快速崩解的甲基纖維素片劑的制作方法

專利名稱：快速崩解的甲基纖維素片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備壓制的含有甲基纖維素的符合USP崩解標準的片劑的改進的方法。
背景技術：
纖維素醚類如甲基纖維素和羧甲基纖維素的歷史支持這些試劑作為大體積纖維性物質的輕瀉藥是有效的。它們的作用機制包括增加糞便中水的含量和糞便中大體積纖維性物質的含量以及使糞便潤滑；因而能緩解便秘。
纖維素醚類已經作為包括片劑、混懸劑和大體積散劑等劑型作為大體積纖維性物質輕瀉藥給藥，后者為無糖的或以含有高含量糖的組合物形式存在。
作為在水中的混懸劑給藥的纖維素醚類可含有高濃度的蔗糖或其它的糖和矯味劑。在這樣的制劑中，所述糖與纖維素醚競爭可得到的水，因此阻止纖維素醚進行充分的水合作用以至于不能形成凝膠。使用混懸劑制劑的優點是所述纖維素醚可以充分分散以避免在消化道中形成任何明顯的結塊。然而，這些混懸劑為粘的、半凝膠化的，并且視覺上不吸引消費者。另一個缺點是由于該混懸劑粘糊的口感和極端的甜度使該混懸劑產生不可口性。因此，這些劑型未能贏得消費者顯著的接受。
纖維素醚類大體積散劑經常呈現單個顆粒的結塊并且凝膠化，因此當它們穿過消化道時保持未溶解。另外，大體積散劑給藥已在一些患者身上引起痛性痙攣、惡心和嘔吐。因此大體積散劑對于纖維素醚類并非優選的劑型。
然而，可口的和視覺上有吸引力的大體積散劑已經通過加入水或另一種水成液以形成水溶性纖維素醚和分散劑/甜味成分(一般為糖)的干燥粉末混合物來完成。該技術公開于1984年9月26日頒布的南非專利第84,1044號中。這些組合物的潛在危險是它們每個劑量含有大約400卡路里的營養值，主要是由于高糖含量所致。對于普通的消費者或患有血糖失調包括糖尿病的使用者來說，這個高卡路里值是不可接受的。正常地，老年人是患有便秘的人口中的普通階層，并且是輕瀉藥物更頻繁的使用者，而且也通常是患有血糖失調的人。消耗大量的糖能夠加重血糖失調。
外殼包有纖維素醚類的糖已經被建議用來作為具有高糖含量的大體積散劑替代物。這樣的制劑具有1)更少量的糖如天然糖或如蔗糖、葡萄糖、果糖或玉米糖漿固體的糖的組合；2)低卡路里值；和3)易于在冷的水成液中分散。
含有甲基纖維素作為活性成分的大體積纖維性物質形成的輕瀉藥Citrucel_Orange Flavor首先在1986年引入市場。該產品在19g的成人劑量中含有15g蔗糖，這相當于2g劑量的甲基纖維素。為了減少該產品的糖含量，開發了一種低卡路里值并且僅含有1g蔗糖的天然矯味的配方并在1988年上市。對于該產品的另外的專利保護集中在產生無糖的和基本上無卡路里的散劑。該產品具有無糖的甜味劑、分散劑、其它的賦形劑和矯味劑，并在1991年作為Sugar FreeCitrucel_Orange Flavor上市。
本領域仍然存在著開發快速崩解的大體積藥物的固體劑型的需要，優選為甲基纖維素，該藥物方便服用和運輸，無糖并且對于例如患有血糖失調或糖尿病的消費者是易于給藥。

發明內容
本發明涉及制備易于分散并符合美國藥典崩解標準的甲基纖維素片劑的改進的方法。該甲基纖維素壓制成為含有以優選的w/w比例存在的適宜的稀釋劑的片劑。優選地，該片劑體外在0.1N鹽酸和水中于37±0.5℃下快速崩解。
具體實施例方式
存在一個普遍的信念，即片劑化的纖維素醚類不易于溶解在消化道內，因為這些纖維素醚類是高度吸濕性的。據稱該片劑的外部部分形成了阻礙該片劑破裂并且大大延遲片劑的內部部分的水合作用的凝膠樣水合物。本發明克服了此技術上公認的問題，并且包括了新組合物的制備方法和通過其制備快速崩解的甲基纖維素片劑的方法。
通過包括高剪切濕法制粒方法、隨后進行流化床干燥、研磨、與其它的成分混合并壓制的新方法制備該片劑。
本發明屬于包括具有粘度＞1Pa·s(1000厘泊)的甲基纖維素和至少一種選自可食用鈣鹽的賦形劑的甲基纖維素片劑。認為該制劑也將包括本領域技術人員熟知的稀釋劑和填充劑。
由于本發明片劑制劑給藥方便和快速崩解，所以它們優于其它甲基纖維素的劑型。與甲基纖維素片劑相反，發現以100％w/w甲基纖維素配制的0.5g囊片(caplet)使用常規溶解儀器，其在0.1N HCl溶液中即使在2小時后也不崩解。本發明片劑在0.1N HCl中在大約20分鐘至大約30分鐘內、優選在大約10分鐘至大約19分鐘內、并且更優選地在少于10分鐘內崩解；并且在水中，該片劑在大約25分鐘至大約30分鐘內、優選地在大約15分鐘至大約24分鐘內、并且更優選地少于15分鐘崩解。
已經發現低分子量(mw)的甲基纖維素作為輕瀉藥使用時不那么有效，并且因而對于在快速崩解的片劑制劑中的用途是不合需要的。因此更高分子量的甲基纖維素在本發明中既是合乎要求的也是必需的。該纖維必須具有足夠的粘度來形成凝膠，并且對于輕瀉作用而言在腸中保存水分以提供糞便形成大體積纖維性物質和使之軟化。
通過使用在標準條件下用于甲基纖維素的試驗方法，如那些在USP XXII第894頁中發現的用于甲基纖維素的表觀粘度方法或者如在Handbook of Pharmceutical Excipients，APhA中討論的方法，在此使用的優選的甲基纖維素應該具有＞1Pa·s(1000厘泊(cps))、優選＞2Pa·s(2000厘泊)，更優選＞3Pa·s(3000厘泊)、并且最優選＞4Pa·s(4000厘泊)的粘度。更高分子量的甲基纖維素比起那些所描述的也是合乎需要的，然而，該級別的甲基纖維素可得性受到限制。目前市售的甲基纖維素的上限大約為6Pa·s(6000cps)，它包括在本發明范圍內。一個目前可得到的在此使用的甲基纖維素產品為由Dow化學公司，Midland Michigan以商品名Dow Methocel A4M制備的MethocelA4M，它具有大約3-5.6Pa·s(大約3000至大約5600cps)的粘度，其處于此處所要求的目標粘度的75至140％之間。
用于該制劑的優選的可溶脹的稀釋劑或填充劑包括(但不局限于)多種級別的微晶纖維素如Avicel PH101、Avicel PH102和AvicelPH200、玉米淀粉或淀粉1500。
對于此處的用途適宜的可食用鈣鹽包括(但不局限于)磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣和正磷酸鈣或它們的混合物。優選的可食用鈣鹽為磷酸氫鈣二水合物鹽，該鹽也提供良好的可壓制性。
如果加入微晶纖維素，其優選為大約50至180微米的大小，更優選為大約50微米。Avicel PH101具有大約50微米的平均粒度；Avicel PH102具有大約100微米的平均粒度；并且Avicel PH200具有大約190微米的平均粒度。優選地，該優選的微晶纖維素為AvicelPH101。
值得提到的是甲基纖維素對可食用鈣鹽和另外的稀釋劑的比例將依所選擇的稀釋劑而定，并且處于本領域中精確測定必要比例的技術之內。
然而用于特殊稀釋劑的適宜比例描述如下對于甲基纖維素∶磷酸氫鈣二水合物，該比例為大約2至大約4∶1，優選為大約2.6-3.1∶1；對于甲基纖維素∶無水磷酸鈣，該比例為大約2至大約4∶1，優選為大約3.1∶1；甲基纖維素∶正磷酸鈣WG_，該比例為大約2至大約4∶1，優選為大約3.1∶1；對于甲基纖維素∶微晶纖維素，該比例為大約2∶1至大約14∶1。對于Avicel PH101來說優選為大約2.2-13.5∶1；對于Avicel PH102來說為大約2.4-8.3∶1；并且對于Avicel PH200來說為大約2.4-4∶1。
對于甲基纖維素∶玉米淀粉，該比例為大約7.5至大約15，優選為大約13.5∶1。
對于甲基纖維素∶淀粉1500，該比例為大約2.0至大約5.0∶1，優選為大約2.4∶1。
對于甲基纖維素∶Explotab，該比例為大約5至大約25∶1，優選為大約8.1至大約21.3∶1。
人們認識到帶有可食用鈣鹽的制劑必須也具有使顆粒保持在一起的成分即粘合劑。優選的粘合劑為PVP或以下提及的可替代的試劑。
