本發明至少部分地涉及一種具有第一治療劑的藥物組合物，所述第一治療劑是式IV化合物及其可藥用鹽和酯其中A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11可以一起是天然或非天然氨基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R4、R4a、R5、R6、R6、R6a、R7和R7a各自獨立地是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、鹵素、氨基、脒基、四唑基，R4和R5與它們所連接的環原子一起形成雙鍵；或者R6和R7與它們所連接的環原子一起形成雙鍵；m是0、1、2、3或4；R8、R9、R10、R11和R12獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。在另一個實施方案中，本發明包括一種具有第一治療劑的藥物組合物，所述第一治療劑是式V-A化合物及其可藥用鹽和前藥其中A是氮或氧；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11可以一起是天然或非天然氨基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；aa是天然或非天然的氨基酸殘基；m是0、1、2或3；R14是氫或保護基；R15是氫、烷基或芳基。在另一個實施方案中，本發明包括一種具有第一治療劑的藥物組合物，所述第一治療劑是式VI-A化合物或其可藥用的鹽其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；A是氧或氮；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11可以一起是天然或非天然氨基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；R19是氫、烷基或芳基；Y1是氧、硫或氮；Y2是碳、氮或氧；R20是氫、烷基、氨基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；R21是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或者如果Y2是氧，則不存在；R22是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；或者如果Y1是氮，則R22是氫、羥基、烷氧基或芳氧基；或者如果Y1是氧或硫，則R22不存在；或者如果Y1是氮，則R21和R22可以相接以形成環狀部分。在另一個實施方案中，本發明包括一種具有第一治療劑的藥物組合物，所述第一治療劑是式VII-A化合物及其可藥用鹽其中n是2、3或4；A是氧或氮；R11是氫、成鹽陽離子、成酯基團、-(CH2)x-Q，或者當A是氮時，A和R11可以一起是天然或非天然氨基酸的殘基或其鹽或酯；Q是氫、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；G是直接的鍵或氧、氮或硫；Z是0、1、2、3、4或5；m是0或1；R24選自氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、芳酰基、烷基羰基、氨基烷基羰基、環烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；每個R25獨立地選自氫、鹵素、氰基、脒基、羥基、烷氧基、巰基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳環或雜環。可以通過諸如本文或在美國專利5,164,295中所述的體外結合測試，來評估用于本發明的磺酸化合物抑制成淀粉狀蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間相互作用的能力。簡言之，將固體支持物如聚苯乙烯微量滴定板涂布以成淀粉狀蛋白(例如，血清淀粉狀蛋白A或β淀粉樣前體蛋白(β-APP))并且封閉任何剩下的疏水表面。將經過涂布的固體支持物與各種濃度的基膜組分，例如HSPG一起，在待測化合物存在或不存在時進行溫育。充分洗滌所述固體支持物以去除未結合的物質。隨后利用一種抗基膜組分的抗體通過檢測可檢測的物質來測量基膜組分(例如HSPG)與成淀粉狀蛋白(例如β-APP)的結合，所述抗體偶聯到可檢測的物質上(例如酶，如堿性磷酸酶)。抑制成淀粉狀蛋白與基膜的糖蛋白或蛋白多糖組分之間相互作用的化合物將減少所檢測物質的量(例如將抑制所檢測的酶活性的量)。本發明的治療性化合物可以與成淀粉狀蛋白中基膜糖蛋白或蛋白多糖的結合位點相互作用并且由此抑制成淀粉狀蛋白結合到基膜組分上。基膜糖蛋白和蛋白多糖包括層粘連蛋白、膠原IV型、纖維結合素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)、基底膜蛋白多糖和集聚蛋白。在一個類似的實施方案中，所述治療性化合物抑制成淀粉狀蛋白與HSPG之間的相互作用。已經描述了在成淀粉狀蛋白中一致的HSPG結合位點基序(見例如Cardin和Weintraub，Arteriosclerosis9，21-32(1989))。用于本發明中的磺酸化合物的特征確定環可以使用其它測定來進行，例如采用對于本領域技術人員來說是合適的測定方法。例如，磺酸化合物結合淀粉狀蛋白的能力可以通過ES/MS來評價。篩選化合物，以確定其與可溶性淀粉狀蛋白在發生導致原纖維形成的結構改變之前相互作用的能力。與淀粉狀蛋白的結合可以使蛋白保持其隨機盤繞結構，并且有利于其在采用β-折疊結構之前的清除。具有將淀粉狀蛋白保持在隨機盤繞/可溶性結構的能力的化合物可以在體內通過測定血流、特定器官或CSF中的淀粉狀蛋白水平來評價。疫苗和肽方法如上所述，本文所述烷基磺酸化合物可以與肽、肽模擬化合物和免疫系統調節劑(例如抗體)聯合用于本發明的方法和組合物中，以預防和治療Aβ-相關疾病和病癥。很多研究已經表明Aβ的毒性可以使用免疫治療方法來阻斷。抗特定形式的Aβ的免疫反應可中和其神經毒性作用，抑制其原纖維形成，或有利于其在啟動神經損傷之間的清除。這樣的疫苗接種可以預防有發展成阿爾茨海默氏病危險的個體中阿爾茨海默氏病的發展，或者甚至在早期診斷之后停止其進程。第一次發現激起的體液免疫反應對Aβ的有利作用是得自Solomon和同事的工作，他們使用針對Aβ的N-末端區域的單克隆抗體，所述抗體不僅防止可溶性Aβ形成原纖維，而且導致淀粉狀蛋白原纖維解聚(Solomon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94，4109-4112(1997))。在細胞培養系統中，這些抗體抑制纖維性Aβ(fAβ)的神經毒害作用。這些作者還發現，識別Aβ的殘基3-6之間的表位的抗體(EFRH)在阻斷Aβ聚集和再溶解預先形成的聚集物方面表現出最佳抑制活性(Frenkel等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97，11455-11459(2000)。最近已表明，在阿爾茨海默氏病的小鼠模型中，用不同形式的Aβ肽進行主動免疫能夠減少腦Aβ沉積和改善認知功能。一些外周施用的抗-Aβ抗體具有類似作用(關于綜述參見例如Holtzman等人，Adv.DrugDeliv.Rev.54，1603-1613(2002)；和Gervais和Tremblay，“阿爾茨海默氏病的免疫治療”，Alzheimer′sDiseaseandRelatedDisordersAnnual2002，GauthierandCummings(eds.)，MartinDunitz，London，53-66，2002)。研究已經表明，激起對Aβ的免疫反應導致生成這樣的抗體，所述抗體能夠清除老年斑，防止Aβ進一步降解，由此促進可溶性Aβ的降解或清除。因此，這樣的抗體可以保護腦不受Aβ的神經毒害作用以及防止會加重退行過程的與斑有關的炎性反應。已經使用阿爾茨海默氏病轉基因小鼠模型進行了測試免疫治療方法的大量試驗。這些試驗總結在表1中。表11顯示的所有抗體都是抗Aβ的。2縮寫IP，腹膜內；IV，靜脈內；SC；局部，在新皮質上的局部施用。3總共，總Aβ水平；40，Aβ40的水平；42，Aβ42的水平。在轉基因小鼠中的主動以及被動致免疫實驗的結果表明，抗體通過了血腦屏障(BBB)，與存在的斑有關，并且通過被活化的小神經膠質抗體介導的吞噬作用而啟動起清除。足夠滴度的抗-Aβ抗體進入腦以到達斑的機制在這時是未知的。通常所接受的是，由于BBB的低滲透性，在周圍產生的抗體具有有限的進入中樞神經系統(CNS)的通道，在腦中所發現的水平低至循環水平的0.1％(Hunter等人，J.Neurol.Sci.150，103-113(1997))。還有人提出了其它作用機制，由此抗體主要是全身性地施加其活性(DeMattos等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，8850-8855(2001))。Schenk等表明，在腦淀粉狀蛋白病(如在阿爾茨海默氏病中所見到的)的轉基因小鼠模型中，用Aβ肽免疫抑制了淀粉狀蛋白斑和相關營養不良神經突的形成(Schenk等人，Nature400，173-177(1999))。在該項研究中，用人聚集全-L肽作為免疫原的疫苗在接種疫苗的轉基因小鼠中防止β-淀粉狀蛋白斑的形成、星形膠質細胞增生和神經炎性營養不良。最近，研究表明，抗β-淀粉狀蛋白的抗體可以減緩阿爾茨海默氏病中的認知下降(Hock等人，Neuron38，547-554(2003))。抗β-淀粉狀蛋白的另一免疫方法是基于使用缺乏疏水性羧基末端的截短的Aβ肽(例如相應于位置1-30的肽)，其包括用帶電荷的氨基酸例如賴氨酸、天冬氨酸或谷氨酸代替一個或兩個疏水性氨基酸(見U.S.專利申請公開20020077288)。使用抗Aβ的中樞核的單克隆抗體m266，DeMattos和同事發現，被動外周施用m266抗體導致PDAPP+/+小鼠中的淀粉狀蛋白負荷下降(DeMattos等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，8850-8855(2001))。該抗體似乎通過結合外周中的Aβ以及顯著增加循環的m266結合的Aβ的水平而降低外周的水平。該報道表明，鰲合血漿中的Aβ有利于把Aβ從CNS進一步裝運到外周中，并導致降低CNSAβ水平和淀粉狀蛋白沉積。被m266抗體識別的Aβ的中樞核域包含經歷構象轉變并導致形成β-折疊的區域。其與抗體的結合可穩定其構象，阻止形成β-折疊，以及讓CNS-血漿平衡朝著外周移動。以前發現識別Aβ的氨基末端的10D5和3D6抗體顯著降低PDAPP小鼠中的Aβ沉積。與m266相反，據顯示，這些抗體進入腦，結合Aβ斑，并且通過激活的小膠質細胞來啟動它們的清除。為了進行被動免疫方法而給予的抗體例如這些抗體可由此在腦或外周中起作用，這取決于特定抗體。原纖維性或可溶性Aβ的靶向可通過主動或被動免疫來實現，例如在PCT公開WO01/62801、WO01/90182、WO01/18169、WO00/77178、WO00/72880、WO00/72876、WO99/60024和WO99/27944中描述的那些，這些專利分別全文引入本文以供參考。靶向的Aβ的水平，特別是可溶性Aβ的水平可通過本領域已知的和本文公開的方法測定(見U.S.專利5,766,846；5,837,672和5,593,846，這些專利分別全文引入本文以供參考)。本文所用的“被動免疫”是指將抗體、其片段或免疫細胞例如T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹突細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞或補體途徑的組分)給予個體，以賦予免疫。可以使補體途徑的組分與蛋白綴合，以結合主動免疫或被動免疫增強先天免疫反應。根據制備中所用的人血漿庫，從人血中獲得的免疫球蛋白(Ig)可以含有多種抗各種組分的抗體。特異性免疫球蛋白從具有高水平的抗特定抗原的抗體的供體血漿或者經免疫以產生這種應答的供體血漿中獲得(Immunization，CecilTextbookofMedicine，19thed.Vol.1，W.B.SaundersCompany1992；Harrison′sPrinciplesofInternalMedicine，14thed，McGrawHill，1998)。在WO01/62801中描述了螯合血漿、腦和腦脊髓液中淀粉狀蛋白-β肽的人源化單克隆抗體，所述抗體用于防止腦和腦血管內淀粉狀蛋白-β肽的累積，所述文獻通過引用結合到本文中。EP0613007描述了對主要為β折疊構象的β-淀粉狀蛋白肽有特異性的抗體。這樣的抗體可用于本文所述的發明中。在一個方面，抗Aβ的被動免疫通過免疫細胞的轉移來進行，也就是說，致敏的淋巴細胞例如B或T細胞從所述進行抗Aβ致免疫的第二個哺乳動物中轉移到第一個哺乳動物中，由此在第一個哺乳動物中改善或預防Aβ相關病癥。在另一個方面，抗Aβ的被動免疫是通過能夠特異性地結合Aβ的抗體或其片段的轉移來進行的。在另一個方面，將人、人源化或嵌合抗體施用給第一個哺乳動物，由此改善或預防Aβ相關病癥。在一個實施方案中，可以給藥以進行被動免疫的抗體包括在例如WO02/088307、WO01/62801、EP0613007、U.S.專利5,721,130、U.S.專利申請20020102261、U.S.專利申請20020098173、W002/41842、U.S.專利6,387,674和EP1172378中描述的那些，這些專利均引入本文以供參考。因此，在本發明的一個實施方案中，用于預防和/或治療受治療者的淀粉狀蛋白-β相關疾病的疫苗包含至少一種與淀粉狀蛋白β相互作用的抗體或其片段，以預防原纖維生成，其中所述抗體是針對Aβ肽的抗原量產生的，例如β折疊區域、GAG-結合部位區域、Aβ(1-42)、N-末端區域(1-10)、C-末端區域(35-43)和巨噬細胞粘著區域Aβ(10-16)、其免疫原性片段、其蛋白綴合物、其免疫原性衍生肽、其免疫原性肽及其免疫原性肽模擬物或具有與任一上述肽有大致同一性的肽。如上所述，免疫反應的誘導可以是被動的，如當給予本身與個體中的淀粉狀蛋白結合的抗體或免疫系統細胞(見上文)時，或者可以是主動的，如當給予免疫原以在患者體內誘導與所述組分反應的抗體或T細胞時。用于誘導或產生針對β-淀粉狀蛋白的免疫反應的示例性肽如下所述。用于疫苗接種方法的治療肽可以是天然存在的或突變的Aβ肽的活性片段或類似物，所述活性片段或類似物含有給藥后誘導保護性或治療性免疫反應的表位。免疫原性片段通常具有來自天然肽的至少3、5、6、10或20個連續氨基酸的序列，這樣的片段可以包括如本領域技術人員已知的取代。在一個實施方案中，化合物選自全長Aβ肽。Aβ(1-42)、Aβ(1-43)及其低級同源物例如Aβ(1-40)、Aβ(1-35)、Aβ(1-28)和Aβ(10-21)。在另一個實施方案中，化合物選自一組短肽，例如Aβ(1-5)、Aβ(1-6)、Aβ(1-7)，A(1-10)、Aβ(3-7)、Aβ(1-3)、Aβ(1-4)，Aβ(1-12)、Aβ(13-28)、Aβ(12-28)、AR(32-42)、Aβ(25-35)、Aβ(35-40)、Aβ(10-16)、Aβ(13-21)、Aβ(16-21)、Aβ(36-42)、Aβ(10-22)、Aβ(13-22)、Aβ(16-22)、Aβ(35-42)和Aβ(35-43)。可通過從任一末端或兩個末端除去一個或多個殘基來將肽進一步縮短。還可以通過替代一個或多個殘基以修飾肽的性質來把肽修飾。化合物可以是全-L肽、全-D肽或包含L和D殘基的混合物的肽。化合物可通過用氨基酸殘基或非氨基酸片段例如氨基鏈烷磺酸殘基替代序列中的一個或多個殘基而衍生自上述肽。可以將肽環合或連接到N-或C-末端修飾基團例如以下專利中描述的那些上U.S.專利5,817,626、U.S.專利6,319,498、U.S.專利6,303,567、U.S.專利5,985,242、U.S.專利6,277,826和WO00/52048，所述專利引入本文以供參考。在某些實施方案中使用在天然存在形式的原纖維組分中存在的缺失至少1個、有時缺失至少5個或10個N-或C-末端氨基酸的片段。例如，從Aβ43的C-末端起缺失5個氨基酸的片段包括從Aβ的N-末端起前38個氨基酸。在某些實施方案中優選Aβ的N-末端一半的片段。在某些實施方案中，使用得自Aβ的中央β-折疊形成區域的判斷(例如Aβ16-20和Aβ16-21)。