除了以上提到的可食用鈣鹽、任選的稀釋劑或填充劑和粘合劑以外，該制劑也可包括另外的成分如(但不局限于)潤濕劑、(超級)崩解劑、第二種粘合劑、染色劑或著色劑和潤滑劑，其優選用于制備易于濕潤的片劑，并且在對于甲基纖維素的USP試驗標準試驗中，其在0.1N鹽酸和水中快速崩解。
優選的潤濕劑為十二烷基硫酸鈉。
優選的潤滑劑為硬脂酸鎂。
優選的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮或PVP，如聚乙烯吡咯烷酮29K/32。優選地，該PVP以大約4至大約6.5％w/w的量存在。
優選的崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉如Explotab_。優選地，該羥基乙酸淀粉鈉以大約3至大約8％w/w的量存在。
當多種賦形劑和稀釋劑配制在一起并且在此聯合使用時，提示對于多種制劑的％w/w的比例呈現如下。而不是所有的這些比例都包括可食用鈣鹽，這些僅用來闡述本發明并且技術人員將易于認識到如何加入可食用鈣鹽來配制本發明的產物。
十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶磷酸氫鈣二水合物∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.38-0.40∶3.5-7.9∶20.6-24.8∶4.0-6.5∶0.5-1.0十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶正磷酸鈣WG_∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶無水磷酸鈣∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0甲基纖維素∶十二烷基硫酸鈉(SLS)為大約60至170∶1，優選地為大約155∶1-170∶1；甲基纖維素∶聚乙烯吡咯烷酮，優選地PVP 29K/32為大約8至大約22∶1，優選地從大約10.4∶1-16.7∶1；甲基纖維素∶硬脂酸鎂為大約50至大約150∶1，優選為大約58-132∶1；十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶Avicel PH101_∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.35-0.46∶3.05-6.17∶4.38-27.13∶4.38-6.66∶0.76-114十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶Avicel PH102_∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.35-0.46∶4.9-6.17∶9.21-25.53∶4.38-6.66∶0.76-1.14十二烷基硫酸鈉∶Avicel PH200_∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.38-0.42∶19.27-25.53∶5.99-6.66∶0.94-1.04十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶玉米淀粉∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.36-0.38∶3.66-7.07∶4.35-4.68∶4.35-4.68∶0.88-0.95十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶淀粉1500_∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂包括0.36-0.38∶3.66-7.07∶24.05-25.89∶4.35-4.68∶0.88-0.95
不希望局限于以上提到的詳述的賦形劑，以下以替代的試劑也可在此使用。
可以替代硬脂酸鎂的潤滑劑包括(但不局限于)硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、Cab-O-Sil、Syloid、硬脂酸和滑石粉。
可以替代PVP的物質包括(但不局限于)羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預明膠化的淀粉和淀粉。
可以替代的Explotab崩解劑包括(但不局限于)羧甲基纖維素鈉、Ac-di-sol_、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯基吡咯烷酮。
可以替代十二烷基硫酸鈉的潤濕劑包括(但不局限于)十二烷基硫酸鎂。
所有這些制劑能夠用糖和不用糖來制備。對于血糖失調的消費者或者需要這樣制劑的糖尿病患者來說，該無糖制劑具有易于給藥的優點。
本發明另一個有利性質是該制劑含有鈣如磷酸氫鈣二水合物。例如，這些制劑將含有約80mg鈣/劑量，預測配制0.5克/片×2片/甲基纖維素劑量。如果需要的話可以增加這些片劑中鈣的量以對于該消費者提供增加的治療值。
存在于每一個劑量中的甲基纖維素的量以及每天服用的輕瀉藥的劑量的次數，在某些程度取決于患者的年齡、性別、體積、患者的具體問題的嚴重性和主治醫師的建議、特殊的口味(如果有的話)和患者的習慣。因此，本發明片劑最好以可含有多達500至1000mg的甲基纖維素片劑的單一劑量給藥，或者以許多每片含有少至250mg的更小劑量給藥。對于輕瀉作用而言，最優選每片含有大約500mg甲基纖維素并且所述患者可每劑量服用1至2片。1000mg的劑量將足以提供最適的輕瀉效果。因此，每片甲基纖維素的優選范圍最適為大約450至550mg，優選為大約500mg；或者對于較小的片劑而言為大約200mg至大約300mg，優選為大約250mg；或者甚至為每片增量大約125mg，即每片75至175mg。
盡管優選該壓制片劑是未被包衣時，但是如果需要的話，它們可以使用本領域熟知的任何適宜的包衣物對其進行包衣。適宜的包衣物為那些用于迅速釋放目的并且在胃液中溶解的試劑。此類包衣物對于本領域技術人員而言是熟知的，并且包括(但不局限于)羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或者20％w/w在水中的Opady II，橙。
如在工作實施例中可容易地看出，存在內(intra)和外顆粒(extragranular)混合物的多種組合，可能使用在此所述的成分。所有的都包括在本發明范圍內。一般而言，高粘度甲基纖維素如MethocelA4M將首先與粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、潤濕劑如十二烷基硫酸鈉和適宜的著色劑一起制粒以形成內顆粒混合物，然后將其制成顆粒。隨后將這些顆粒組分與另外的潤濕劑和崩解劑混合，并且最后與潤滑劑混合。然后該最終的顆粒混合物混合并且壓制成為本發明的片劑。
因此，本發明一方面為制備其包括如下的片劑制劑的方法。
a)將＞3Pa·s(3000厘泊)的高粘度甲基纖維素、潤濕劑、聚乙烯吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉和可食用鈣鹽混合以形成內顆粒混合物；和b)將PVP的水溶液加到步驟(a)的混合物中，或者用PVP的水溶液噴霧到步驟(a)混合物上；并且制粒；和c)把可食用鈣鹽、潤濕劑、潤滑劑、聚乙烯吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉或它們的混合物混合在一起成為外顆粒混合物；和d)使步驟(b)的顆粒與步驟(c)的外顆粒混合物緊密。
本發明另一方面為制備藥用片劑的方法，該方法包括使下列混合a)包括＞3Pa·s(3000cps)的高粘度甲基纖維素、潤濕劑、聚乙烯吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉、可食用鈣鹽的顆粒；和b)將可食用鈣鹽、潤濕劑、潤滑劑、聚乙烯吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉或它們的混合物一起混合成為外顆粒混合物；和c)將步驟(b)的顆粒與步驟(a)的顆粒混合物緊密；和d)壓制成為片劑。
本發明的另一個方面為在需要的哺乳動物中通過增加糞便的水含量或者通過提供對于糞便的潤滑作用來緩解便秘的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的與適宜的稀釋劑一起壓制成為片劑的高粘度甲基纖維素。
制備方法下列實施例闡明本發明，但是并不用于限制其范圍。除非另外指明外，所有的份數和百分比為重量比。描述在以下表中的這些制劑的崩解時間通過使用常規崩解儀器獲得。
實施例1表I可吞服的甲基纖維素片劑配方g/片 (％w/w)成分相AMethocel A4M0.500067.27磷酸氫鈣二水合物0.03704.98十二烷基硫酸鈉 0.00150.20染色/著色劑 0.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.46去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587579.04十二烷基硫酸鈉 0.00150.20羥基乙酸淀粉鈉 0.02603.50
磷酸氫鈣二水合物0.124516.75硬脂酸鎂0.00380.51總計0.7433100.00使用指定量的成分如那些在以上表I中提及的成分進行快速崩解的甲基纖維素片劑的制備過程，使用如下步驟1.制備聚乙烯吡咯烷酮29K/32(PVP)溶液稱取指定量的PVP，加入到稱重的水中并攪拌至所有的PVP完全溶解。
2.制備相A把準確稱量的Methocel A4M、磷酸氫鈣二水合物、十二烷基硫酸鈉和著色劑如任何適宜的FD&C鋁沉淀染料(Aluminum lake)轉移至Key Hi-shear制粒機中，并且在葉輪轉速為135rpm下和10％的切碎速度下混合大約10分鐘。將該PVP溶液以約＞200mL/min的速率噴霧到制粒機中的該混合物上。一旦PVP溶液加入完全，停止切碎機。該混合物繼續留在制粒機中直到阻抗讀數大約為130-135瓦，并記錄達到該瓦數的時間。從濕粒中抽取樣品以記錄干燥失重(％LOD)。該濕的顆粒在Aeromatic流化床上分批干燥直到％LOD讀數接近1.0-3.0％。在流化床干燥器中的空氣溫度保持在大約90-95℃，并且發現該樣品在大約32-52℃的通風口空氣溫度下是干燥的。在高速下于Fitz Mill上通過12#篩磨碎該干燥的顆粒。把該顆粒稱重并計算百分比收率。對于該干燥的顆粒測定水含量。抽取該顆粒的樣品并分析顆粒體積分布、堆積密度、流動指數和濕度研究。稱重該顆粒并且基于所剩余顆粒的重量計算相B的成分。
3.制備最終的混合物為了稱重在以上相A中產生的磨碎的顆粒，將特定量的十二烷基硫酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(Explotab_)和磷酸氫鈣二水合物加入到V型混合機中并且混合大約10分鐘。然后將硬脂酸鎂加入到該混合物中并另外混合3分鐘左右。從該V型混合機的不同部位取樣并呈送用于分析混合物的均勻度。由來自最終混合物的樣品分析顆粒體積分布、堆積密度、流動指數和濕度研究。然后稱重該顆粒。
4.甲基纖維素片劑的壓制將該最終混合物投料于斯托克斯單沖‘F’片劑壓床的進料斗中并且以適宜的工具壓制成為囊片。所要求的目標硬度在10和25之間，優選為8-12SCU，每一片優選的指標重量少于750mg；估計的脆碎度少于2.0％，更優選地少于1.0％，并且在水和酸中的目標崩解時間低于30分鐘(在0.1N HCl中少于10分鐘，更優選地為少于8分鐘和在水中少于15分鐘，更優選大約8分鐘，這樣的更短的崩解時間是優選的)。該片劑以自封口(Ziplock)袋包裝。該片劑用于試驗重量變化、硬度、在酸和水中的崩解、脆碎度、濕度(％LOD)、厚度、粘度和含量均勻度。
通過使用帶有輪盤(disks)的崩解儀器進行常規USP方法，表1中的制劑呈現了在0.1N HCl中少于5分鐘的崩解時間和在水中少于9分鐘的崩解時間。
表1中實施例1制劑的崩解時間在0.1N HCl中少于5分鐘和在水中少于9分鐘。
值得一提的是實施例2至6和11至15為基于Avicel的制劑，實施例7至10為其不含有可食用鈣鹽賦形劑的基于淀粉的制劑。這些僅僅是為了闡明本發明目的，并且使用本發明的技術和操作實施例1與16至23可配制如所要求的包括可食用鈣鹽的制劑。
實施例2使用自動崩解儀器，如在以下表II中顯示的，含有Avicel PHl01_和Explotab_兩者(內和外顆粒)的制劑在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈現少于1分鐘的平均崩解時間。
表II可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500060.31Avicel PH101_ 0.03704.46十二烷基硫酸鈉 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.46Explotab_ 0.03003.62去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.605573.03十二烷基硫酸鈉 0.00170.21羥基乙酸淀粉鈉 0.02533.05Avicel PH101_ 0.188022.67硬脂酸鎂0.00861.04總計0.8291100.00實施例3使用自動崩解儀器，如在以下表III中顯示的，含有AvicelPH101_(內顆粒)、Avicel PH102_(外顆粒)和Explotab_(內和外顆粒)的制劑在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈現少于3分鐘的平均崩解時間。
表III可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500059.24
Avicel PH101_ 0.03704.38十二烷基硫酸鈉 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.38Explotab_ 0.03003.56染色/著色劑 0.00400.47去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.609572.21十二烷基硫酸鈉 0.00150.18羥基乙酸淀粉鈉 0.02202.61Avicel PH102_ 0.203524.11硬脂酸鎂0.00750.89總計0.8440100.00實施例4使用自動崩解儀器，如在以下表IV中顯示的，含有AvicelPH101_(內顆粒)、Avicel PH102_(外顆粒)和Explotab_(內和外顆粒)的制劑在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈現少于2分鐘的平均崩解時間。
表IV可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500059.52Avicel PH101_ 0.03704.41十二烷基硫酸鈉 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.41Explotab_ 0.03003.57
去離子水 q.s q.s.