在某些實施方案中，使用Aβ肽類似物。類似物包括等位基因變異體、物種變異體和誘導變異體。類似物通常在1個或幾個位置上常常由于保守取代而與天然存在的肽不同。類似物通常表現出與天然肽有至少80％或90％的序列同一性。某些類似物也包括非天然氨基酸或N-末端或C-末端氨基酸的修飾物。非天然氨基酸的實例是α，α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸、4-羥基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、γ-N，N，N-三甲基賴氨酸、γ-N-乙酰賴氨酸、O-磷酸絲氨酸、N-乙酰絲氨酸、N-甲酰甲硫氨酸、3-甲基組氨酸、5-羥基賴氨酸和ε-N-甲基精氨酸。治療肽也包括較長的多肽，包括例如活性肽淀粉狀蛋白片段或類似物加上其它氨基酸。例如，Aβ肽可以作為完整的APP蛋白或其片段例如在Aβ的N-末端開始并且繼續至APP端的C-100片段存在。這樣的多肽可以在例如動物模型中對預防或治療功效進行篩選。所述Aβ肽、類似物、活性片段或其它多肽可以以締合形式(即作為淀粉狀肽)或解離形式例如低聚、單體或可溶形式給予。治療肽也包括單體和低聚體免疫原性肽的多聚體或綴合物或載體蛋白，或者，如上所述，可加到其它原纖維組分中，以提供寬范圍的抗淀粉狀蛋白斑活性。其它氨基酸可以包括具有佐劑特性或免疫刺激特性的那些氨基酸以及用來增加所述肽的穩定性的那些氨基酸。例如，在一個實施方案中，優選的肽包括含Aβ區段與異源氨基酸序列融合的融合蛋白，所述融合蛋白誘導針對所述異源氨基酸序列的輔助T細胞應答，從而誘導針對所述Aβ區段的B細胞應答。這樣的多肽可以在動物模型中相對于未治療或安慰劑對照的預防或治療功效進行篩選。另外的實例包括與破傷風類毒素或PanDR表位(PADRE)的融合物。所述Aβ肽、類似物、活性片段或其它多肽可以以締合形式、多聚體形式或解離形式給予。治療肽也包括單體和寡聚體免疫原性肽的多聚體。更具體地講，可供本發明用的治療肽產生或誘導針對淀粉狀蛋白的免疫反應。抗體也可以結合外周的可溶性形式以用作庫，并且驅動Aβ從腦轉移到外周，通過調節從CNS至外周的Aβ平衡或者與外周的Aβ形成穩定的復合物，而促進從腦中清除Aβ。因此，這樣肽包括但不限于組分本身及其變異體、誘導抗所述組分抗體和/或與抗所述組分抗體交叉反應的所述組分的類似物和模似物以及誘導和/或與所述淀粉狀蛋白肽特異性地反應的抗體或T細胞。在再一個變異中，免疫原性肽例如Aβ的片段可以通過作為免疫原性組合物的組成部分的病毒或細菌來呈遞。將編碼免疫原性肽的核酸摻入到病毒或細菌的基因組或附加體中，任選地，所述核酸以使所述免疫原性肽作為分泌型蛋白或者作為與病毒外表面蛋白或細菌的跨膜蛋白的融合蛋白表達的方式摻入，致使所述肽被展示。這樣的方法中所用的病毒或細菌應該是非致病性的或者是減毒的。合適的病毒包括腺病毒、單純皰疹病毒(HSV)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelanequineencephalitisvirus)和其它甲病毒、皰疹性口腔炎病毒(vesicularstomatitisvirus)和其它彈狀病毒、痘苗病毒和禽痘病毒。合適的細菌包括沙門氏菌屬(Salmonella)和志賀氏菌屬(Shigella)。免疫原性肽與HBV的HBsAg的融合尤其適合。治療肽也包括不一定必須與Aβ有顯著氨基酸序列相似性但仍然用作Aβ的模擬物并且誘導相似的免疫反應的肽和其它化合物。例如，任何形成β-折疊的肽和蛋白可以根據適應性進行篩選。也可以使用針對Aβ或其它成淀粉樣肽的單克隆抗體的抗獨特型抗體。這樣的抗獨特型抗體模擬所述抗原并且產生針對所述抗原的免疫應答(參見EssentialImmunology(Roit編著，BlackwellScientificPublications，PaloAlto，6thed.)，第181頁)。非Aβ肽的肽應該誘導針對以上列舉的Aβ的一個或多個優選區段(例如10-16、10-21、13-21、16-21和25-35)的免疫原性應答。優選地，這樣的肽誘導特異性地針對這些區段之一而不針對Aβ的其它區段的免疫原性應答。在再一個實施方案中，所述化合物可以與調節所述化合物的生物分布、免疫原性特性和半壽期的載體偶聯。在一個實施方案中，治療肽是本文所述的那些。在其它實施方案中，治療肽描述在下列文獻中，這些文獻全文引入本文以供參考WO00/72880、US2003-0087407、U.S.專利6,462,171、U.S.專利申請2002-0077288、WO01/90182、U.S.專利5948763、WO98/44955、WO01/42306、WO01/90182、U.S.專利申請2002-007728、WO98/08868、WO96/28471、WO97/21728、WO95/08999、WO00/68263、U.S.專利申請2002-0103134A1、WO98/30229、U.S.專利6,303,567、WO00/52048、U.S.專利6319498、U.S.專利6277826、U.S.專利5,985,242、U.S.專利5,854,215、U.S.專利5,854,204、U.S.專利5,817,626、WO96/28471、WO01/39796、WO02/096937、WO96/39834、WO02/21141、U.S.專利5,688,651、WO01/18169、WO99/27949、WO01/53457和U.S.專利申請2002-0052311。合適的藥學上可接受的載體包括但不限于適合于以下給藥途徑的任何非免疫原性藥用佐劑經口、胃腸外、經鼻、經粘膜、經皮、血管內(IV)、動脈內(IA)、肌內(IM)和皮下(SC)。例如，可以使用載體如磷酸緩沖鹽溶液(PBS)。所述藥用載體可以含有將抗原呈遞給抗原呈遞細胞的溶媒。溶媒的實例是脂質體、免疫刺激復合物、微流體化水包角鯊烯型乳劑、可以由聚乳酸/乳乙醇酸(PLGA)組成的微球體。已確定尺寸規格的微粒(＜5微米)包括但不限于水包油型微乳劑(MF59)和聚合微粒。本發明的載體也可以包括化學和基因佐劑或免疫刺激劑，以增強免疫應答或增加免疫原的抗原性。這些佐劑或免疫刺激劑通過數種機制如淋巴樣細胞募集、細胞因子誘導和促進DNA進入細胞等發揮其免疫調節特性。細胞因子佐劑包括但不限于粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白介素-12、GM-CSF、合成胞壁酰二肽類似物或單磷脂酰脂質A。其它化學佐劑或免疫刺激劑包括但不限于乳酸菌、Al(OH)3、胞壁酰二肽和皂苷。微生物佐劑的實例包括但不限于CpG基序、弗氏佐劑、胞壁酰二肽、LPS衍生物、熱激蛋白(HSP)、脂質A衍生物、多糖、霍亂毒素、滅活百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)和LT(淋巴毒素大腸桿菌)。非微生物佐劑的實例包括但不限于鋁鹽、明礬、礦物油、免疫刺激復合體(iscoms)、脂質體、病毒體、archaeosomes、轉鐵體、非離子表面活性劑囊泡、蝸牛殼形物(cochleates)、蛋白體、磷酸鈣、DDA(二甲基二(十八烷基)溴化銨)、細胞因子、激素和C3d。此外，佐劑可通過增強其活性的各種突變來加強。這樣的佐劑是本領域眾所周知的。可以將所述肽與調節循環肽的半壽期的載體偶聯。這將會使保護周期受到控制。所述肽-載體也可以在佐劑中乳化并且通過標準免疫途徑給予。本發明的疫苗多半通過胃腸外例如血管內(IV)、動脈內(IA)、肌內(IM)、皮下(SC)、經皮等途徑給予。在某些情況下，給藥可以是經口、經鼻、經直腸、經皮或氣霧劑，其中所述疫苗的性質使得可以傳遞至血管系統。通常，使用一次注射，雖然必要時可以使用不止一次注射。任選地，初次免疫后，還經數周間隔時間，采用同一抗原或者必要時經過進一步修飾的抗原進行多次加強免疫。所述佐劑或免疫刺激劑也可以相同或者必要時也可以不同。所述疫苗可以通過任何合適手段給予，包括注射器、套管針、導管等。給藥優選是血管內給藥，其中給藥部位對于本發明并不是關鍵性的，優選血液快速流動的部位例如靜脈內即外周或中央靜脈。當給藥與緩釋技術或保護性基質結合使用時，可以發現其它途徑。“免疫原性肽”、“免疫原”或“抗原”是能夠在給予患者后(加有或不加佐劑)誘導針對本身的免疫應答的分子。這樣的分子包括例如與載體蛋白綴合的淀粉狀蛋白生成性肽或其片段，所述載體蛋白例如匙孔血藍蛋白(KLH)、C3d、多糖、牛血清白蛋白(BSA)、破傷風類毒素(例如TT830-844或TT947-967)、熱激蛋白(HSP例如HSP65)、卵清蛋白或霍亂毒素。參見，例如WO00/72876描述了可用于本發明的另外的佐劑的實例，以及包含Aβ序列和佐劑序列例如破傷風類毒素序列的融合分子的實例。術語“抗體”或“免疫球蛋白”包括完整抗體及其片段。抗體可以是單克隆抗體或多克隆抗體，并且可以通過重組技術制備、從血清或腹水中收集或者從雜交瘤獲得。通常，片段與衍生這些片段的完整抗體競爭以與抗原片段特異性結合。片段通過重組DNA技術或者完整抗體的酶促或化學切割而產生。抗原結合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv和單鏈抗體，還包括獨立的重鏈或輕鏈。抗體片段通過重組DNA技術或者完整免疫球蛋白的酶促或化學分離而產生。術語“抗體”包括一個或多個免疫球蛋白鏈，所述免疫球蛋白鏈與其它蛋白化學綴合或者表達為與其它蛋白的融合蛋白。術語“抗體”也包括雙特性抗體。雙特異性或雙功能抗體是具有兩個不同重鏈/輕鏈對和兩個不同結合部位的人工雜交抗體。雙特異性抗體可以通過各種各樣的方法產生，所述方法包括雜交瘤的融合或Fab′片段的連接。參見例如Songsivilai和Lachmann，Clin.Exp.Immunol.79315-321(1990)；Kostelny等，J.Immunol.148，1547-1553(1992)。術語“免疫應答”或“免疫原性應答”是指在脊椎動物個體中產生針對抗原的體液(抗體介導的)和/或細胞(由抗原特異性T細胞或其分泌物介導的)應答。這樣的應答可以是由給予免疫原所誘導的主動應答或者是由給予抗體或可以作為抗原呈遞細胞起作用的免疫細胞例如致敏T細胞、B細胞、巨噬細胞NK或NKT細胞或致敏樹突細胞所誘導的被動應答。通過呈遞與I類或II類MHC分子締合的多肽表位以激活抗原特異性CD4+T輔助細胞和/或CD8+細胞毒性T細胞，從而激發細胞免疫應答。所述應答也可以包括激活免疫細胞例如單核細胞、巨噬細胞、NK細胞、嗜堿性粒細胞、樹突細胞、星形膠質細胞、小神經膠質細胞、嗜酸性粒細胞或先天免疫的其它組分。通過本領域已知的標準增殖測定(CD4+T細胞)或CTL(細胞毒性T淋巴細胞)測定，可以測定細胞介導免疫應答的存在。通過從免疫的第一種哺乳動物中獨立地分離出免疫球蛋白(IgG)和T細胞部分并且測量在第二個受治療者中的保護或治療效應，可以分辨體液應答或細胞應答對免疫原的保護或治療效應的相對貢獻。術語“多核苷酸”和“核酸”在本文中可以互換使用，是指具有支持堿基通過氫鍵與典型多核苷酸連接的主鏈的聚合分子，其中聚合物主鏈中的堿基以允許在聚合分子和典型多核苷酸(例如單鏈DNA)之間以序列特異性方式通過這樣的氫鍵連接的方式存在。這樣的堿基通常是肌苷、腺苷、鳥苷、胞嘧啶、尿嘧啶和胸苷。聚合分子包括雙鏈和單鏈RNA和DNA及其主鏈修飾物例如甲基膦酸酯鍵。本文所用的術語“多肽”是指由通過肽鍵連接的氨基酸殘基的單鏈構成的化合物。術語“蛋白”可以與術語“多肽”同義，或者可以指兩種或多種多肽的復合物。術語“肽”也指由通過肽鍵連接的氨基酸殘基組成的化合物。一般而言，肽由100個或少于100個氨基酸組成，而多肽或蛋白具有超過100個氨基酸。本文所用的術語“蛋白片段”也可以用來指肽。人們將會認識到，針對其它淀粉狀蛋白斑組分的免疫反應也可有效用于預防、阻止或減慢淀粉狀蛋白性疾病的病斑沉積。這樣的組分可以是病斑中原纖維的次要組分或者與原纖維結合或原纖維形成相關，需要說明的是，在整個機體中是普遍存在的或者對淀粉狀蛋白沉積是相對非特異性的組分，一般不太適合用作治療靶。可用作本發明中的疫苗抗原的肽的具體實例包括在WO02/096937A2中描述的那些，這些肽具有下式R′-(P)-R″(I)，其中P是淀粉狀蛋白的全-D肽，例如β折疊區域、GAG-結合部位區域、Aβ(1-42，全-D)和巨噬細胞粘著區域(10-16，全-D)、其免疫原性片段、其免疫原性衍生物、其蛋白綴合物、其免疫原性肽及其免疫原性肽模擬物；R′是一個N-末端取代基，例如氫；低級烷基，例如具有1-8個碳原子的無環烷基或環烷基，帶有或不帶有官能團，例如羧酸酯基、磺酸酯基和膦酸酯基；芳族基團；雜環基；和酰基，例如烷基羰基、芳基羰基、磺酰基和膦酰基；且R″是一個C-末端取代基，例如羥基、烷氧基、芳氧基、未取代或取代的氨基。在一個實例中，R′和R″可以相同或不同，并且R′和R″的烷基或芳基可以被官能團進一步取代，所述官能團是例如鹵素(例如F、Cl、Br或I)、羥基、烷氧基、芳氧基、羥基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、未取代或取代的氨基、磺基或烷氧基磺酰基、膦基或烷氧基膦酰基等。當所述化合物具有酸性官能團時，其可以形成可藥用鹽或酯。當所述化合物具有堿性官能團時，其可以呈可藥用鹽形式。可用于本發明的WO02/096937A2中描述的肽的具體實例包括下列Aβ(1-42，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA，Aβ(1-40，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV，Aβ(1-35，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLM，Aβ(1-28，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK，Aβ(1-7，全-D)DAEFRHD，Aβ(10-16，全-D)YEVHHQK，Aβ(16-21，全-D)KLVFFA，Aβ(10-21，全-D)YEVHHQKLVFFA，Aβ(13-21，全-D)HHQKLVFFA，Aβ(36-42，全-D)VGGVVIA，以及Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe(全-D)；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全-D)；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-NH2(全-D)；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2(全-D)；Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-NH2(全-D)；His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu(全-D)；Asp-Asp-Asp(全-D)；Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp(全-D)；His-His-Gln-Lys(全-D)；Phe-Phe-NH-CH2CH2SO3H(全-D)；Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2SO3H(全-D)；Phe-Phe-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H(全-D)；Phe-Tyr-NH-CH2CH2SO3H(全-D)；Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2SO3H(全-D)；Phe-Tyr-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H(全-D)；HO3SCH2CH2-Phe-Phe(全-D)；HO3SCH2CH2CH2-Phe-Phe(全-D)；HO3SCH2CH2CH2CH2-Phe-Phe(全-D)；HO3SCH2CH2-Phe-Tyr(全-D)；HO3SCH2CH2CH2-Phe-Tyr(全-D)；HO3SCH2CH2CH2CH2-Phe-Tyr(全-D)；HO3SCH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；HO3SCH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；HO3SCH2CH2CH2CH2-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2SO3H(全-D)；Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2SO3H(全-D)；Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH2CH2CH2CH2SO3H(全D)；Aβ([L]10-15[D]16-21)；Y[L]-E[L]-V[L]-H[L]-H[L]-Q[L]-K[D]-L[D]-V[D]-F[D]-F[D]-A[D]；Aβ([D]16-21[L]22-28)；K[D]-L[D]-V[D]-F[D]-F[D]-A[D]-E[L]-D[L]-V[L]-G[L]-S[L]-N[L]-K[L]；His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys(全-D)；和Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D).