相B相A 0.605572.08十二烷基硫酸鈉0.00150.18羥基乙酸淀粉鈉0.02202.62Avicel PH102_0.203524.23硬脂酸鎂0.00750.89總計 0.8400100.00在實施例4的另一個實施方案中，將顯示在表IV中制劑的包衣形式進行崩解時間試驗。所使用的包衣溶液為在水中的20％w/w的Opady II，橙。使用自動崩解儀器，在0.1N HCl中于37±0.5℃下該包衣片劑的平均崩解時間少于1分鐘。
實施例5使用自動崩解儀器，如在以下表V中顯示的，含有AvicelPH101_(內顆粒)、Avicel PH102_(外顆粒)和Explotab_(內和外顆粒)的制劑在0.1N HCl中于37±0.5℃下顯示少于1分鐘的平均崩解時間。
表V可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500060.24Avicel PH101_ 0.03704.46十二烷基硫酸鈉 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.46Explotab_ 0.03003.62去離子水q.s. q.s
相B相A 0.605572.95十二烷基硫酸鈉0.00150.18羥基乙酸淀粉鈉0.01101.33Avicel PH102_0.204524.64硬脂酸鎂0.00750.90總計 0.8300100.00實施例6使用自動崩解儀器，如在以下表VI中顯示的，含有AvicelPH101_(內顆粒)、Avicel PH102_(外顆粒)和無Explotab_的制劑在0.1N HCl中呈現少于3分鐘和在37±0.5℃下少于2分鐘的平均崩解時間。使用常規儀器，該崩解時間在酸中為大約1分鐘并且在水中少于2分鐘。
表VI可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500067.94Avicel PH101_ 0.03705.03十二烷基硫酸鈉 0.00150.20聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03705.03染色/著色劑 0.00100.14去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.576578.34十二烷基硫酸鈉 0.00110.15Avicel PH102_ 0.152720.75
硬脂酸鎂0.00560.76總計0.7359100.00實施例7使用自動崩解儀器，如在表VII中顯示的，含有內顆粒的玉米淀粉、外顆粒的淀粉1500和無Explotab_的制劑在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈現少于16分鐘的平均崩解時間。
表VII可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500063.29玉米淀粉0.03704.68十二烷基硫酸鈉 0.00150.19聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.68染色/著色劑 0.00100.13去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.576572.97十二烷基硫酸鈉 0.00150.19淀粉1500_ 0.204525.89硬脂酸鎂0.00750.95總計0.7900100.00實施例8使用自動崩解儀器，如在表VIII中顯示的，含有玉米淀粉(內顆粒)、淀粉1500(外顆粒)和Explotab_(內顆粒)的制劑在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈現少于14分鐘的平均崩解時間。
表VIII可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500061.00玉米淀粉0.03704.51十二烷基硫酸鈉 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.51Explotab_ 0.03003.66染色/著色劑 0.00100.12去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.606573.98十二烷基硫酸鈉 0.00150.18淀粉1500_ 0.204524.93硬脂酸鎂0.00750.91總計0.8200100.00實施例9使用自動崩解儀器，如在表IX中顯示的，含有玉米淀粉(內顆粒)、淀粉1500(外顆粒)和Explotab_(內以及外顆粒)的制劑在0.1NHCl中于37±0.5℃下呈現少于13分鐘的平均崩解時間。
表IX可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500059.88玉米淀粉0.03704.43
十二烷基硫酸鈉 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.43Explotab_ 0.03003.59染色/著色劑 0.00100.12去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.606572.63十二烷基硫酸鈉 0.00150.18淀粉1500_ 0.204524.49Explotab_ 0.01501.80硬脂酸鎂0.00750.90總計0.8350100.00實施例10使用自動崩解儀器，如在表X中顯示的，含有玉米淀粉(內顆粒、淀粉1500(外顆粒)和Explotab_(內以及外顆粒)(比以上顯示在實施例9的表IX中的量更高)的制劑于37±0.5℃下、在0.1N HCl中呈現少于11分鐘和在水中少于18分鐘的平均崩解時間。
表X可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500058.82玉米淀粉0.03704.35十二烷基硫酸鈉 0.00150.18聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03704.35Explotab_ 0.03003.53染色/著色劑 0.00100.12
去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.606571.35十二烷基硫酸鈉 0.00150.18淀粉1500_ 0.204524.05Explotab_ 0.03003.54硬脂酸鎂0.00750.88總計0.8500100.00實施例11制備各種含有Avicel PH101_(內顆粒)和不同水平外顆粒的Avicel PH102_的制劑以觀察它們對于片劑崩解時間的影響。
使用自動崩解儀器，在以下表XI中的制劑于37±0.5℃下、在0.1N HCl中呈現少于1分鐘和在水中少于2分鐘的平均崩解時間。在酸和水兩者中該常規崩解儀器得到少于1分鐘的平均崩解時間。
表XI可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500062.42Avicel PH101_ 0.03704.62十二烷基硫酸鈉 0.00150.19聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04805.99染色/著色劑 0.00100.12去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587573.34十二烷基硫酸鈉 0.00150.19
Avicel PH102_0.204525.53硬脂酸鎂0.00750.94總計 0.8010100.00實施例12使用自動崩解儀器，在表XII中的制劑于37±0.5℃下、在0.1NHCl中顯示少于5分鐘和在水中顯示少于7分鐘的平均崩解時間。該常規崩解儀器在酸中得到少于5分鐘和在水中少于8分鐘的平均崩解時間。
表XII可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500069.35Avicel PH101_ 0.03705.13十二烷基硫酸鈉 0.00150.21聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.66染色/著色劑 0.00100.14去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587581.48十二烷基硫酸鈉 0.00150.21Avicel PH102_ 0.124517.27硬脂酸鎂0.00751.04總計0.7210100.00實施例13使用自動崩解儀器，表XIII中的制劑于37±0.5℃下、在0.1N HCl中顯示少于10分鐘和在水中顯示少于14分鐘的平均崩解時間。該常規崩解儀器得到在酸中少于14分鐘和在水中少于22分鐘的平均崩解時間。