可通過除去或插入一個或多個氨基酸殘基，或通過將一個或多個氨基酸參見用其它氨基酸或非氨基酸部分或片段代替來修飾上面列出的化合物。作為具體實例，下面是通過將一個或多個氨基酸殘基用其它氨基酸代替代替而衍生自全-DKLVFFA-NH2的化合物Lys-Leu-Val-Trp-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Trp-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Trp-Trp-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Tyr-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Tyr-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Tyr-Tyr-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Thi-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Thi-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Thi-Thi-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Cha-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Cha-Ala-NH2(全D)；Lys-Leu-Val-Cha-Cha-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Pgly-Phe-Ala-NH2(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Pgly-Ala-NH2(全-D)；和Lys-Leu-Val-Pgly-Pgly-Ala-NH2(全-D).對于這些化合物，術語Thi、Cha和Pgly分別是指噻吩基丙氨酸、環己基丙氨酸和苯基甘氨酸。如關于上述化合物所使用的，“全-D”包括具有至少50％D-構型氨基酸的肽。優選地，“全-D”還包括具有大于或等于50％；55％；60％；65％；70％；75％；80％；85％；90％；95％或100％D-構型氨基酸的肽。除了用于如上所述的疫苗接種方法以外，治療性肽還直接起抗原纖維生成劑的作用，同時引起或不引起免疫反應。例如，治療性肽可與Aβ結合以阻止或抑制其原纖維形成。作為具體實例，Aβ肽的16-21區域，KLVFFA在原纖維生成期間負責β-折疊形成以及Aβ的分子間相互作用。已經對該區域的肽的抗原纖維形成活性進行了充分研究(Tjernberg等人，J.Biol.Chem.272，12601-12605(1997)；Findeis等人，Biochemistry38，6791-6800(1999))。例如，六肽可以結合Aβ并且將該蛋白保持在未聚集的狀態。還已表明，Cholyl-LVFFA-OH可起抗原纖維形成劑的作用(Findeis等人，Amyloid，231-241(2001))。任何本文所述肽都可以以這種方式用作抗原纖維形成劑。在一個實施方案中，L-或D-肽，或加工L-和D-氨基酸的肽可以在該方法中使用，或者可使用如上所定義的修飾或取代的肽。此外，關于以下肽的術語“全-D”如上所述。可在本發明中用作第二治療劑的治療肽的實例描述在例如WO00/68263中。該出版物描述了用于抑制淀粉狀蛋白病的抗原纖維形成劑，包括式I所示肽、其異構體、retro或retro-inverso異構體或其肽模擬物Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4I其中Xaa1不存在，或者選自Lys、Lys-Lys、Xaa5-Lys-和Ala；Xaa5不存在，或者選自His-Gln-、His-His-Gln-、Val-His-His-Gln-、Glu-Val-His-His-Gln-、Asp-Asp-Asp-、Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp-、Gln-；Xaa2不存在，或者是任何氨基酸；Xaa3不存在，或者是Val或Phe；Xaa4不存在，或者選自Phe、Phe-NH2、Phe-Phe、Phe-Phe-Ala、Phe-Phe-Ala-NH2、Phe-Phe-Ala-Gln、Phe-Phe-Ala-Gln-NH2、Val-Leu-Lys、Val-Leu-Lys-NH2；其中式I肽包含至少一個Lys或Asp；并且其中所述肽具有至少一個[D]氨基酸殘基。優選地，Xaa2是疏水性氨基酸殘基例如亮氨酸殘基。在一個實例中，式I所示肽具有至少兩個[D]氨基酸殘基，更優選具有至少3個[D]氨基酸殘基。任選地，式I所示肽具有一個[L]氨基酸殘基，或更優選地，所述肽是全-[D]異構體肽。在其它實例中，式I肽選自Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys；Lys-Leu-Val-Phe；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Leu-Val-Phe-Phe；Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH2；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH2；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH2；Lys-Leu-Val-Phe-NH2；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH2；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2；Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH2；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH2；His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2；Asp-Asp-Asp；Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp；His-His-Gln-Lys；和Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2.術語“具有立體選擇性抗原纖維形成活性的治療劑”是指任何肽、肽類似物、肽衍生物或肽模擬化合物，它們保持立體選擇性抗原纖維形成活性、細胞保護活性和抗炎活性和/或改變如本文所述的淀粉狀蛋白聚集的能力。肽類似物、肽衍生物或肽模擬化合物包括模擬肽的化學結構并且保留肽的功能特征的任何分子(Williams等人，eds.，BiologicallyActivePeptidesDesign，Synthesis，andUtilization，vol.1，TechnomicPublishingCompanyInc.，Lancaster，PA，1993，p.35)肽類似物、肽衍生物或肽模擬化合物的實例包括具有磺酰胺、磷酰胺或非酰胺鍵的化合物。本文所用的關于上述第二治療劑的術語“抗原纖維形成活性”是指能夠阻斷或阻止淀粉樣變性蛋白形成原纖維，優選通過阻止其采取其β-折疊構象。術語“retro異構體”是指肽主鏈的方向反轉。術語“inverso異構體”是指用于構成肽的氨基酸手性的反轉。術語“retro-inverso異構體”是指肽主鏈方向和氨基酸手性都反轉。可在本發明方法和組合物中用作第二治療劑的肽的實例也描述在例如U.S.專利5,817,626、5,854,215、5,854,204、6,303,567、6,319,498、5,985,242和6,277,826，以及U.S.專利申請出版20020103134和20020098173中。可用于本發明的這些出版物中描述的肽的實例包括例如，具有或不具有修飾性基團的在下式范圍內的那些其中Xaa是β-淀粉狀肽，A是直接或間接連接在該化合物的β-淀粉狀肽上的調節基團，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物抑制天然β-淀粉狀肽的聚集，且n是選擇的整數，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物抑制天然β-淀粉狀肽的聚集。在一個實例中，該式化合物的β-淀粉狀肽具有相當于β-淀粉狀前體蛋白-770(APP-770)的668位的氨基-末端氨基酸殘基，或相當于APP-770的668位的羧基-末端殘基。從668位至770位的APP-770的氨基酸序列(即羧基末端)如下所示EVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKKKQYTSIHHGVVEVDAAVTPEERHLSKMQQNGYENPTYKFFEQMQN.在另一個實例中，β-淀粉狀肽的氨基末端氨基酸殘基相當于APP-770的672位(上述氨基酸序列的5位)或APP-770的羧基末端的672位。雖然化合物的β-淀粉狀肽可包括相對于APP-770的668-770位的103氨基酸殘基，肽的長度優選為6-60個氨基酸，10-43個氨基酸或10-25個氨基酸殘基。本文所用的關于本文所述調節劑的術語“β-淀粉狀肽”意欲包括具有等于APP的天然序列的一部分的氨基酸序列的肽，以及對天然序列進行了可接受的氨基酸取代的肽。可接受的氨基酸取代是不影響肽改變β-淀粉狀肽(β-AP)聚集的能力的那些取代。此外，特定的氨基酸取代可進一步貢獻于肽改變天然β-AP聚集的能力，和/或可給肽帶來另外的有益性質(例如提高溶解度、降低與其它淀粉狀蛋白的締合等)。例如，疏水性氨基酸殘基取代在天然β-AP的19和20位上的兩個苯丙氨酸殘基可進一步貢獻于肽改變β-AP聚集的能力(見Hilbich，J.Mol.Bol.228，460-473(1992))。因此，在一個實例中，化合物的β-AP由如下所示的氨基酸序列組成DAEFRHDSGYEVHHQKLV(Xaa19)(Xaa20)AEDVGSNKGAIIGLMVGGWIAT(或其氨基末端或羧基末端缺失)，其中Xaa是疏水性氨基酸。疏水性氨基酸的實例有異亮氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、丙氨酸、纈氨酸和甘氨酸。在一個具體的實施方案中，F19F20被T19T20或G19I20代替。其它合適的氨基酸取代包括用嚙齒動物β-AP肽的相應氨基酸替代人肽中的氨基酸。人與大鼠β-AP之間相差的3個氨基酸殘基在以下氨基酸序列的5、10和13位DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT和DAEFRHDSGYEVHHQKLV(Xaa19)(Xaa20)AEDVGSNKGAIIGLMVGGWIAT。經表明，進行了Arg5替為Gly、Tyr10替為Phe和His13替為Arg的人-嚙齒動物替代的人β-AP保留人肽的性質(參見Fraser等人，Biochemistry31，10716-10723(1992)；和Hilbich等人，Eur.J.Biochem.201，61-69(1991))。因此，具有嚙齒動物β-AP氨基酸取代的人β-AP適用于在本發明中使用的調節劑。其它可能的β-AP氨基酸取代描述在Hilbich等人，J.Mol.Biol.218，149-163(1991)；和Hilbich，J.Mol.Biol.228，460-473(1992)中。此外，可引入影響β-AP結合其它蛋白的能力的氨基酸取代。例如，可降低β-AP結合絲氨酸蛋白酶抑制劑酶復合物(SEC)受體、α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)和/或載脂蛋白E(ApoE)的能力的一個或多個氨基酸取代可以引入。用于降低與SEC受體結合的優選的取代是L34M35替為A34A35(在如上所示氨基酸序列的34和35位)。用于降低與ACT結合的優選的取代是S8替為A8(在如上所示氨基酸序列的8位)。對于本文所述或者本領域已知的對β-AP的氨基酸取代，至少部分地由氨基酸取代的β-淀粉狀肽組成的調節劑可通過標準技術制得，并且可使用本文所述的聚集測定來測試其改變β-AP聚集的能力。為了保持初始調節劑的性質，優選在一個或多個氨基酸殘基上進行保守氨基酸取代。“保守氨基酸取代”是其中氨基酸殘基被具有類似側鏈的氨基酸代替的取代。本領域中限定了具有類似側鏈的氨基酸族，包括堿性側鏈(例如賴氨酸、精氨酸和組氨酸)，酸性側鏈(例如天冬氨酸和谷氨酸)，不帶電荷的極性側鏈(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和半胱氨酸)，非極性側鏈(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸)，β-支鏈側鏈(例如蘇氨酸、纈氨酸和異亮氨酸)和芳族側鏈(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和組氨酸)。因此，由具有從APP-770的野生型序列突變的氨基酸序列的β-淀粉狀肽組成，但仍然保持了改變天然β-AP聚集的能力的調節劑也可以用于本發明。本文所用術語“β-淀粉狀肽”也指肽類似物或肽衍生物或肽模擬化合物，它們保持如本文所述的改變天然β-AP聚集的能力。例如，可以修飾本發明調節劑的β-淀粉狀肽以提高其穩定性、生物利用度、溶解度等。本文所用術語“肽類似物”、“肽衍生物”和“肽模擬化合物”包括模擬肽的化學結構并且保留肽的功能特征的分子。涉及肽類似物的方法是本領域已知的。例如，參見Farmer，DrugDesign(Ariens，ed.)AcademicPress，NewYork，1980，vol.10，pp.119-143；Ball等人，J.Mol.Recognition3，55(1990)；Morgan等人.，Ann.Rep.Med.Chem.24，243(1989)；和Freidinger，TrendsPharmacoLSci.10，270(1989)。肽類似物、衍生物和肽模擬化合物的實例包括被一個或多個苯并二氮雜分子取代的肽(參見例如James等人，Science2601937-1942(1993))，具有甲基化酰胺鍵的肽和“retro-inverso”肽(參見U.S.專利4,522,752)。下面在包含Aβ聚集核域的化合物方面進一步詳細描述肽類似物、肽衍生物和肽模擬化合物。任何上述修飾還可以用于本文所述的疫苗肽，如本領域技術人員確定是合適的。在具有上式的本發明調節劑中，調節基團(“A”)可以直接或間接連接在該調節劑的β-淀粉狀肽上(本文所用術語“調節基團”和“修飾基團”是可互換的，用于描述直接或間接連接在Aβ衍生的肽結構上的化學基團)。例如，調節基團可通過共價偶聯而直接連接到β-淀粉狀肽上或者調節基團可通過穩定的非共價締合而間接連接。