表XIII可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500076.10Avicel PH101_ 0.03705.63十二烷基硫酸鈉 0.00150.23聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04807.31染色/著色劑 0.00100.15去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587589.42十二烷基硫酸鈉 0.00150.23Avicel PH102_ 0.06059.21硬脂酸鎂0.00751.14總計0.6570100.00實施例14制備兩種含有Avicel PH101_(內顆粒)和不同水平外顆粒的Avicel PH200_(顯示在以下表XIV和XV中)的制劑以觀察它們對于片劑崩解時間的影響。
使用自動崩解儀器，表XIV中的制劑于37±0.5℃下、在0.1N HCl中顯示少于7分鐘和在水中顯示少于9分鐘的平均崩解時間。該常規崩解儀器得到在酸中少于8分鐘和在水中少于13分鐘的平均崩解時間。
表XIV
可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500062.42Avicel PH101_ 0.03704.62十二烷基硫酸鈉 0.00150.19聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04805.99染色/著色劑 0.00100.12去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587573.34十二烷基硫酸鈉 0.00150.19Avicel PH200_ 0.204525.53硬脂酸鎂0.00750.94總計0.8010100.00實施例15使用自動崩解儀器，表XV中的制劑于37±0.5℃下、在0.1N HCl中顯示少于4分鐘和在水中顯示少于7分鐘的平均崩解時間。該常規崩解儀器得到在酸中少于5分鐘和在水中少于9分鐘的平均崩解時間。
表XV可吞服的甲基纖維素片劑配方成分 g/片 (％w/w)相AMethocel A4M 0.500069.35Avicel PH101_0.03705.13十二烷基硫酸鈉0.00150.21
聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.66染色/著色劑 0.00100.14去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587581.48十二烷基硫酸鈉 0.00150.21Avicel PH200_ 0.124517.27硬脂酸鎂0.00751.04總計0.7210100.00實施例16含有來自內顆粒和外顆粒的賦形劑磷酸氫鈣二水合物的鈣源和Explotab_(外顆粒)的制劑顯示在表XVI中。
使用自動崩解儀器，表XVI中的制劑于37±0.5℃下、在0.1N HCl中顯示少于6分鐘和在水中顯示少于9分鐘的平均崩解時間。該常規崩解儀器得到在酸中少于5分鐘和在水中少于12分鐘的平均崩解時間。
表XVI可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500066.93磷酸氫鈣二水合物0.03704.95十二烷基硫酸鈉 0.00150.20F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.43去離子水q.s. q.s.
相B
相A 0.587578.65十二烷基硫酸鈉 0.00150.20羥基乙酸淀粉鈉 0.02603.48磷酸氫鈣二水合物0.124516.67硬脂酸鎂0.00751.00總計0.7470100.00實施例17含有來自內和外顆粒的賦形劑磷酸氫鈣二水合物的鈣源且含量比實施例17中的外顆粒Explotab_高的制劑顯示在以下表XVII中。
使用自動崩解儀器，表XVII中的制劑于37±0.5℃下、在0.1NHCl中顯示少于9分鐘和在水中顯示少于14分鐘的平均崩解時間。該常規崩解儀器得到在酸中少于6分鐘和在水中少于12分鐘的平均崩解時間。
表XVII可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500065.19磷酸氫鈣二水合物0.03704.82十二烷基硫酸鈉 0.00150.20F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.26去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.610579.60十二烷基硫酸鈉 0.00150.20
羥基乙酸淀粉鈉 0.02303.00磷酸氫鈣二水合物0.124516.23硬脂酸鎂0.00750.97總計0.7670100.00實施例18含有來自內和外顆粒的賦形劑磷酸氫鈣二水合物的鈣源和不同水平的外顆粒的Explotab_與相似量的內顆粒的Explotab_聯合的制劑顯示在以下表XVIII和XIX(實施例19)中。
使用自動崩解儀器，表XVIII中的制劑于37±0.5℃下、在0.1NHCl中顯示少于6分鐘和在水中顯示低于11分鐘的平均崩解時間。
表XVIII可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500065.19磷酸氫鈣二水合物0.03704.82十二烷基硫酸鈉 0.00150.20羥基乙酸淀粉鈉 0.02303.00F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.26去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.610579.60十二烷基硫酸鈉 0.00150.20羥基乙酸淀粉鈉 0.02303.00磷酸氫鈣二水合物0.124516.23硬脂酸鎂0.00750.97總計0.7670100.00
實施例19使用自動崩解儀器，表XIX中的制劑于37±0.5℃下顯示在0.1NHCl中顯示少于9分鐘和在水中顯示少于14分鐘的平均崩解時間。
表XIX可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500063.86磷酸氫鈣二水合物0.03704.73十二烷基硫酸鈉 0.00150.19羥基乙酸淀粉鈉 0.02302.94F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.13去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.610577.97十二烷基硫酸鈉 0.00150.19羥基乙酸淀粉鈉 0.03904.98磷酸氫鈣二水合物0.124515.90硬脂酸鎂0.00750.96總計0.7830100.00實施例20含有來自內和外顆粒的賦形劑磷酸氫鈣二水合物的鈣源和外顆粒的Explotab_的制劑顯示在以下表XX和XXI(實施例21)中。
使用自動崩解儀器，表XX中的制劑于37±0.5℃下在0.1N HCl中顯示少于5分鐘和在水中顯示少于13分鐘的平均崩解時間。
表XX可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500066.89磷酸氫鈣二水合物0.03704.95十二烷基硫酸鈉 0.00150.20F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.03004.01去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.569576.19十二烷基硫酸鈉 0.00150.20羥基乙酸淀粉鈉 0.04455.95磷酸氫鈣二水合物0.124516.66硬脂酸鎂0.00751.00總計0.7475100.00實施例21使用常規崩解方法，表XX中的制劑于37±0.5℃下在0.1N HCl中顯示少于7分鐘和在水中顯示少于9分鐘的平均崩解時間。
表XXI可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500064.52磷酸氫鈣二水合物0.03704.77十二烷基硫酸鈉 0.00150.19
F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.19去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587575.81十二烷基硫酸鈉 0.00150.19羥基乙酸淀粉鈉 0.02353.03磷酸氫鈣二水合物0.155020.00硬脂酸鎂0.00750.97總計0.7750100.00實施例22含有來自內和外顆粒的賦形劑無水磷酸鈣的鈣源與外顆粒的Explotab_的制劑在表XXII中得到指明。
使用常規崩解儀器，表XXII中的制劑于37±0.5℃下在0.1N HCl中顯示少于11分鐘和在水中顯示少于19分鐘的平均崩解時間。
表XXII可吞服的甲基纖維素片劑配方成分g/片 (％w/w)相AMethocel A4M0.500066.93無水磷酸鈣 0.03704.95十二烷基硫酸鈉 0.00150.20F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.43去離子水q.s q.s.