在可用于本發明的一個實例中，調節基團連接在調節劑的β-淀粉狀肽的氨基-末端上。因此，調節劑可包括具有下式的化合物或者，調節基團連接在調節劑的β-淀粉狀肽的羧基-末端上。因此，調節劑可包括具有下式的化合物在另一個實施方案中，調節基團連接在化合物的β-淀粉狀肽的至少一個氨基酸殘基上(例如經由賴氨酰殘基的ε氨基，經由天冬氨酸殘基或谷氨酸殘基的羧基，經由酪氨酰殘基、絲氨酸殘基或蘇氨酸殘基的羥基或在氨基酸側鏈上的其它合適的反應性基團)。選擇調節基團，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，化合物抑制天然β-淀粉狀肽的聚集。因此，因為化合物的β-AP肽是由其天然狀態修飾的，所以本文所用的調節基團“A”不包括氫。在優選的實施方案中，調節基團是下式所示的生物素化合物其中X1-X3分別獨立地選自S、O和NR2，其中R2是氫或芳基、低級烷基、烯基或炔基部分；W是＝O或N(R2)2；R1是低級亞烷基部分，且Y是直接的鍵，或者是根據其與β-AP上的靶向基團反應的能力而選擇的間隔分子。X1-X3中至少有一個是NR2基團，或者W是N(R2)2基團。術語“芳基”是指含有取代或未取代的環的芳族部分，例如芐基、萘基等。其它更負責的稠合環部分也包括在內。術語“低級烷基或低級亞烷基部分”是指飽和、直鏈或支鏈(或其組合)烴，其含有10約6個碳原子，更優選1-3個碳原子。術語“低級烯基”和“低級炔基”是指包含1-約6個碳原子，更優選1-3個碳原子的不飽和烴。R1優選含有4個碳原子。間隔分子(Y)可以是例如低級烷基或連接肽，并且優選根據其與游離氨基(例如在β-AP的氨基末端的α-氨基)的能力來選擇。因此，在優選的實施方案中，生物素化合物修飾β-A淀粉狀肽的氨基末端。另外的合適的調節劑可包括其它環狀和雜環化合物以及具有類似立體“大小”的其它化合物。可用于修飾β-AP的化合物的非限制性實例包括N-乙酰基神經氨酸、膽酸、反式-4-可替丁甲酸、2-亞氨基-1-咪唑烷乙酸、(S)-(-)-二氫吲哚-2-甲酸、(-)-薄荷氧基乙酸、2-降冰片乙酸、γ氧代-5-苊丁酸、(-)-2-氧代-4-噻唑烷甲酸、四氫-3-呋喃甲酸、2-亞氨基生物素-N-羥基琥珀酰亞胺、二亞乙基三胺五乙酸二酐、4-嗎啉羰基氯、2-噻吩乙酰氯、2-噻吩磺酰氯、5-(和6-)-羧基熒光素(琥珀酰亞胺基酯)、熒光素異硫氰酸酯和乙酸(或其衍生物)。在可用于本發明的調節劑中，一個調節基團可連接到β-A淀粉狀肽上(例如在上述式中n＝1)或者多個調節基團可連接到肽上。選擇調節基團的數目，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物抑制天然β-淀粉狀肽的聚集。然而，n優選為1-60，更優選1-30，甚至更優選1-10或者1-5的整數。在另一個實例中，本發明β-淀粉狀蛋白調節劑化合物包含與修飾基團直接或間接偶聯的Aβ聚集核域(縮寫為ACD)，這樣當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物調節天然β-淀粉狀肽的聚集或抑制天然β-淀粉狀肽的神經毒性。如本文所用的“Aβ聚集核域”是指這樣的結構，其在天然β-淀粉狀肽的亞區域的后面被模型化，其中如本文所述將天然β-AP的亞區域進行適當修飾(例如在氨基末端修飾)時，所述亞區域足以調節天然Aβ的聚集。術語“天然β-淀粉狀肽的亞區域”包括天然β-AP的氨基末端和/或羧基末端缺失。術語“天然β-AP的亞區域”不包括全長天然β-AP(即“亞區域”不包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和Aβ1-43)。雖然不想受理論的限制，但是據信本發明調節劑的ACD給化合物帶來了靶向功能，使得化合物能夠識別天然β-AP并且與其特異性地相互作用。優選地，ACD在天然β-AP的亞區域后面被模型化，所述亞區域的長度小于15個氨基酸，優選為3-10個氨基酸。在不同的實施方案中，ACD在β-AP的亞區域緩慢被模型化，所述亞區域的長度為10、9、8、7、6、5、4或3個氨基酸。在一個實施方案中，緊接著其將ACD模型化的β-AP的亞區域是β-AP的內部或羧基末端區域(即在氨基酸位置1的氨基末端的下游)。在另一個實施方案中，ACD在疏水性的β-AP的亞區域緩慢被模型化。在一些具體實施方案中，術語Aβ聚集核域專門排除與氨基酸位置1-15(Aβ1-15)6-20(Aβ6-20)和16-40(Aβ16-40)相對應的β-AP亞區域。Aβ聚集核域可以由通過肽鍵連接的氨基酸殘基組成。也就是說，ACD可以是與β-AP的亞區域相對應的肽。或者，Aβ聚集核域可以在天然Aβ肽區域后面模型化，并且可以由肽類似物、肽衍生物或肽模擬化合物或者模擬天然肽的結構和功能的其它類似化合物構成。因此，如本文所用的“Aβ聚集核域”包括肽、肽類似物、肽衍生物和肽模擬化合物，當進行適當修飾時，它們保留修飾的天然Aβ肽亞區域的聚集調節活性。基于氨基酸序列設計的這樣的結構在本文中稱為“Aβ衍生的肽結構”。涉及肽類似物、衍生物和模擬化合物的方法是本領域已知的。例如參見Farmer，DrugDesign(Ariens，ed.)AcademicPress，NewYork，1980，vol.10，pp.119-143；Ball等人，J.Mol.Recognition3，55(1990)；Morgan等人，Ann.Rep.Med.Chem.24，243(1989)；和Freidinger，TrendsPharmacol.Sci.10，270(1989)。還參見Sawyer，(1995)“PeptidomimeticDesignandChemicalApproachestoPeptideMetabolism”，Taylor等人(eds.)Peptide-BasedDrugDesignControllingTransportandMetabolism，Chapter17；Smith，3rd，等人，J.Am.Chem.Soc.117，11113-11123(1995)；Smith，3rd，等人，J.Am.Chem.Soc.116，9947-9962(1994)；和Hirschman等人，J.Am.Chem.Soc.115，12550-12568(1993)。本文所用的化合物X(例如肽或氨基酸)的“衍生物”是指X的一種形式，其中該化合物上的一個或多個反應基團已經用取代基衍生化。肽衍生物的實例包括這樣的肽，其中氨基酸側鏈、肽主鏈或氨基或羧基末端已經衍生化(例如具有甲基化酰胺鍵的肽化合物)。本文所用的化合物X的“類似物”是指這樣的化合物，其保留對于X的功能活性來說是必需的X的化學結構，同時還含有不同于X的一些化學結構。天然肽的類似物的實例是包括一個或多個非天然氨基酸的肽。如本文所用的化合物X的“模擬化合物”是指這樣的化合物，其中對于X的功能活性來說是必需的X的化學結構已經用模擬X的構象的其它化學結構所代替。肽模擬化合物的實例包括這樣的肽化合物，其中肽主鏈被一個或多個苯并二氮雜分子取代(參見例如James等人，Science260，1937-1942(1993))，其中所有L-氨基酸被相對應D-氨基酸替代的肽以及“retro-inverso”肽(參見U.S.專利4,522,752)，下文進一步描述。可用于在本發明中抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的其它肽包括相當于淀粉狀蛋白-β序列1-43的反義肽或其片段(WO02/36614A2)。反義肽衍生自例如編碼給定蛋白的DNA的互補鏈，在相同的開放讀框中閱讀。或者，它們可通過逆轉錄以產生cDNA而衍生自蛋白的氨基酸序列。在任何情況下，反義肽一般具有與相應的正義肽相反的水特性，由此使得它們用作結合并且以及淀粉狀蛋白-β，抑制相應的正義肽的原纖維形成的有力候選物質。如上所述，可在本發明中使用的反義肽包括對應于淀粉狀蛋白-β序列1-43的肽或其片段。此外，可以使用與這樣的反義肽具有至少60％(例如70％、80％、90％或95％)的序列同一性的肽。另外，反義肽可包括天然或合成氨基酸衍生物，并且是本領域眾所周知的。測試用于本發明的候選反義肽的方法描述在例如WO02/36614A2以及Milton，Biochem.J.344，293-296(1999)中。可以選擇以小于50μm例如小于10μm的離解常數(Kd)結合相應的正義肽的肽來使用。可用于本發明的反義肽的具體實例包括淀粉狀蛋白-β17-24、31-35、3-30、17-35、12-24、12-28、14-35、25-35的序列以及本文提及的任何其它淀粉狀蛋白-β片段。術語模擬化合物，特別是肽模擬化合物包括同配體。本文所用術語“同配體”包括這樣的化學結構，其可以被第一個化學結構替代，這是因為第一個結構的化學構象與第二個結構的特異性結合位點配合。該術語具體包括本領域技術人員眾所周知的肽主鏈修飾(即酰胺鍵模擬化合物)。這樣的修飾包括修飾酰胺的氮、α-碳、酰胺羰基、完全代替酰胺鍵、延長、缺失或主鏈交聯。幾個肽主鏈修飾是已知的，包括ψ[CH2S]、ψ[CH2NH]、ψ[CSNH2]、ψ[NHCO]、ψ[COCH2]和ψ[(E)或(Z)CH＝CH]。在上述命名系統中，ψ是指不存在酰胺鍵。替代酰胺基團的結構在括號中指明。同配體的其它實例包括被一個或多個苯并二氮雜分子取代的肽(參見例如James等人，Science260，1937-1942(1993))。其它可能的修飾包括N-烷基(或芳基)取代(ψ[CONR])，主鏈交聯以構建內酰胺和其它環結構，在化合物內用所有D-氨基酸替代L-氨基酸(“inverso”化合物)或retro-inverso氨基酸摻入(ψ[NHCO])。“inverso”是指用D-氨基酸替代序列的L-氨基酸，“retro-inverso”或“enantio-retro”是指逆轉氨基酸序列(“retro”)和用D-氨基酸替代L-氨基酸。例如，如果母肽是Thr-Ala-Tyr，則retro修飾形式是Tyr-Ala-Thr，inverso形式是thr-ala-tyr，retro-inverso形式是tyr-ala-thr(小寫的字母是指D-氨基酸)。與母肽相比，retro-inverso肽具有反向的主鏈，認識基本上保留側鏈的初始空間構象，形成在拓撲學上與母肽接近的retro-inverso異構體。參見Goodman等人，“PerspectivesinPeptideChemistry”pp.283-294(1981)。還參見U.S.專利4,522,752關于“retro-inverso”肽的進一步描述。本發明的調節化合物的其它衍生物包括C-末端羥基甲基衍生物、O-修飾的衍生物(例如C-末端羥基甲基芐基醚)、N-末端修飾的衍生物，包括取代的酰胺，例如烷基酰胺和酰肼，以及其中C-末端苯丙氨酸被苯丙氨酸類似物代替的化合物(例如作為三肽Val-Phe-Phe的類似物的Val-Phe-苯乙基酰胺)。在優選的實例中，調節劑的ACD在包括氨基酸位置17-20(即Leu-Val-Phe-Phe)的β-AP亞區域后面模型化。Aβ1-40的肽亞區域已經進行了氨基末端修飾，并且評估其調節天然β-淀粉狀肽的聚集的能力。有效抑制聚集的一個亞區域是Aβ6-20(即天然Aβ1-40肽的氨基酸殘基6-20)。將氨基酸殘基從該亞區域的氨基末端或羧基末端系列缺失以進一步描繪足以具有聚集抑制活性的最小亞區域。該過程限定的Aβ17-20(即天然Aβ1-40肽的氨基酸殘基17-20)作為最小亞區域，當適當修飾時，該亞區域足以具有聚集抑制活性。因此，在本發明調節劑化合物內的“Aβ聚集核域”可以在Aβ17-20后面模型化。在一個實例中，Aβ聚集核域包含Aβ17-20自身(即包含氨基酸序列亮氨酸-纈氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸的肽)。在其它實例中，使用Aβ17-20的結構來作為模型以涉及具有與Aβ17-20類似的結構和功能的Aβ聚集核域。例如，Aβ17-20的肽模擬化合物、衍生物或類似物(如上所述)可用作Aβ聚集核域。除了Aβ17-20以外，天然Aβ肽可能含有足以具有聚集抑制活性的其它最小亞區域。包含在直接或間接與至少一個修飾基團偶聯的Aβ17-20后面模型化的Aβ聚集核域的β-淀粉狀蛋白調節劑化合物的一種形式具有下式其中Xaa1和Xaa3是氨基酸結構；Xaa2是纈氨酸結構；Xaa4是苯丙氨酸結構；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)a的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且a是1-15的整數；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)b的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且b是1-15的整數；且A是直接或間接連接到化合物上的修飾基團，且n是整數；Xaa1、Xaa3、Y、Z、A和n是這樣選擇的，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物調節天然β-淀粉狀肽的聚集或抑制天然β-淀粉狀肽的神經毒性。優選地，當與天然β-淀粉狀肽接觸時，上式的調節劑化合物抑制天然β-淀粉狀肽的聚集和/或抑制Aβ神經毒性。或者，當與天然β-淀粉狀肽接觸時，調節劑化合物可促進天然β-淀粉狀肽的聚合。選擇與調節劑偶聯的修飾基團(“A”)的種類與數目，這樣當與天然β-淀粉狀肽接觸時，這樣的化合物改變(優選抑制)天然β-淀粉狀肽的聚集。可將一個修飾基團與調節劑偶聯(即在上式中n＝1)，或者，可將多個修飾基團與調節劑連接。在不同的實施方案中，n為1-60，1-30，1-10，1-5或1-3的整數。對于調節劑化合物的抑制活性來說，核域內β17-20的氨基酸位置18(Val18)和20(Phe20)(對應于Xaa2和Xaa4)是特別重要的。因此，這些位置在上式的核域內是保守的。在上式中使用的術語“纈氨酸結構”和“苯丙氨酸結構”包括保持化合物的功能活性的天然氨基酸以及纈氨酸和苯丙氨酸的非天然類似物、衍生物和模擬化合物(包括D-氨基酸)。此外，雖然Val18和Phe20具有重要的功能作用，但是Xaa2和/或Xaa4可以分別用在結構上與纈氨酸或苯丙氨酸有關的其它天然氨基酸取代，同時保持化合物的活性。因此，術語“纈氨酸結構”包括保留在Xaa2的纈氨酸活性的保守氨基酸取代，術語“苯丙氨酸結構”包括保留在Xaa4的苯丙氨酸活性的保守氨基酸取代。然而，術語“纈氨酸結構”不包括蘇氨酸。與Aβ17-20的位置18和20相反，在位置19(對應于Xaa3)的Phe向Ala取代不消除調節劑的活性，這表明19位更經得起氨基酸取代。在上式的不同實施方案中，位置Xaa1和Xaa3是任何氨基酸結構。術語“氨基酸結構”包括天然和非天然氨基酸及其類似物、衍生物和模擬化合物，包括D-氨基酸。在上式的優選的實施例中，Xaa1是亮氨酸結構，且Xaa3是苯丙氨酸結構(即在天然Aβ肽序列中，分別在Leu17和Phe19后面進行模型化)。術語“亮氨酸結構”以與上述纈氨酸和苯丙氨酸結構相同的方式使用。或者，在另一個實施例中，Xaa3是丙氨酸結構。上式調節劑的AD的4個氨基酸結構可以在氨基末端、羧基末端或二者具有以下側翼衍生自天然Aβ肽序列或非Aβ序列的肽結構。如上所述，術語“肽結構”包括肽類似物、衍生物和模擬化合物。肽結構由一個或多個連接的氨基酸結構組成，上式中的類型和數目是可變的。例如，沒有另外的氨基酸結構作為Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4核序列的側翼(即Y和Z在上式中不存在)。在另一個實施方案中，一個或多個另外的氨基酸結構僅作為核序列的氨基末端的側翼(即在上式中Y存在但是Z不存在)。在另一個實施方案中，一個或多個另外的氨基酸結構僅作為核序列的羧基末端的側翼(即在上式中Z存在但是Y不存在)。Z和Y側翼序列的長度是可變的。例如，在一個實施方案中，a和b是1-15的整數。更優選地，a和b是1-10的整數。甚至更優選地，a和b是1-5的整數。最優選地，a和b是1-3的整數。A-(Y)-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-(Z)-B包含在直接或間接與至少一個修飾基團偶聯的Aβ17-20后面模型化的Aβ聚集核域的β-淀粉狀蛋白調節劑化合物的一種形式具有下式A-(Y)-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-(Z)-B其中Xaa1和Xaa3是氨基酸或氨基酸模擬物；Xaa2是纈氨酸或纈氨酸模擬物；Xaa4是苯丙氨酸或苯丙氨酸模擬物；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)a的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且a是1-15的整數；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)b的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且b是1-15的整數；A和B至少存在一個，并且是分別直接或間接連接到化合物的氨基末端和羧基末端上的修飾基團，Xaa1、Xaa3、Y、Z、A和B是這樣選擇的，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物調節天然β-淀粉狀肽的聚集或抑制天然β-淀粉狀肽的神經毒性。在該實施方案中，調節劑化合物在其氨基末端、其羧基末端或二者被特異性地修飾。在該式中使用的命名法則是相同的。在一個實施方案中，化合物僅在其氨基末端修飾(即B不存在，并且化合物包含下式A-(Y)-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-(Z))。在另一個實施方案中，化合物僅在其羧基末端修飾(即A不存在，并且化合物包含下式(Y)-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-(Z))。在一個實施方案中，化合物在其氨基末端和羧基末端都修飾(即A和B都存在，并且化合物包含下式A-(Y)-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-(Z)-B)。如上所述，作為Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4核序列側翼的氨基酸的結構和數目是可變的。例如，在一個實施方案中，a和b是1-15的整數。更優選地，a和b是1-10的整數。甚至更優選地，a和b是1-5的整數。最優選地，a和b是1-3的整數。優選的Aβ調節劑化合物包含Aβ14-21的修飾形式(His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala)或其氨基末端或羧基末端缺失形式，具有包含Aβ17-20的優選的“最小核區域”。因此，在具體的實施方案中，本發明提供了具有下式的化合物A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-B其中Xaa1是組氨酸結構；Xaa2是谷氨酰胺結構；Xaa3是賴氨酸結構；Xaa4是亮氨酸結構；Xaa5是纈氨酸結構；Xaa6是苯丙氨酸結構；Xaa7是苯丙氨酸結構；Xaa8是丙氨酸結構；A和B是分別直接或間接連接到化合物的氨基末端和羧基末端上的修飾基團；并且其中Xaa1-Xaa2-Xaa3、Xaa1-Xaa2或Xaa1可以存在或不存在；Xaa8可以存在或不存在；并且A與B中至少存在一個。在一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-B(例如包含氨基酸序列Leu-Val-Phe-Phe的Aβ17-20的修飾形式)。在另一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-B(例如包含氨基酸序列Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ17-21的修飾形式)。在另一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-B(例如包含氨基酸序列Lys-Leu-Val-Phe-Phe的Aβ16-20的修飾形式)。在另一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-B(例如包含氨基酸序列Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ16-21的修飾形式)。在另一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-B(例如包含氨基酸序列Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe的Aβ15-20的修飾形式)。在另一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa1-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-B(例如包含氨基酸序列Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ15-21的修飾形式)。在另一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-B(例如包含氨基酸序列His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe的Aβ14-20的修飾形式)。在另一個具體實施方案中，化合物包含下式A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-B(例如包含氨基酸序列His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ14-21的修飾形式)。在上式具體實施方案的優選實施方案中，A或B是膽烷酰基(cholanoyl)結構或結合生物素的結構。在描繪可模型化Aβ聚集核域的亞區域的另一實驗中，表明具有抑制活性的調節劑化合物可包含少至3個AP氨基酸殘基(例如相應于Aβ18-20的Val-Phe-Phe或相應于Aβ19-21的Phe-Phe-Ala)。這些結果表明，在其羧基末端具有調節基團的調節劑化合物能有效抑制Aβ聚集。此外，作為調節基團的膽酰基(cholyl)可操作，同時保持化合物的抑制活性，并且碘酪氨酰基可代替苯丙氨酸(例如在Aβ序列的19或20位)，同時保持化合物抑制Aβ聚集的能力。此外，這些結果表明，具有抑制活性的化合物可使用衍生自Aβ序列的約17-21位的區域的氨基酸殘基來產生，但是其中氨基酸序列重排或具有非Aβ衍生的氨基酸。這樣的化合物的實例包括PPI-426，其中Aβ17-21(LVFFA)的序列已經被重排(FFVLA)，PPI-372，其中Aβ16-20(KLVFF)的序列已經被重排(FKFVL)，和PPI-388、-389和-390，其中Aβ17-21(LVFFA)已經分別在17、18或19位被丙氨酸殘基取代(AVFFA)對PPI-388，LAFFA對PPI-389，和LVAFA對PPI-390。可用于該目的的肽的另一實例是PPI-1019，其具有以下序列N-甲基-(D-Leu-D-Val-D-Phe-D-Phe-D-Leu)-NH2(U.S.專利6,610,658)。這些化合物的抑制活性表明，化合物中存在的氨基酸序列直接相應于其中Aβ部分不是抑制活性所必須的，而是意味著保持該核區域，通過引入氨基酸殘基例如苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸，無論其精確順序，可足以抑制其中Aβ聚集。因此，Aβ聚集核域可基于直接的Aβ氨基酸序列來設計，或者可基于保持Aβ亞區域的疏水性重排的Aβ序列來設計，例如位置17-20周圍的區域。該區域含有氨基酸殘基Leu、Val和Phe。因此，優選的Aβ聚集核域由至少3個氨基酸結構(上文把該術語定義為包括氨基酸衍生物、類似物和模擬物)組成，其中至少兩個氨基酸結構獨立地是亮氨酸結構、纈氨酸結構和苯丙氨酸結構(上文把這些術語定義為包括衍生物、類似物和模擬物)。因此，在另一個實施方案中，本發明提供了包含下式的β-淀粉狀蛋白調節劑化合物其中Xaa1、Xaa2和Xaa3分別是氨基酸結構，且Xaa1、Xaa2和Xaa3當中至少有兩個獨立地選自亮氨酸結構、苯丙氨酸結構和纈氨酸結構；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)a的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且a是1-15的整數；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)b的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且b是1-15的整數；且A是直接或間接連接到化合物上的修飾基團，且n是整數；Xaa1、Xaa2、Xaa3、Y、Z、A和n是這樣選擇的，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物調節天然β-淀粉狀肽的聚集或抑制天然β-淀粉狀肽的神經毒性。優選地，當與天然β-淀粉狀肽接觸時，所述化合物抑制β-淀粉狀肽聚集。在優選的實施方案中，Xaa1和Xaa2分別是苯丙氨酸結構，或者，Xaa2和Xaa3分別是苯丙氨酸結構。“n”可以是例如1-5的整數，其中“a”和“b”可以是例如1-5的整數。修飾基團“A”優選包含環狀、雜環或多環基團。更優選地，A包含順式十氫萘基團，例如膽烷酰基(cholanoyl)結構或膽酰基(cholyl)基團。在其它實例中，A可包括含有生物素的基團，二亞乙基三胺五乙酰基基團、(-)-薄荷氧基乙酰基、含熒光素基團或N-乙酰基神經酰胺基。在其它實例中，當與天然β-淀粉狀肽接觸時，化合物可促進天然β-淀粉狀肽聚集，可進一步修飾化合物以改變化合物的藥動學性質，或者可進一步修飾以用可檢測的物質標記化合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含下式的β-淀粉狀蛋白調節劑化合物A——(Y)——Xaa1——Xaa2——Xaa3——(Z)——B其中Xaa1、Xaa2和Xaa3分別是氨基酸結構，且Xaa1、Xaa2和Xaa3當中至少有兩個獨立地選自亮氨酸結構、苯丙氨酸結構和纈氨酸結構；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)a的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且a是1-15的整數；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)b的肽結構，其中Xaa是任何氨基酸結構，且b是1-15的整數；A和B至少存在一個，并且是分別直接或間接連接到化合物的氨基末端和羧基末端上的修飾基團，Xaa1、Xaa2、Xaa3、Y、Z、A和B是這樣選擇的，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物調節天然β-淀粉狀肽的聚集或抑制天然β-淀粉狀肽的神經毒性。優選地，當與天然β-淀粉狀肽接觸時，所述化合物抑制β-淀粉狀肽聚集。在優選的實施方案中，Xaa1和Xaa2分別是苯丙氨酸結構，或者，Xaa2和Xaa3分別是苯丙氨酸結構。在一個實施方案中，所述化合物包含下式A-(Y)-Xaa1-Xaa2-Xaa3-(Z)在一個實施方案中，所述化合物包含下式(Y)-Xaa1-Xaa2-Xaa3-(Z)-B“n”可以是例如1-5的整數，其中“a”和“b”可以是例如1-5的整數。修飾基團“A”優選包含環狀、雜環或多環基團。更優選地，A包含順式十氫萘基團，例如膽烷酰基(cholanoyl)結構或膽酰基(cholyl)基團。在其它實施方案中，A可包括含有生物素的基團，二亞乙基三胺五乙酰基基團、(-)-薄荷氧基乙酰基、含熒光素基團或N-乙酰基神經酰胺基。在其它實例中，當與天然β-淀粉狀肽接觸時，化合物可促進天然β-淀粉狀肽聚集，可進一步修飾化合物以改變化合物的藥動學性質，或者可進一步修飾以用可檢測的物質標記化合物。在優選的具體實施方案中，本發明提供了包含直接或間接連接在肽結構上的修飾基團的β-淀粉狀蛋白調節劑化合物，其中所述肽結構包含具有選自下列的氨基酸序列的氨基酸結構His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala，His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe，Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala，Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe，Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala，Lys-Leu-Val-Phe-Phe，Leu-Val-Phe-Phe-Ala，Leu-Val-Phe-Phe，Leu-Ala-Phe-Phe-Ala，Val-Phe-Phe，Phe-Phe-Ala，Phe-Phe-Val-Leu-Ala，Leu-Val-Phe-Phe-Lys，Leu-Val-碘酪氨酸-Phe-Ala，Val-Phe-Phe-Ala，Ala-Val-Phe-Phe-Ala，Leu-Val-Phe-碘酪氨酸-Ala，Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu，Phe-Phe-Val-Leu，Phe-Lys-Phe-Val-Leu，Lys-Leu-Val-Ala-Phe，Lys-Leu-Val-Phe-Phe-βAla，和Leu-Val-Phe-Phe-DAla.這些具體化合物可進一步修飾以改變化合物的藥動學性質，和/或可進一步修飾以用可檢測的物質標記化合物。在本發明調節劑化合物內，肽結構(例如Aβ衍生的肽或Aβ聚集核域或對應于重排的Aβ聚集核域的氨基酸序列)與至少一個修飾基團(縮寫為MG)直接或間接偶聯。在一個實施方案中，本發明的調節劑化合物包含與修飾基團偶聯的聚集核域，化合物可作為MG-ACD表示。術語“修飾基團”包括直接與肽結構連接(例如通過共價偶聯)的結構以及間接與肽結構連接的那些(例如通過穩定的非共價締合或通過與在Aβ衍生的肽結構側翼的另外的氨基酸殘基、其模擬物、類似物或衍生物共價偶聯)。例如，可將修飾基團與Aβ衍生的肽結構的氨基末端或羧基末端偶聯，或者與在核域側翼的肽或肽模擬區域連接。或者，可將修飾基團與Aβ衍生的肽結構的至少一個氨基酸殘基偶聯或者與作為核域側翼的肽或肽模擬區域偶聯(例如通過賴氨酰殘基的ε殘基，通過天冬氨酸殘基或谷氨酸殘基的羧基，通過酪氨酰殘基、絲氨酸殘基或蘇氨酸殘基的羥基，或在氨基酸鏈上的其它合適的反應性基團)。與肽結構共價偶聯的修飾基團可以通過使用本領域眾所周知的用于連接化學結構的方法來與肽結構偶聯，例如酰胺、烷基氨基、氨基甲酸酯或脲鍵。術語“修飾基團”包括與天然Aβ肽以其本來形式偶聯的基團。因此，術語“修飾基團”不包括氫。選擇修飾基團，使得當與天然β-淀粉狀肽接觸時，該化合物改變，優選抑制天然β-淀粉狀肽的聚集，或者當與天然β-淀粉狀肽接觸時抑制天然β-淀粉狀肽的神經毒性。雖然不想受理論的限制，但是據信本發明調節劑化合物的修飾基團是關鍵的藥效基團，對于帶來調節劑破碎Aβ聚合的能力非常重要。在優選的實施方案中，修飾基團包含環狀、雜環或多環基團。本文所用術語“環狀基團”包括具有約3-10，優選約4-8，更優選約5-7個碳原子的環狀飽和或不飽和(即芳族)基團。環狀基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。環狀基團可以是未取代的或者在一個或多個環位置上被取代。因此，環狀基團可以被例如下列基團取代鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜環、羥基、氨基、硝基、巰基、胺、亞胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、--CF3、--CN等。術語“環狀基團”包括具有約3-10，優選約4-8，更優選約5-7個碳原子的環狀飽和或不飽和(即芳族)基團，其中所述環結構包括1-4個雜原子。雜環基包括吡咯烷、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、咪唑、噁唑、哌嗪、嗎啉。