相B相A 0.587578.65
十二烷基硫酸鈉0.00150.20羥基乙酸淀粉鈉0.02603.48無水磷酸鈣0.12450.67硬脂酸鎂0.00751.00總計 0.7470100.00實施例23含有來自內和外顆粒的賦形劑正磷酸鈣WG_的鈣源與外顆粒的Explotab_的制劑在表XXIII中得到指明。
使用常規崩解儀器，表XXIII中的制劑于37±0.5℃下在0.1N HCl中顯示少于13分鐘和在水中顯示少于24分鐘的平均崩解時間。
表XXIII可吞服的甲基纖維素片劑配方g/片 (％w/w)成分相AMethocel A4M0.500066.93正磷酸鈣WG_0.03704.95十二烷基硫酸鈉 0.00150.20F、D和C Yellow#60.00100.13聚乙烯吡咯烷酮29K/320.04806.43去離子水q.s. q.s.
相B相A 0.587578.65十二烷基硫酸鈉 0.00150.20羥基乙酸淀粉鈉 0.02603.48正磷酸鈣WG_0.124516.67硬脂酸鎂0.00751.00
總計0.7470100.00所有的出版物(包括但不局限于在該說明書中引用的專利和專利申請)均通過引用結合到本文中，如同通過引用全部結合到本文中的具體并單獨指定的每一個單獨的出版物一樣。
以上描述充分公開了包括其優選的實施方案的本發明。在此具體公開的這些實施方案的修改和改進處于以下權利要求的范圍之內。無須作進一步的闡明，確信本領域技術人員能夠根據先前的描述將本發明應用到其最大程度。因此，在此的這些實施例將僅作為說明性的，而不以任何方式限制本發明的范圍。其中所權利要求了的專利或特權的本發明的實施方案定義如下。
權利要求
1.用于口服給藥的快速崩解的片劑，其包含甲基纖維素、稀釋劑、崩解劑和粘合劑，其中所述稀釋劑、崩解劑和粘合劑為獨立的成分。
2.權利要求1的片劑，其中所述甲基纖維素是內顆粒化的纖維素。
3.權利要求1的片劑，其中所述稀釋劑為可食用鈣鹽。
4.權利要求3的片劑，其中所述可食用鈣鹽選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其任何混合物。
5.權利要求1的片劑，其中所述崩解劑為內顆粒崩解劑。
6.權利要求1的片劑，其中所述崩解劑以約3-8％w/w的量存在。
7.權利要求1的片劑，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、聚乙烯聚吡咯烷酮和其任何混合物。
8.權利要求1的片劑，其中所述粘合劑以約4-6.5％w/w的量存在。
9.權利要求1的片劑，其中所述粘合劑選自PVP、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預膠化的淀粉、淀粉和其任何混合物。
10.權利要求1的片劑，其還包括潤濕劑。
11.權利要求10的片劑，其中所述潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂和其任何混合物。
12.權利要求1的片劑，其還包括潤滑劑。
13.權利要求12的片劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、膠體二氧化硅、Syloid、硬脂酸、滑石粉和其任何混合物。
14.權利要求1的片劑，其還包括與所述稀釋劑獨立的第二稀釋劑成分。
15.權利要求14的片劑，其中所述第二稀釋劑選自微晶纖維素、玉米淀粉、預膠化的淀粉和其任何混合物。
16.權利要求1的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞1000厘泊的粘度。
17.權利要求1的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞2000厘泊的粘度。
18.權利要求1的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞3000厘泊的粘度。
19.權利要求1的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞4000厘泊的粘度。
20.權利要求1的片劑，其中所述片劑在水中會在約25-30分鐘內崩解。
21.權利要求1的片劑，其中所述片劑在水中會在約15-24分鐘內崩解。
22.權利要求1的片劑，其中所述片劑在水中會在少于約15分鐘內崩解。
23.權利要求22的片劑，其中所述甲基纖維素以約450-550mg的量存在。
24.權利要求22的片劑，其中所述甲基纖維素以約500mg的量存在。
25.權利要求22的片劑，其中所述甲基纖維素以約200-300mg的量存在。
26.權利要求22的片劑，其中所述甲基纖維素以約250mg的量存在。
27.一種用于口服給藥的快速崩解的片劑，其包括甲基纖維素，其中所述甲基纖維素為唯一的活性成分；稀釋劑；和崩解劑；其中所述稀釋劑和崩解劑為獨立的成分。
28.權利要求27的片劑，其中所述甲基纖維素是顆粒狀的。
29.權利要求27的片劑，其中所述片劑用于治療便秘。
30.權利要求27的片劑，其中所述甲基纖維素為內顆粒甲基纖維素。
31.權利要求30的片劑，其中所述崩解劑為內顆粒崩解劑。
32.權利要求31的片劑，其中所述崩解劑以約3-8％w/w的量存在。
33.權利要求31的片劑，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、聚乙烯聚吡咯烷酮和其任何混合物。
34.權利要求27的片劑，其中所述崩解劑為內顆粒崩解劑。
35.權利要求27的片劑，其中所述崩解劑以約3-8％w/w的量存在。
36.權利要求27的片劑，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠、聚乙烯聚吡咯烷酮和其任何混合物。
37.權利要求27的片劑，其中所述稀釋劑為可食用鈣鹽。
38.權利要求37的片劑，其中所述可食用鈣鹽選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其任何混合物。
39.權利要求27的片劑，其還包括粘合劑。
40.權利要求39的片劑，其中所述粘合劑為內顆粒粘合劑。
41.權利要求39的片劑，其中所述粘合劑以約4-6.5％w/w的量存在。
42.權利要求39的片劑，其中所述粘合劑選自PVP、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預膠化的淀粉、淀粉和其任何混合物。
43.權利要求27的片劑，其還包括潤濕劑。
44.權利要求43的片劑，其中所述潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂和其任何混合物。
45.權利要求27的片劑，其還包括潤滑劑。
46.權利要求45的片劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、膠體二氧化硅、Syloid、硬脂酸、滑石粉和其任何混合物。
47.權利要求27的片劑，其還包括與所述稀釋劑獨立的第二稀釋劑成分。
48.權利要求47的片劑，其中所述第二稀釋劑選自微晶纖維素、玉米淀粉、預膠化的淀粉和其任何混合物。
49.權利要求27的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞1000厘泊的粘度。
50.權利要求27的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞2000厘泊的粘度。
51.權利要求27的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞3000厘泊的粘度。
52.權利要求27的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞4000厘泊的粘度。
53.權利要求27的片劑，其中所述片劑在水中會在約25-30分鐘內崩解。
54.權利要求53的片劑，其中所述甲基纖維素以約450-550mg的量存在。
55.權利要求53的片劑，其中所述甲基纖維素以約500mg的量存在。
56.權利要求27的片劑，其中所述片劑在水中會在約15-24分鐘內崩解。
57.權利要求27的片劑，其中所述片劑在水中會在少于約15分鐘內崩解。
58.權利要求57的片劑，其中所述甲基纖維素以約200-300mg的量存在。
59.權利要求57的片劑，其中所述甲基纖維素以約250mg的量存在。
60.權利要求27的片劑，其中所述片劑是輕瀉藥。