雜環可以在一個或多個位置被取代基取代，所述取代基是例如鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜環、羥基、氨基、硝基、巰基、胺、亞胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、--CF3、--CN等。雜環還可以與其它環基團橋連或稠合。本文所用術語“多環基團”是指兩個或多個飽和或不飽和(即芳族)環，其中相鄰的兩個環共有兩個或多個碳。多環基團的每個環都可以被如上所述的取代基取代，例如鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜環、羥基、氨基、硝基、巰基、胺、亞胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、--CF3、--CN等。優選的多環基團是包含順式十氫萘結構的基團。雖然不想受理論的限制，但是據信，該“彎曲”構象通過存在順式十氫萘結構而賦予修飾基團破碎Aβ聚合的效力。因此，模擬順式十氫萘結構的該“彎曲”構象的其它結構也可用作修飾基團。可用作修飾基團的含順式十氫萘的結構的實例是膽烷酰基(cholanoyl)結構例如膽酰基(cholyl)。例如，調節劑化合物可通過讓聚合核域與膽酸(一種膽汁酸)反應而在其氨基末端上修飾。此外，調節劑化合物還可以根據本領域眾所周知的方法用膽酰基(cholyl)在其羧基末端上修飾(參見例如Wess等人，TetrahedronLetters34，817-822(1993)；Wess等人，TetrahedronLetters33，195-198(1992)；和Krameretal.，J.Biol.Chem.267，18598-18604(1992))。膽酰基(cholyl)衍生物和類似物也可用作修飾基團。例如，優選的膽酰基(cholyl)衍生物是Aic(3-(O-氨基乙基-異)-膽酰基)，其具有游離氨基，該氨基可用于修飾調節劑化合物(例如99mTc的鰲合基團可通過Aic的游離氨基引入)。本文所用術語“膽烷酰基(cholanoyl)結構”包括膽酰基(cholyl)及其衍生物和類似物，特別是保持四環順式十氫萘構型的那些。膽烷酰基(cholanoyl)結構的實例包括衍生自其它膽汁酸例如去氧膽酸、石膽酸、烏索脫氧膽酸的基團，以及其它相關結構例如膽烷酸、蟾蜍靈和resibufogenin(對于用作修飾基團來說，后兩種化合物是不優選的)。含有順式十氫萘的化合物的一個實例是5β-膽甾烷-3α-醇((+)-膽固醇的順式十氫萘異構體)。關于膽汁酸和甾族結構以及命名法則的進一步描述參見Nes等人，BiochemistryofSteroidsandOtherIsopentanoids，UniversityParkPress，Baltimore，MD，Chapter2。除了含有順式十氫萘的基團以外，其它基團也可用作修飾基團。例如，衍生自甾族化合物或β-內酰胺的基團可以是合適的修飾基團。在一個實例中，修飾基團是“生物素結構”，其包括生物素基團及其類似物和衍生物(例如2-亞氨基生物素基)。在另一個實例中，修飾基團可包括“含有熒光素的基團”，例如衍生自Aβ衍生的肽結構與5-(和6-)-羧基熒光素、琥珀酰亞胺基酯或異硫氰酸熒光素。在其它實施方案中，修飾基團可包括N-乙酰基神經氨酸基、反式-4-可替丁羧基、2-亞氨基-1-咪唑烷乙酰基、(S)-(-)-二氫吲哚-2-羧基、(-)-薄荷氧基乙酰基、2-降冰片烷乙酰基、γ氧代-5-苊丁酰基、(-)-2-氧代-4-噻唑烷羧基、四氫-3-呋喃甲酰基、2-亞氨基生物基、二亞乙基三胺五乙酰基、4-嗎啉羰基、2-噻吩乙酰基、2-噻吩乙酰基或2-噻吩磺酰基。優選的修飾基團包括包含膽酰基結構、生物素基結構、含熒光素基團、二亞乙基三胺五乙酰基、(-)-薄荷氧基乙酰基和N-乙酰基神經氨酸基。更優選的修飾基團是包含膽酰基結構或亞氨基生物素基的那些。除了上述環狀、雜環和多環基團以外，在本發明的調節劑中還可以使用其它類型的修飾基團。例如，小分子疏水性基團可以是合適的修飾基團。合適的非環修飾基團的一個實例是乙酰基。另一種類型的修飾基團是含有非天然氨基酸的化合物，所述氨基酸起β-扭轉模擬物的作用，例如基于二苯并呋喃的氨基酸，描述在Tsang等人，J.Am.Chem.Soc.116，3988-4005(1994)；Diaz等人，TetrahedronLetters41，5725-5728(1991)；和Diaz等人，J.Am.Chem.Soc.114，8316-8318(1992)中。這樣的修飾基團的一個實例是肽-氨基乙基二苯并呋喃基-丙酸(Adp)基團(例如DDIIL-Adp)。這類修飾基團還可以包含一個或多個N-甲基肽鍵以引入另外的空間位阻，這樣當與天然β-AP相互作用時，阻礙了天然β-AP的聚集。用于本發明的Aβ-淀粉狀蛋白調節劑化合物可進一步修飾以改變化合物的特定性質，同時保留化合物改變Aβ聚集以及抑制Aβ神經毒性的能力。例如，在一個實例中，將化合物進一步修飾以改變化合物的藥動學特性，例如體內穩定性或半壽期。在另一個實例中，將化合物進一步修飾以用可檢測的物質標記。在另一個實施方案中。將化合物進一步修飾以將化合物偶聯到另外的治療性部分上。包含直接或間接與至少一個修飾基團偶聯的Aβ聚集核域的本發明調節劑可表示為MG-ACD，而已進一步修飾以改變調節劑的性質的該化合物可表示為MG-ACD-CM，其中CM代表另外的化學修飾。為了進一步化學修飾化合物，例如為了改變化合物的藥動學性質，可將反應性基團衍生化。例如，當把修飾基團連接在聚集核域的氨基末端上時，可將化合物的羧基末端進一步修飾。優選的C-末端修飾包括降低化合物作為羧肽酶底物的能力。優選的C-末端修飾劑的實例包括酰胺基團、乙基酰胺基團和各種非天然氨基酸，例如D-氨基酸和β-丙氨酸。或者，當修飾基團與聚集核域的羧基末端連接時，可將化合物的氨基末端進一步修飾，以例如降低化合物作為氨肽酶底物的能力。可將調節劑化合物進一步修飾，以通過把化合物與可檢測的物質反應來標記化合物。合適的可檢測的材料包括各種酶、輔基、熒光材料、發光材料和放射性材料。合適的酶的實例包括辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰膽堿酯酶；合適的輔基的實例包括鏈霉抗生物素蛋白/生物素和親合素/生物素；合適的熒光材料的實例包括7-羥基香豆素、熒光素、異硫氰酸熒光素、羅丹明、二氯三嗪基胺熒光素、丹磺酰氯或藻紅蛋白；發光材料的實例包括魯米諾；合適的放射性材料的實例包括14C、123I、124I、125I、131I、99mTc、36S或3H。在優選的實施方案中，調節劑化合物是用14C放射標記的，這是通過把14C摻入調節劑化合物的修飾基團或一個或多個氨基酸結構內來實現的。標記的調節劑化合物可用于在體內評價化合物的藥動學特征以及檢測Aβ聚集，以例如用于診斷目的。可使用標記的調節劑化合物在體內或在得自個體的樣本中在體外檢測Aβ聚集。優選地，為了在體內用作診斷劑，將本發明的調節劑化合物用放射性锝或碘標記。因此，在一個實施方案中，本發明提供了用锝，優選99mTc標記的調節劑化合物。使用锝標記肽化合物的方法是本領域已知的(參見例如U.S.專利5,443,815；5,225,180；和5,405,597；Stepniak-Biniakiewicz等人，J.Med.Chem.35，274-279(1992)；Fritzberg等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85，4025-4029(1988)；Baidoo等人，CancerRes.Suppl.50，799s-803s(1990)；和Regan等人，Science270，980-982(1995))。可選擇修飾基團以提供可引入99mTc的鰲合基團的位點，例如具有游離氨基的膽酸的Aic衍生物。在另一個實例中，可使用用放射性碘標記的調節劑化合物。例如，在Aβ序列內的苯丙氨酸殘基(例如Phe19或Phe20)可以用放射性碘酪氨酰基取代。可引入放射性碘的任何同位素以產生診斷劑。優選地，對于全身閃爍掃描，使用123I(半衰期＝13.2小時)，對于正電子發射體層攝影(PET)，使用124I(半衰期＝4天)，對于代謝研究，使用125I(半衰期＝60天)，對于全身計數和延遲低分辨率成像研究，使用131I(半衰期＝8天)。此外，用于本發明的調節劑化合物的另外的修飾可給化合物賦予另外的治療性質。也就是說，另外的化學修飾可包括另外的功能部分。例如，可將其作用是破碎或溶解淀粉狀蛋白斑的功能部分與調節劑化合物偶聯。在這種形式中，調節劑的MG-ACD部分起的作用是把化合物靶向Aβ肽以及破碎Aβ肽的聚合，而另外的功能部分起的作用是，在化合物已經靶向到這些位點之后，破碎或溶解淀粉狀蛋白斑。在另一個化學修飾中，本發明的β-淀粉狀蛋白化合物是以“前藥”形式制得的，其中化合物自身不調節Aβ聚集，但是在體內通過代謝能夠轉化成本文所述的β-淀粉狀蛋白調節劑化合物。例如，在這類化合物中，調節基團可以以前藥形式存在，前藥通過代謝能夠轉化成活性調節基團的形式。修飾基團的前藥形式在本文中稱為“次級修飾基團”。本領域內已知有多種策略來制備限制代謝以優化基于肽的藥物的活性形式的遞送的前藥(參見例如Moss，(1995)，Peptide-BasedDrugDesignControllingTransportandMetabolism，Taylor，M.D.andAmidon，G.L.(eds)，Chapter18)。另外的策略已經專門用于實現基于“順序代謝”的CNS遞送(參見例如Bodor等人，Science257，1698-1700(1992)；Prokai等人，J.Am.Chem.Soc.116，2643-2644(1994)；Bodor等人，(1995)，Peptide-BasedDrugDesignControllingTransportandMetabolism，Tavlor，M.D.andAmidon，G.L.(eds)，Chapter14)。在本發明調節劑的前藥形式的一個實例中，修飾基團包含烷基酯以提高血腦屏障滲透性。本發明的調節劑化合物可以通過本領域已知的標準技術制得。至少部分由肽組成的調節劑的肽組分可以使用標準技術合成，例如Bodansky，M.PrinciplesofPeptideSynthesis，SpringerVerlag，Berlin(1993)和Grant，(ed.).SyntheticPeptidesAUser′sGuide，W.H.FreemanandCompany，NewYork(1992)中描述的技術。自動肽合成儀可商購獲得(例如AdvancedChemTechModel396；Milligen/Biosearch9600)。此外，可通過標準方法將一個或多個調節基團連接在Aβ衍生的肽組分(例如Aβ聚集核域)上，例如使用通過以下基團進行反應的方法氨基(例如在肽的氨基末端上的α-氨基)、羧基(例如在肽的羧基末端上)、羥基(例如在酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基上)或氨基酸側鏈上的其它合適的反應性基團(參見例如Greene等人，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley和Sons，Inc.，NewYork(1991))。可在本發明中用作Aβ聚合抑制劑的肽的另外的實例是在WO97/21728和U.S.專利6,331,440B1中描述的那些，所述專利引入本文以供參考。這些肽與Aβ中的Lys-Leu-Val-Phe-Phe-序列結合，并且可由式(I)定義R1--A′--Y′--Leu--X′--Z′--B′--R2(I)其中X′是指賦予式(I)化合物結合Aβ中的KLVFF-序列的能力的任何基團或氨基酸或賦予相同能力的兩個氨基酸；Y′是指任何氨基酸；Z′是指任何非酸性氨基酸；A′是指直接的鍵或在α-羧基的羧基末端鍵合的α-氨基酸或在α-羧基的羧基末端鍵合的二肽、三肽、四肽或五肽；B′是指直接的鍵或在α-氮上鍵合的α-氨基酸或在α-氮或N-末端α-氨基酸上鍵合的二肽、三肽、四肽或五肽；R1是在的A′的α-氨基上鍵合的H或--CO--R3；R2是H、--OR4或NR5R6，所有這些均與B′的α-羧基末端的α-羧基鍵合；R3是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；R4是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；R5和R6獨立地位H、烷基、環烷基、芳基或取代的芳基，或者一起是--(CH2)n--，其中n是4-5；R1和R2可一起形成烴環或雜環；并且所有α-氨基酸可以是D-或L-異構體。烷基優選是指具有4個或更少碳原子的鏈，例如甲基、乙基、丙基或丁基；環烷基優選是指具有3、4、5或6個碳原子的環；芳基優選是指苯基，所述苯基可以被取代，優選被以下基團取代甲基、乙基、丙基或丁基，氨基或甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧。象本文所描述的其它肽一樣，上面的式所示的肽可包括一種或多種D氨基酸，例如所述肽可包括全-D氨基酸。在上式化合物的一個實例中，Y′是Lys，在另一個實例中，Z′是Phe，得到下式化合物R1--A′--NH--CH[--(CH2)4--NH2]--CO--Leu--X′--NH--CH[--CH2--Ph]--CO--B′--R2.在另一個實例中，Y′是Phe；X′是Val-Val；和/或R1是乙酰基。在另一個實例中，R1是H，而在另一個實例中，R2是H。或者，R1和R2可以都是H。可用于本發明的在U.S.專利6,331,440中描述的肽的具體實例如下AcQKLVFFNH2。可使用的肽的另外實例是具有或不具有一個或多個末端修飾的包含下列序列的那些HHQKLVFFAE，GYEVHHQKLV，YEVHHQKLVF，VHHQKLVFFA，EVHHQKLVFF，VHHQKLVFF，HHQKLVFF，HQKLVFF，HHQKLVF，QKLVFF，HQKLVF，KLVFF，LVFF，和KLVF.可在本發明方法和組合物中用作抗原纖維形成劑的另外的肽包括在U.S.專利6,462,171B1和5,948,73中描述的那些，二者均引入本文以供參考。這些肽被專門設計成干擾涉及淀粉狀蛋白沉積的蛋白或肽的β-折疊構型。特別是，這些肽包括至少3個氨基酸殘基的疏水性片段，所述片段被一個或多個基本上不改變片段疏水性的β-折疊保護氨基酸殘基(例如Pro、Gly、Asn或His)間隔。優選地，所述疏水性片段與希望抑制其原纖維形成活性的蛋白的β-折疊形成區域的序列具有同源性(例如對于Aβ，KLVFFAED)。這些肽的實例包括下列Ser-Arg-Gly-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Pro-Ile-Gly-Asp-Ser；Arg-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Pro-Ile-Asp；Arg-Asp-Phe-Ile-Pro-Leu-Pro-Leu-Asp；Arg-Asp-Tyr-Leu-Pro-Tyr-Tyr-Pro-Leu-Asp；Arg-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Pro-Ile-Asp；Arg-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe-Val-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe；Leu-Val-Pro-Phe-Asp；Leu-Phe-Pro-Phe-Asp；Pro-Leu-Phe-Phe-Asp；Leu-Val-Phe-Pro-Asp；Lys-Leu-Pro-Phe-Phe；Lys-Leu-Val-Pro-Phe；Lys-Pro-Val-Phe-Phe；Val-His-Val-Ser-Glu-Glu-Gly-Thr-Glu-Pro-Ala；Arg-Asp-Leu-Pro-Ile-Val-Pro-Leu-Pro-Ile-Asp；Leu-Pro-Ile-Val-Pro-Leu-Asp；和Leu-Pro-Ile-Val-Asp.這一類型的另外的肽可以使用在例如U.S.專利5,948,763和6,462,171B1中描述的方法鑒定，之后可用于本發明的方法和組合物中。如上所述，除了本文所述的烷基磺酸化合物以外，肽。肽模擬化合物或抗體可以與這些治療劑在本發明中聯合使用。上面提供了這樣的另外治療劑的幾個實例。下面描述可用于本發明的另一類型的另外的治療劑。