61.用于口服給藥的快速崩解的片劑，其包括一種具有＞1000厘泊粘度的甲基纖維素的緊密混合物，其中所述甲基纖維素以約450-550mg的量存在；可食用鈣鹽；和粘合劑。
62.權利要求61的片劑，其中所述可食用鈣鹽選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其混合物。
63.權利要求61的片劑，其中所述粘合劑以約4-6.5％w/w的量存在。
64.權利要求61的片劑，其中所述粘合劑選自PVP、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預膠化的淀粉和淀粉。
65.權利要求63的片劑，其中所述粘合劑為PVP。
66.權利要求61的片劑，其還包括內顆粒崩解劑。
67.權利要求66的片劑，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
68.權利要求67的片劑，其中所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉。
69.權利要求68的片劑，其中所述羥基乙酸淀粉鈉以約3-8％w/w的量存在。
70.權利要求61的片劑，其還包括潤濕劑。
71.權利要求70的片劑，其中所述潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂。
72.權利要求61的片劑，其還包括外顆粒的潤滑劑。
73.權利要求72的片劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、膠體二氧化硅、Syloid、硬脂酸和滑石粉。
74.權利要求61的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞4000厘泊的粘度。
75.權利要求61的片劑，其還包括以下比例的另外的賦形劑和稀釋劑十二烷基硫酸鈉∶羥基乙酸淀粉鈉∶正磷酸鈣∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂，比例為0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0；或十二烷基硫酸鈉∶羥基乙酸淀粉鈉∶無水磷酸鈣∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂，比例為0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0。
76.用于口服給藥的快速崩解的片劑，該片劑包括具有＞1000厘泊的粘度的甲基纖維素的緊密混合物，其中所述甲基纖維素以約200-300mg的量存在；可食用鈣鹽；和粘合劑。
77.用于制備藥用顆粒的方法，其包括將＞3000厘泊的高粘度甲基纖維素以約450-550mg的量與粘合劑和可食用鈣鹽一起混合以形成顆粒。
78.權利要求77的方法，其還包括潤滑劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、膠體二氧化硅、Syloid、硬脂酸、和滑石粉。
79.權利要求78的方法，其還包括潤濕劑，其中所述潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂。
80.權利要求79的方法，其中所述潤濕劑為十二烷基硫酸鈉。
81.權利要求77的方法，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
82.權利要求81的方法，其中所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉。
83.權利要求82的方法，其中所述羥基乙酸淀粉鈉以約3-8％w/w的量存在。
84.權利要求77的方法，其中所述粘合劑選自PVP、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預膠化的淀粉和淀粉。
85.權利要求77的方法，其中所述可食用鈣鹽選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其混合物。
86.權利要求77的方法，其中所述顆粒是與一種外顆粒混合物混合并壓制成片劑，該混合物選自潤濕劑、潤滑劑、崩解劑和其混合物的至少一種。
87.權利要求86的方法，其中所述外顆粒崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
88.權利要求86的方法，其中所述外顆粒潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂。
89.權利要求86的方法，其中所述外顆粒潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、膠體二氧化硅、Syloid、硬脂酸和滑石粉。
90.權利要求86的方法制備的顆粒。
91.權利要求61的片劑，該片劑還包括一種外顆粒的組分，其為崩解劑。
92.權利要求91的片劑，其中所述外顆粒崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
93.用于口服給藥的快速崩解的片劑，其包括一種具有＞1000厘泊的粘度的甲基纖維素的緊密混合物，其中所述甲基纖維素是唯一的活性成分；可食用鈣鹽；和粘合劑。
94.權利要求93的片劑，其中所述可食用鈣鹽選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其混合物。
95.權利要求93的片劑，其中所述粘合劑選自PVP、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預膠化的淀粉和淀粉。
96.權利要求93的片劑，其中所述粘合劑為PVP。
97.權利要求93的片劑，其還包括內顆粒崩解劑。
98.權利要求97的片劑，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
99.權利要求97的片劑，其中所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉。
100.權利要求99的片劑，其中所述羥基乙酸淀粉鈉以約3-8％w/w的量存在。
101.權利要求93的片劑，其還包括潤濕劑。
102.權利要求101的片劑，其中所述潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂。
103.權利要求93的片劑，其還包括外顆粒潤滑劑。
104.權利要求103的片劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、膠體二氧化硅、Syloid、硬脂酸和滑石粉。
105.權利要求93的片劑，其中所述甲基纖維素具有＞4000厘泊的粘度。
106.權利要求93的片劑，其還包括以下比例的另外的賦形劑和稀釋劑十二烷基硫酸鈉∶羥基乙酸淀粉鈉∶正磷酸鈣∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂，比例為0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0；或十二烷基硫酸鈉∶羥基乙酸淀粉鈉∶無水磷酸鈣∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂，比例為0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0。
107.權利要求93的片劑，其中所述甲基纖維素以約450-550mg的量存在。
108.權利要求93的片劑，其中所述甲基纖維素以約200-300mg的量存在。
109.用于口服給藥的快速崩解的片劑，其包括具有＞1000厘泊粘度的甲基纖維素的緊密混合物，和選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其混合物的可食用鈣鹽。
110.用于口服給藥的快速崩解的片劑，其包括具有＞3000厘泊粘度的甲基纖維素、磷酸氫鈣二水合物、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂。
111.權利要求109的片劑，其還包括一種粘合劑。
112.權利要求111的片劑，其中所述粘合劑選自PVP、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預膠化的淀粉和淀粉。
113.權利要求112的片劑，其中所述粘合劑為PVP。
114.權利要求109的片劑，其還包括一種崩解劑。
115.權利要求114的片劑，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
116.權利要求115的片劑，其中所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉。
117.權利要求116的片劑，其中所述羥基乙酸淀粉鈉以約3-8％w/w的量存在。
118.權利要求109的片劑，其還包括一種潤濕劑。
119.權利要求118的片劑，其中所述潤濕劑是十二烷基硫酸鈉。
120.權利要求109的片劑，其還包括一種潤滑劑。
121.權利要求120的片劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
122.權利要求109的片劑，其中所述甲基纖維素的粘度為＞2000厘泊。
123.權利要求122的片劑，其中所述甲基纖維素的粘度為＞3000厘泊。
124.權利要求123的片劑，其中所述甲基纖維素的粘度為＞4000厘泊。
125.用于制備片劑制劑的方法，其包括使下述物質的混合物緊密的步驟(a)將＞3000厘泊的高粘度的甲基纖維素、潤濕劑、聚乙烯聚吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉和可食用鈣鹽混合在一起形成顆粒狀混合物；(b)將PVP水溶液加到步驟(a)的混合物中，或用PVP含水溶液噴涂步驟(a)的混合物，并且制備成顆粒；和(c)將可食用鈣鹽、潤濕劑、潤滑劑、聚乙烯聚吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉、或它們的混合物的外顆粒混合物混合在一起；和(d)將步驟(b)的顆粒與步驟(c)的外顆粒混合物緊密。
126.權利要求109的片劑，其中所述可食用鈣鹽是磷酸氫鈣二水合物，而其存在量以使甲基纖維素與鈣的比例約為2到4∶1。
127.權利要求109的片劑，其中所述可食用鈣鹽為無水磷酸鈣、且其存在的量以使甲基纖維素與鈣的比例為約2到4∶1。
128.權利要求109的片劑，其中所述可食用鈣鹽為正磷酸鈣，且其存在的量以使甲基纖維素與正磷酸鈣的比例為約2到4∶1。
129.權利要求109的片劑，其還包括以下比例的另外的賦形劑和稀釋劑十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶正磷酸鈣∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂，比例為0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0；或十二烷基硫酸鈉∶Explotab∶無水磷酸鈣∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸鎂，比例為0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0。
130.權利要求109的片劑，其中所述甲基纖維素以約450-550mg的量存在。
131.權利要求109的片劑，其中所述甲基纖維素以約200-300mg的量存在。
132.用于制備藥物片劑的方法，該方法包括(a)混合含有＞3000厘泊的高粘度的甲基纖維素、潤濕劑、聚乙烯聚吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉和可食用鈣鹽的顆粒；和(b)將可食用鈣鹽、潤濕劑、潤滑劑、聚乙烯聚吡咯烷酮或羥基乙酸淀粉鈉、或它們的混合物的外顆粒的混合物混合在一起；和(c)將步驟(b)的顆粒與步驟(c)的外顆粒緊密；和(d)壓制成片劑。
133.用于口服給藥的快速崩解的片劑，其包括一種具有＞1000厘泊的粘度的甲基纖維素的緊密混合物和可食用鈣鹽，其中甲基纖維素與鈣鹽的比例約為2∶1到約4∶1。
134.權利要求125的方法，其中所述可食用鈣鹽選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其混合物。
135.權利要求134的方法，其中所述可食用鈣鹽為磷酸氫鈣二水合物。
136.權利要求133的片劑，其還包括一種潤濕劑。
137.權利要求113的片劑，其中所述PVP以約4-6.5％w/w的量存在。
138.用于制備顆粒的方法，其包括(a)將＞3000厘泊的高粘度的甲基纖維素、潤濕劑和可食用鈣鹽混合在一起；(b)將聚乙烯吡咯烷酮含水溶液加到步驟(a)的混合物中，或用聚乙烯吡咯烷酮含水溶液噴涂步驟(a)的混合物，并且制備成顆粒。
139.權利要求138的方法，其中所述可食用鈣鹽選自磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣和其混合物。
140.權利要求139的方法，其中所述顆粒與第二種潤濕劑、潤滑劑和崩解劑混合，并壓制成片劑的形式。
141.權利要求140的方法，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
142.權利要求138的方法，其中所述潤濕劑是十二烷基硫酸鈉。
143.權利要求140的方法，其中所述第二種潤濕劑是十二烷基硫酸鈉。
144.權利要求138的方法，其中所述顆粒還包括一種稀釋劑。
145.權利要求144的方法，其中所述稀釋劑為微晶纖維素、玉米淀粉或淀粉1500。
146.權利要求138的方法，其中所述顆粒還包括一種崩解劑。
147.權利要求144的方法，其中所述崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉。
148.權利要求141的方法，其中所述第二種崩解劑為羥基乙酸淀粉鈉。
149.權利要求144的方法，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
150.權利要求136的片劑，其中所述潤濕劑是十二烷基硫酸鈉。
151.權利要求133的片劑，其中所述甲基纖維素與鈣鹽的比例為約2∶6到3.1∶1。
152.權利要求133的片劑，其中所述可食用鈣鹽為磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸鈣、正磷酸鈣或其混合物。
153.權利要求151的片劑，其還包括一種粘合劑。
154.權利要求153的片劑，其中所述粘合劑選自PVP、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、預膠化的淀粉和淀粉。
155.權利要求154的片劑，其中所述粘合劑為PVP。
156.權利要求133的片劑，其還包括一種崩解劑。
157.權利要求156的片劑，其中所述崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、膠體鎂鋁硅酸鹽、藻酸鹽、瓊脂、瓜耳膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠和聚乙烯聚吡咯烷酮。
158.權利要求157的片劑，其中所述崩解劑是羥基乙酸淀粉鈉。
159.權利要求158的片劑，其中所述羥基乙酸淀粉鈉以約3-8％w/w的量存在。
160.權利要求133的片劑，其還包括一種潤滑劑。
161.權利要求160的片劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
162.權利要求133的片劑，其中所述甲基纖維素的粘度為＞2000厘泊。
163.權利要求162的片劑，其中所述甲基纖維素的粘度為＞3000厘泊。
164.權利要求163的片劑，其中所述甲基纖維素的粘度為＞4000厘泊。
165.權利要求155的片劑，其中所述PVP以約4-6.5％w/w的量存在。
全文摘要
本發明涉及新的藥用組合物和制備可吞服的甲基纖維素片劑的方法，這些片劑在0.1N鹽酸以及水中可快速崩解并符合USP的崩解標準。
文檔編號A61K31/716GK1660054SQ20041001151
公開日2005年8月31日 申請日期1998年8月21日 優先權日1997年8月22日
發明者B·達蓋, N·I·梅塔, P·納亞克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司