可用于本發明的其它化合物包括例如式(I-B)化合物其中X是氧或氮；Z是C＝O、S(O)2或P(O)OR7；m和n各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R1和R7各自獨立地是氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分或-(CH2)P-Y；Y是氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的雜環部分；p是0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R3是氫、氨基、氰基、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、取代或未取代的芳基、雜芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，及其可藥用鹽、酯和前藥。在另一個實施方案中，本發明化合物是式(II-B)化合物其中每個R4都獨立地選自氫、鹵素、羥基、巰基、氨基、脒基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳環基或雜環基；J是不存在，或者是氧、氮、硫或二價連接部分，所述連接部分包括但不限于低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、烯基、烯氧基、烯基氨基或烯硫基；且q是1、2、3、4或5，及其可藥用鹽、酯和前藥。在一個進一步的實施方案中，R4是芳基，例如，取代或未取代的苯基。在另一個實施方案中，R4是鹵素(例如氯、氟、溴或碘)。在另一個實施方案中，R4是烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟甲基等。在另一個實施方案中，J是不存在的或者是氧。在另一個實施方案中，m是1或者n是1。在另一個進一步的實施方案中，所述化合物可以是R-或S-異構體。在進一步的實施方案中，所述化合物選自(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-磺酸(R)-3-氨基-4-苯基丁-1-磺酸(S)-2-氨基-4-苯基丁-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-萘-1-基-丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(2-甲基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-甲基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(2-氰基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3-苯甲酰基苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3，3-二苯基丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-磺酸(S)-3-氨基-4-苯基丁-1-磺酸(R)-2-氨基-4-苯基丁-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基-丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-萘-1-基-丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(2-甲基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-甲基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(2-氰基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3-苯甲酰基苯基)丙-1-磺酸(R)-2-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-磺酸(S)-2-氨基-3，3-二苯基丙-1-磺酸及其可藥用鹽、前藥和酯。在進一步的實施方案中，所述化合物選自及其可藥用鹽、前藥和酯。在另一個實施方案中，本發明化合物是式(III-B)化合物其中X是氧或氮；m和n各自獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q是1、2、3、4或5；R1是氫、金屬離子、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基，或與X一起形成天然或非天然氨基酸殘基的部分，或-(CH2)p-Y；Y是氫或選自噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的雜環部分；p是0、1、2、3或4；R2是氫、烷基、巰基烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R5選自氫、鹵素、氨基、硝基、羥基、羰基、巰基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基、酰基氨基；q是選自1-5的整數；J是不存在，或者是氧、氮、硫或二價連接部分，所述連接部分包括但不限于低級亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基氨基、亞烷基硫基、亞烷基氧基烷基、亞烷基氨基烷基、亞烷基硫基烷基、烯基、烯氧基、烯基氨基或烯硫基；及其可藥用鹽、酯和前藥。在另一種實施方案中，本發明化合物是在進一步的實施方案中，m為0。可用于本發明的化合物的另外實例包括；和及其可藥用鹽、酯和前藥。本發明化合物的其它實例包括表2的化合物。表2<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="739">序號構型R2RaRb9101112131415161718192021222324252627282930D-D-L-L-L-L-L-D，L-D，L-D，L-D，L-D，L-D-D-D-D-D-L-L-L-L-L-HHHHHHHAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcHCF3HHClHCF3HHClHCF3HHClHCF3HHClHCF3CH3HHClClCH3HHClClCH3HHClClCH3HHClClCH3H</table></tables>在另一個實施方案中，本發明包括式(V-B)化合物其中R6是取代或未取代的雜環部分。在進一步的實施方案中，m是0或1。在另一個實施方案中，n是0或1。在另一個進一步的實施方案中，R6是噻唑基、噁唑基、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基、四氫嘧啶基或噁嗪基。在另一個實施方案中，Z是S(O)2。在另一個實施方案中，本發明涉及下列化合物及其可藥用鹽、酯和前藥。在另一個方面，本發明涉及藥物組合物，所述組合物包含烷基磺酸化合物和靶向阿爾茨海默氏病的繼發癥狀例如行為和情緒困難的另一種藥物。例如，某些批準的藥物似乎能夠改善記憶和認知，但是不是針對基礎性病理學，如本文更詳細討論的。本領域技術人員將會認識到，或能夠確認只利用常規實驗，本文所述的具體方法、實施方案、權利要求和實施例的多種等同物。這些等同物據認為是在本發明的范圍之內并且被本文隨附的權利要求所覆蓋。特此將本申請通篇所引用的全部參考文獻、發布的專利和公開的專利申請并入作為參考。通過下列實施例對本發明作進一步說明，所述實施例不應理解為進一步限制性的。實施例結合和抗原纖維形成測試試驗化合物購自商業來源或通過質譜(“MS”)分析進行合成或篩選。MS分析給出化合物結合淀粉狀蛋白能力的數據。在質譜(“MS”)分析中，將樣品制備為包含20％乙醇，200μM試驗化合物和20μM溶解的Aβ40的水溶液。通過加入0.1％的水成氫氧化鈉將每個樣品的pH值調節為7.4(±0.2)。隨后利用WatersZQ4000質譜分析儀通過電噴離子化質譜對溶液進行分析。在樣品制備后2小時內以25μL/分鐘的流速通過直接輸注導入樣品。對于所有分析來說源溫度都保持于70℃而孔電壓都為20V。利用Masslynx3.5軟件處理數據。MS測試給出化合物結合可溶性Aβ能力的數據，而ThT、EM和CD測試給出抑制原纖維形成的數據。對于結合Aβ的測試的結果總結于表3中。“+++”表示強烈結合；“++”表示中度結合；“+”表示微弱結合；“-”表示沒有可以檢測到的結合；而空白輸入為未進行測定。一種紫外線吸收測試也是現有的，并且這種測試給出試驗化合物結合(原纖維)Aβ能力的指征。實驗以一種遮蔽的方式進行。將20μM的試驗化合物與50μM的Aβ(1-40)纖維一起于37℃在Tris緩沖鹽水中(包含0.01疊氮鈉的20mMTris，150mMNaCl，pH7.4)溫育1小時。溫育后，將溶液以21,000g離心20分鐘以便將Aβ(1-40)纖維和任何結合的試驗化合物一起沉淀。通過讀取吸光度來測定保留于上清液中的試驗化合物的量。隨后通過將保留于具有Aβ的溫育液的上清中的量與保留于不含Aβ纖維的對照溫育液中的量相比，來計算結合的試驗化合物的分數。將已知結合Aβ纖維的硫磺素T和剛果紅包括于每個陽性對照的測試中。測試前，將試驗化合物稀釋至40μM，這是最終試驗中濃度的兩倍，隨后利用分光光度計進行掃描以確定吸光度是否足以進行檢測。表3-本發明化合物的相對結合親和力AβCSF濃度方法學在用100mg、200mg和300mg的日劑量治療之前和治療3個月之后由患者獲得CSF。通過FPLC將CSF進行分級，接著用甲酸處理，隨后將含有Aβ的級分凍干。利用ELISA測試(Biosource)測量Aβ。結果以pg/ml表示。當用200或300mg的日劑量治療患者時，發現試驗烷基磺酸降低了Aβ的CSF水平。大多數用安慰劑和用100mg日劑量治療的患者在3個月的時間內顯示穩定的AβCSF水平，而Aβ的最大降低發生于接受200或300mg的日劑量的患者中。在腦脊液中藥物的存在提示所述藥物越過血腦屏障穿透至腦中。在已經接受治療三個月的患者中測定CSF中藥物的存在。在給藥5小時后收集CSF，通過LC-MS/MS測定水平。如圖2所示，發現藥物存在于患者的CSF中。發現CSF濃度是劑量依賴性的，即，接受200或300mg日劑量的患者具有比在用100mg日劑量治療的患者中所見的更高的濃度。在另一個實施例中，進行II期臨床試驗，該II期臨床試驗是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照和平行設計的試驗。將總共58名患有輕度至中度阿爾茨海默氏病的患者隨機分配，以100mg、200mg或300mg的日劑量接受安慰劑或藥物12周。讓完成3個月的患者參與另外9個月的開放標記的延長試驗。在該進行的開放標記試驗中，所有患者每日接受300mg的藥物。該II期臨床試驗的主要目標是評估藥物在患有輕度至中度阿爾茨海默氏病的患者中的安全性、耐受性和藥動學性質。如下所述，我們的結果表明這些目標都已得到滿足。對于所試驗的3個劑量，沒有發現任何安全性問題。最經常發生的不良作用是惡心和嘔吐，并且它們的發生是劑量依賴性的。這些不良作用通常是暫時的，并且嚴重程度為輕度至中度。僅3名患者(6.7％)表現出不良作用(即惡心或虛弱/體重減輕)，這些不良作用使得他們提前中止藥物使用。在該阿爾茨海默氏病患者群體中良好地確定了藥物的藥動學特性。全身暴露的程度與給藥劑量大約成正比。生物分析揭示在阿爾茨海默氏病患者的CSF中存在藥物，并且水平似乎是劑量相關的。這一重要發現表明藥物進入了腦中。該試驗的次級目標包括評估藥物對于CSF中淀粉狀β(Aβ42)和τ蛋白(阿爾茨海默氏病的兩種重要生物標志物)的水平的影響。雖然該試驗既不是有力的也沒有設計用來檢測心理試驗中的臨床改善，但是包括作為檢測基礎的對認知功能的測試(例如ADAS-Cog，MiniMentalStateExamination(MMSE))和性能全球測定(ClinicalDeteriorationScaleSumofBoxes(CDR-SB))。在3個月的時間點CSF中的Aβ42(50pg/ml)顯著下降的患者都是采用藥物治療的患者。在兩個最高劑量組看到了高達70％的降低。這些結果表明，藥物具有影響Aβ42水平的能力。這種降低與以前報道的藥物顯著降低腦淀粉狀蛋白的轉基因小鼠模型中的Aβ42腦水平的能力相一致。值得注意的是，在300mg治療組，在3個月CSF中的Aβ42水平保持穩定或下降，并且繼續參與開放標記延長試驗的患者在6個月時間點表現出穩定的認知功能(ADAS-cog)。在所有治療組中，3個月后，CSF中的τ蛋白水平均未改變。還觀察認知功能和性能全球測定。如對于疾病調節治療方法所預期的那樣，給藥3個月后，藥物對于認知功能和性能全球測定沒有任何可檢測得到的影響。然而，在繼續進行的開放標記延長試驗中，接受300mg藥物的8名患者在6個月時間點表現出穩定的ADAS-cog分數。與之形成鮮明對比的是，在出版的大群體對照患者的報道中，在相同時間期間，認知功能試驗分數發生了2-3個點的變差(Rogersetal.，Arch.Intern.Med.158，1021-1031(1998))。上文提及的所有出版物都全文引入本文以供參考。本發明的其它實施方案在下列權利要求書內。權利要求1.預防或治療個體中淀粉狀蛋白-β相關疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用有效量的用來預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病的第一治療劑，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。2.權利要求1的方法，其中所述第一治療劑防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成、神經變性或細胞毒性。3.權利要求1的方法，其中所述淀粉狀蛋白-β相關疾病是阿爾茨海默氏病、輕度認知損害、輕度至中度認知損害、血管性癡呆、腦淀粉狀蛋白血管病、遺傳性腦出血、老年癡呆、唐氏綜合征，包括身體肌炎、老年黃斑變性或阿爾茨海默氏病相關病癥。4.權利要求3的方法，其中所述阿爾茨海默氏病是散發性(非遺傳性)或家族性(遺傳性)的。5.權利要求3的方法，其中所述阿爾茨海默氏病相關病癥選自甲狀腺功能減退、腦血管疾病、心血管疾病、記憶損失、焦慮癥、行為功能障礙、神經病癥或心理病癥。6.權利要求5的方法，其中所述行為功能障礙是情感淡漠、攻擊或失禁。7.權利要求5的方法，其中所述神經病癥是亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、獲得性免疫缺陷、帕金森病、失語癥、失用癥、失認癥、皮克病、具有雷維小體的癡呆、肌肉張力改變、癲癇發作、感覺損失、視野不足、動作失調、步態失調、短暫缺血發作或中風、短暫性警醒、注意缺陷、頻繁跌倒、暈厥、神經安定藥物敏感、正常壓力腦積水、硬腦膜下血腫、腦腫瘤、創傷后腦損傷或低氧后損傷。8.權利要求5的方法，其中所述心理病癥是抑郁癥、妄想、錯覺、幻覺、性功能障礙、體重下降、精神病、睡眠障礙、失眠、行為去抑制、頓悟不足、自殺觀念、抑郁情緒、易激惹、興趣缺失、社交回避或過度內疚感。9.權利要求1的方法，其中所述個體具有淀粉狀前體蛋白基團、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因組突變。10.權利要求1的方法，其中所述個體具有淀粉狀蛋白-β沉積物。11.權利要求1的方法，其中所述個體是人。12.權利要求1的方法，其中所述淀粉狀蛋白-β是由β-淀粉狀前體蛋白產生的淀粉狀蛋白生成性肽。13.權利要求12的方法，其中所述β-淀粉狀蛋白是具有39-43個氨基酸的肽。14.權利要求1的方法，其中所述第一治療劑防止或抑制β-淀粉狀蛋白原纖維形成；防止其可溶性低聚形式或其纖維形式的β-淀粉狀蛋白與細胞表面結合或粘著以及引起細胞損傷或毒性；阻斷淀粉狀蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞激活；阻斷淀粉狀蛋白誘導的神經毒性；降低β-淀粉狀蛋白聚集、原纖維形成或沉積的速度或量；減緩淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積速度；減弱淀粉狀蛋白-β沉積程度；抑制、減輕或防止淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制淀粉狀蛋白-β誘導的炎癥；增加淀粉狀蛋白-β從腦中的清除；改變腦脊液或腦與血漿之間的淀粉狀蛋白-β平衡，以及相對于未治療個體中的平衡分布，減少腦中淀粉狀蛋白-β的量；逆轉或改善具有淀粉狀蛋白沉積的個體中的淀粉狀蛋白沉積；在具有淀粉狀蛋白沉積的個體中改善斑清除或減緩沉積；相對于未治療的個體，降低個體腦中的淀粉狀蛋白-β濃度；滲透到腦中；保持非纖維形式的可溶性淀粉狀蛋白；相對于未治療的個體，提高可溶性淀粉狀蛋白從個體腦中清除的速度；或抑制或降低淀粉狀蛋白-β與細胞表面成分之間的相互作用。15.權利要求1的方法，其中所述第一治療劑是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低級烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低級烷基磺酸、取代或未取代的直鏈烷基磺酸、取代或未取代的環烷基磺酸、取代或未取代的支鏈烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。16.權利要求15的方法，其中所述氨基取代基具有式-NRaRb，其中Ra和Rb分別獨立地為氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成在環中具有3-8個原子的雜環部分。17.權利要求16的方法，其中所述雜環部分包含哌啶基或吡咯烷基。18.權利要求15的方法，其中所述氨基取代基包含烷基氨基或二烷基氨基。19.權利要求15的方法，其中所述烷基磺酸包含被至少式-SO3H或-SO3-X+所示基團取代的烷基，其中X+在生理pH下是陽離子基團。20.權利要求19的方法，其中所述陽離子基團是氫原子、鈉原子或氨基。21.權利要求15的方法，其中所述烷基磺酸被以下基團取代直鏈或支鏈烷基或環烷基，或式-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH或-CO2H所示基團。22.權利要求15的方法，其中所述烷基磺酸被選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳烷基和芳基。23.權利要求15的方法，其中所述第一治療劑是具有以下結構的化合物或具有以下結構的化合物的混合物其中Y是-NRaRb或-SO3-X+，n是1-5的整數，且X+是氫或陽離子基團。24.權利要求23的方法，其中所述第一治療劑是具有一個以下結構的化合物或化合物的混合物或其可藥用鹽。25.權利要求15的方法，其中所述第一治療劑是3-氨基-1-丙磺酸或其可藥用鹽。26.權利要求1的方法，其中所述第一治療劑與第二治療劑是在單一藥物組合物中一起對所述個體給藥。27.權利要求1的方法，其中所述第一治療劑與第二治療劑是順序給藥。28.權利要求1的方法，其中所述第一治療劑與第二治療劑當中至少之一是對所述個體口服給藥。29.權利要求1的方法，其中所述第二治療劑是減少或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的肽或肽模擬化合物。30.權利要求29的方法，其中所述肽包括疏水性氨基酸，并且與淀粉狀蛋白-β肽的疏水區結合，由此阻斷β-淀粉狀蛋白原纖維形成。31.權利要求30的方法，其中所述肽包括一個或多個能夠增強肽阻斷淀粉狀蛋白原纖維形成的能力的修飾基團。32.權利要求1的方法，其中所述肽是全-D肽。33.權利要求1的方法，其中所述肽或肽模擬化合物是給藥以誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防性或治療性免疫反應，所述方法進一步包括施用佐劑。34.權利要求1的方法，其中所述免疫系統調節劑選自抗體、抗體片段、T-細胞、B-細胞、NK細胞、NKT細胞、樹狀細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和補體途徑的組分。35.權利要求1的方法，所述方法還包括施用第三治療劑。36.權利要求35的方法，其中所述第三治療劑選自腎上腺素能藥物、抗腎上腺素能藥物、抗雄激素、抗心絞痛藥物、抗焦慮藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、降高血脂藥物、抗高脂蛋白血癥藥物、抗高血壓藥物、抗炎藥物、抗肥胖藥物、抗帕金森病藥物、抗精神病藥物、腎上腺皮質類固醇；腎上腺皮質抑制藥物；醛固酮拮抗藥物；氨基酸；同化激素；興奮藥；雄激素；血糖調控劑；心臟保護劑；心血管藥物；膽堿能激動劑或拮抗劑；膽堿酯酶減活化劑或抑制劑；認知助劑或增強劑；多巴胺能藥物；酶抑制劑；雌激素、氧自由基捕獲劑；GABA激動劑；谷氨酸拮抗劑；激素；降膽固醇藥物；降血脂藥物；降血壓藥物；致免疫藥物；免疫刺激劑；單胺氧化酶抑制劑、神經保護劑；NMDA拮抗劑；AMPA拮抗劑；競爭性或非競爭性NMDA拮抗劑；阿片樣物質拮抗劑；鉀通道打開劑；非激素類甾醇衍生物；中風后和頭部創傷后治療劑；前列腺素；促精神藥；松弛劑；鎮靜藥；鎮靜安眠藥；選擇性腺苷拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；選擇性5-羥色胺攝取抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；鈉和鈣通道阻斷劑；甾族化合物；興奮劑；和甲狀腺激素或抑制劑。37.權利要求1的方法，其中與未治療個體或受治療個體在治療前的腦脊液中的濃度相比，受治療個體的腦脊液中淀粉狀蛋白-β或-τ的濃度發生了改變。38.權利要求1的方法，其中與未治療個體或受治療個體在治療前的血漿中的水平相比，受治療個體的血漿中的淀粉狀蛋白-β肽濃度得到了調節。39.權利要求1的方法，其中與未治療個體或受治療個體在治療前中的水平相比，受治療個體的腦脊液中淀粉狀蛋白-β肽的水平降低了。40.預防或治療個體中淀粉狀蛋白-β相關疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。41.用于治療個體的藥物組合物，所述組合物包含能夠預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病的第一治療劑，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。42.權利要求41的藥物組合物，其中所述第一治療劑防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成、神經變性或細胞毒性。43.權利要求41的藥物組合物，其中所述第一治療劑和第二治療劑包裝在單獨的容器中用于銷售或遞送給消費者。44.權利要求41的藥物組合物，其中所述第一治療劑和第二治療劑溶解在液體可藥用載體中，或者作為均勻混合物在膠囊或丸劑中給予。45.權利要求41的藥物組合物，其中所述組合物還包括能夠提高第一治療劑或第二治療劑的腦生物利用度的化合物。46.權利要求41的藥物組合物，其中所述淀粉狀蛋白-β相關疾病是阿爾茨海默氏病、輕度認知損害、輕度至中度認知損害、血管性癡呆、腦淀粉狀蛋白血管病、遺傳性腦出血、老年癡呆、唐氏綜合征，包括身體肌炎、老年黃斑變性或阿爾茨海默氏病相關病癥。47.權利要求46的藥物組合物，其中所述阿爾茨海默氏病是散發性(非遺傳性)或家族性(遺傳性)的。48.權利要求46的藥物組合物，其中所述阿爾茨海默氏病相關病癥選自甲狀腺功能減退、腦血管疾病、心血管疾病、記憶損失、焦慮癥、行為功能障礙、神經病癥或心理病癥。49.權利要求48的藥物組合物，其中所述行為功能障礙是情感淡漠、攻擊或失禁。50.權利要求48的藥物組合物，其中所述神經病癥是亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、獲得性免疫缺陷、帕金森病、失語癥、失用癥、失認癥、皮克病、具有雷維小體的癡呆、肌肉張力改變、癲癇發作、感覺損失、視野不足、動作失調、步態失調、短暫缺血發作或中風、短暫性警醒、注意缺陷、頻繁跌倒、暈厥、神經安定藥物敏感、正常壓力腦積水、硬腦膜下血腫、腦腫瘤、創傷后腦損傷或低氧后損傷。51.權利要求48的藥物組合物，其中所述心理病癥是抑郁癥、妄想、錯覺、幻覺、性功能障礙、體重下降、精神病、睡眠障礙、失眠、行為去抑制、頓悟不足、自殺觀念、抑郁情緒、易激惹、興趣缺失、社交回避或過度內疚感。52.權利要求41的藥物組合物，其中所述個體具有淀粉狀前體蛋白基團、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因組突變。53.權利要求41的藥物組合物，其中所述個體具有淀粉狀蛋白-β沉積物。54.權利要求41的藥物組合物，其中所述個體是人。55.權利要求41的藥物組合物，其中所述淀粉狀蛋白-β是由β-淀粉狀前體蛋白產生的淀粉狀蛋白生成性肽。56.權利要求55的藥物組合物，其中所述β-淀粉狀蛋白是具有39-43個氨基酸的肽。57.權利要求41的藥物組合物，其中所述第一治療劑防止或抑制β-淀粉狀蛋白原纖維形成；防止其可溶性低聚形式或其纖維形式的β-淀粉狀蛋白與細胞表面結合或粘著以及引起細胞損傷或毒性；阻斷淀粉狀蛋白誘導的細胞毒性或小膠質細胞激活；阻斷淀粉狀蛋白誘導的神經毒性；降低β-淀粉狀蛋白聚集、原纖維形成或沉積的速度或量；減緩淀粉狀蛋白-β原纖維形成或沉積速度；減弱淀粉狀蛋白-β沉積程度；抑制、減輕或防止淀粉狀蛋白-β原纖維形成；抑制淀粉狀蛋白-β誘導的炎癥；增加淀粉狀蛋白-β從腦中的清除；改變腦脊液或腦與血漿之間的淀粉狀蛋白-β平衡，以及相對于未治療個體中的平衡分布，減少腦中淀粉狀蛋白-β的量；逆轉或改善具有淀粉狀蛋白沉積的個體中的淀粉狀蛋白沉積；在具有淀粉狀蛋白沉積的個體中改善斑清除或減緩沉積；相對于未治療的個體，降低個體腦中的淀粉狀蛋白-β濃度；滲透到腦中；保持非纖維形式的可溶性淀粉狀蛋白；相對于未治療的個體，提高可溶性淀粉狀蛋白從個體腦中清除的速度；或抑制或降低淀粉狀蛋白-β與細胞表面成分之間的相互作用。58.權利要求41的藥物組合物，其中所述第一治療劑是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低級烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低級烷基磺酸、取代或未取代的直鏈烷基磺酸、取代或未取代的環烷基磺酸、取代或未取代的支鏈烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可藥用鹽。59.權利要求58的藥物組合物，其中所述氨基取代基具有式-NRaRb，其中Ra和Rb分別獨立地為氫、烷基、芳基或雜環基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成在環中具有3-8個原子的雜環部分。60.權利要求59的藥物組合物，其中所述雜環部分包含哌啶基或吡咯烷基。61.權利要求58的藥物組合物，其中所述氨基取代基包含烷基氨基或二烷基氨基。62.權利要求58的藥物組合物，其中所述烷基磺酸包含被至少式-SO3H或-SO3-X+所示基團取代的烷基，其中X+在生理pH下是陽離子基團。63.權利要求62的藥物組合物，其中所述陽離子基團是氫原于、鈉原子或氨基。64.權利要求58的藥物組合物，其中所述烷基磺酸被以下基團取代直鏈或支鏈烷基或環烷基，或式-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH或-CO2H所示基團。65.權利要求58的藥物組合物，其中所述烷基磺酸被選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、雜環基、芳烷基和芳基。66.權利要求58的藥物組合物，其中所述第一治療劑是具有以下結構的化合物或具有以下結構的化合物的混合物其中Y是-NRaRb或-SO3-X+，n是1-5的整數，且X+是氫或陽離子基團。67.權利要求66的藥物組合物，其中所述第一治療劑是具有一個以下結構的化合物或化合物的混合物或其可藥用鹽。68.權利要求58的藥物組合物，其中所述第一治療劑是3-氨基-1-丙磺酸或其可藥用鹽。69.權利要求58的藥物組合物，其中所述第二治療劑是減少或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的肽或肽模擬化合物。70.權利要求69的藥物組合物，其中所述肽包括疏水性氨基酸，并且與淀粉狀蛋白-β肽的疏水區結合，由此阻斷β-淀粉狀蛋白原纖維形成。71.權利要求70的藥物組合物，其中所述肽包括一個或多個能夠增強肽阻斷淀粉狀蛋白原纖維形成的能力的修飾基團。72.權利要求58的藥物組合物，其中所述肽是全-D肽。73.權利要求58的藥物組合物，其中所述肽或肽模擬化合物是給藥用于誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防性或治療性免疫反應，并且所述組合物還包含佐劑。74.權利要求58的藥物組合物，其中所述免疫系統調節劑選自抗體、抗體片段、T-細胞、B-細胞、NK細胞、NKT細胞、樹狀細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和補體途徑的組分。75.權利要求58的藥物組合物，所述組合物還包含第三治療劑。76.權利要求75的藥物組合物，其中所述第三治療劑選自腎上腺素能藥物、抗腎上腺素能藥物、抗雄激素、抗心絞痛藥物、抗焦慮藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、降高血脂藥物、抗高脂蛋白血癥藥物、抗高血壓藥物、抗炎藥物、抗肥胖藥物、抗帕金森病藥物、抗精神病藥物、腎上腺皮質類固醇；腎上腺皮質抑制藥物；醛固酮拮抗藥物；氨基酸；同化激素；興奮藥；雄激素；血糖調控劑；心臟保護劑；心血管藥物；膽堿能激動劑或拮抗劑；膽堿酯酶減活化劑或抑制劑；認知助劑或增強劑；多巴胺能藥物；酶抑制劑；雌激素、氧自由基捕獲劑；GABA激動劑；谷氨酸拮抗劑；激素；降膽固醇藥物；降血脂藥物；降血壓藥物；致免疫藥物；免疫刺激劑；單胺氧化酶抑制劑、神經保護劑；NMDA拮抗劑；AMPA拮抗劑；競爭性或非競爭性NMDA拮抗劑；阿片樣物質拮抗劑；鉀通道打開劑；非激素類甾醇衍生物；中風后和頭部創傷后治療劑；前列腺素；促精神藥；松弛劑；鎮靜藥；鎮靜安眠藥；選擇性腺苷拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；選擇性5-羥色胺攝取抑制劑；5-羥色胺受體拮抗劑；鈉和鈣通道阻斷劑；甾族化合物；興奮劑；和甲狀腺激素或抑制劑。77.藥物組合物，所述組合物包含有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。78.藥盒，所述藥盒包括能夠預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病的第一治療劑，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。79.第一治療劑與第二治療劑在制備用于治療或預防淀粉狀蛋白-β相關疾病的藥物組合物中的應用，其中所述第一治療劑能夠預防或治療淀粉狀蛋白-β相關疾病，并且所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白-β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白-β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白-β原纖維形成的免疫系統調節劑。全文摘要預防或治療個體中淀粉狀蛋白－β相關疾病的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用有效量的用來預防或治療淀粉狀蛋白－β相關疾病的第一治療劑，和第二治療劑，所述第二治療劑是(i)調節淀粉狀蛋白－β原纖維形成或誘導抗淀粉狀蛋白－β原纖維形成的預防或治療免疫反應的肽或肽模擬化合物，或(ii)防止或抑制淀粉狀蛋白－β原纖維形成的免疫系統調節劑。文檔編號A61P25/00GK1753662SQ200380109946公開日2006年3月29日申請日期2003年12月24日優先權日2002年12月24日發明者F·熱爾韋斯,F·貝利尼申請人:神經化學(國際)有限公司