一種滴丸劑在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應用的制作方法

專利名稱：一種滴丸劑在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體地說，本發明涉及一種滴丸劑在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應用。
背景技術：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙酰水楊酸，應用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對阿司匹林又有了新的認識臨床上除了傳統上用于解熱、鎮痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗表明阿司匹林是心腦血管疾病高危患者一級預防有效的抗血小板藥物，對心肌梗死和缺血性血管事件的二級預防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發生了冠脈血栓和中風，加大治療劑量，不僅未能達到治療及預防目的，而且不良反應增加，這種現象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經過長期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應用常規劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發生與下列機制有關。
紅細胞提高血小板反應性血小板-紅細胞相互作用影響血小板反應性，通過血小板釋放反應、類花生酸類物質合成和血小板募集導致阿司匹林抵抗。紅細胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細胞調節血小板花生酸類物質的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經脂質過氧化產生一系列有生物活性的PGF2見復合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預測因子。不穩定心絞痛、穩定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測量8-iso-PGF2(質脂過氧化作用的標志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標志物)的研究表明，不穩定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩定心絞痛患者和對照組；TXA2的排泄量明顯高于穩定性心絞痛患者。不穩定心絞痛患者氧化劑應激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對其他激動劑的反應增強。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted bv aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個急性心肌梗死患者隨機分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗前后取血，比較兩組的基線特征，運動時間和最大心率。在基線時華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運動時兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺索水平增加導致血小板活化。
血小板對膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動劑。兩個試驗研究阿司匹林應答和膠原之間的關系。一個試驗(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時后測量出血時間，區分阿司匹林應答者和無應答者。8個人中7個參與了第二個試驗，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應答者和無應答者血小板對膠原的敏感性。第一個試驗8個患者中，5個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個試驗7個患者中，4個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數細胞和組織中表達。Cox-2的mRNA和蛋白質正常情況下在大多數組織中不能檢測到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報道Cox-2的蛋白質和mRNA在健康人的循環血小板中表達，這可能是阿司匹林抵抗的一個原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對血小板的作用。阿司匹林對絲氨酸殘基的乙酰化作用，需要首先與賴氨酸-120結合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點。NSAIDS對賴氨酸-120的親和力較強，從而阻止了阿司匹林對血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機制。明確血小板活化機制和可逆的危險因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發生，改善患者的預后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統的保護作用，這種現象被稱之為阿司匹林抵抗。對大多數患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應用阿司匹林治療心血管疾病，不能預防心血管事件的發生，反而會增加心梗和卒中的發生率，這些發現限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發明當中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發明將對阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對于治療阿司匹林抵抗的報道還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報道了在阿司匹林治療的基礎上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經皮冠狀動脈介入治療的患者早期和長期的嚴重心血管事件的發生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫家所常用的藥物，本類藥物具有活血調經、破血消癮、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現代藥理學證實，理血藥具有擴展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環，抑制血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統，改善微循環，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展，特別是丹參的研究尤為突出。
丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀，養血安神，涼血排癰和排毒生肌的功效，是中藥活血化瘀的常用藥物。丹參藥材主含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分，尚含有黃酮類、三萜類、甾醇等其他成分。二萜類成分中屬醌、酮型結構的有丹參酮I、IIA、IIR、V、VI，隱丹參酮，異丹參酮I、II、IIB，二氫丹參酮I等。水溶性的酚酸類成分有丹參素、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸及丹參素與咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的縮酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹參酮IIA是丹參二萜類活血化瘀的代表成分之一。現代藥理研究證明丹參具有擴張冠狀動脈、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、鎮靜止痛以及降血脂和抗動脈粥樣硬化等作用。
三七屬于止血類中藥。中醫學認為其具有散淤止血，消腫定痛的功能，既止血又活血。現代藥理研究證明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括縮短出凝血時間、增加血小板數量并使其出現伸展偽足、聚集、脫顆粒等現象，還能降低毛細血管通透性。顯示抗凝血作用的是三七中的部分成分三七根總皂式、三七人參二醇型皂求和三醇型皂式，它們均能抑制人和兔血小板的聚集。三七總皂式可促進血管內皮細胞分泌組織型纖溶酶原(t-N)，阻止血栓的形成。
冰片為龍腦香科植物尤腦香樹脂的加工結晶品。菊科艾納香屬植物大風艾的葉經水蒸汽蒸餾提取加工而得的結晶稱為艾片。由樟腦、松節油等用化學方法合成的加工制成品稱為機制冰片。冰片辛散苦泄，芳香走串，能通諸竅，散郁火，有類似屏香的開竅醒神之功。龍腦冰片主要合右族龍腦；艾片主要合左旋龍腦。現代藥理研究證明冰片具有抗心肌缺血的作用，能使冠脈流量明顯增加；此外，冰片還能增加血腦屏障的通透性，加強藥物跨屏障能力。
經過長期的臨床研究發現，中醫認為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調、氣機逆亂導致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據上述原則，有人選取了丹參、三七、冰片與適當輔料制成制劑，該制劑具有活血化瘀之功效，用于冠心病癥引起的心絞痛癥。由于其療效確切，不良反應少，是臨床治療冠心病、胸悶、心絞痛的常用中成藥。目前對該制劑的研究主要集中在冠心病癥引起的心絞痛癥的研究上，有關該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報道。

發明內容
本發明的目的在于提供一種滴丸制劑在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用。
下述的本發明藥物組分組成、用量都有較好的抗阿司匹林低抗的療效丹參30～180份、三七5～40份、冰片0.3～2.5份、輔料10～40份；優選的各組分、用量為丹參75～115份、三七14～20份、冰片0.8～1.2份、輔料15～30份；最佳各組分、用量為丹參90份、三七17.6份、冰片1份、輔料20份。
本發明中所用的輔料可以是目前制藥行業常用輔料，優選聚乙二醇；最佳為聚乙二醇6000。
本發明藥物可以制成藥劑學上任何一種藥劑，優選的藥劑形式為滴丸、噴霧劑、丹劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液。
本發明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發揮藥效，優選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發明的保護范圍。
取丹參90g、三七17.6g、冰片1g、聚乙二醇6000 20g備用；取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.33～1.35(55～60℃)；取冰片溶于適量的乙醇中，將(1)(2)加入水浴融化的聚乙二醇中，攪勻，保溫70±2℃，選用適宜口徑的滴管，以每分鐘60～80滴的速度滴制，滴入用冰浴冷卻的液體石蠟中，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，制成1000粒，即得。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤或以噸為單位，小規模生產也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發明的實質，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗結果，說明其在制藥領域中的新用途。
本發明采用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，通過測定血小板聚集率，判斷患者在服用本發明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發明通過臨床研究觀察，證明了本發明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用，本發明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發明，下面用本發明藥物的臨床試驗結果說明其在制藥領域中的新用途，為方便敘述，以下將本發明藥物稱為復方丹參滴丸。
實驗例 復方丹參滴丸減少阿司匹林抵抗作用實驗我們與2003年10月至2004年1月對北京軍區所屬20余家干休所離退休干部及家屬進行阿司匹林進行檢測篩查，共篩選出阿司匹林抵抗患者86名(男56名，女29名，年齡70.9±10.9歲)，發現阿司匹林抵抗發生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名；聯合使用阿司匹林及復方丹參滴丸)、單用復方丹參滴丸組(31名，停用阿司匹林，單用復方丹參滴丸)，治療2周后再次測定血小板最大聚集率。
方法一.入選標準1.連續服用小劑量阿司匹林超過2周者2.應用美國CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測其花生四烯酸誘導的血小板最大聚集率大于30％同時符合上述兩條者可入選二.排除標準1.血液系統疾病尤其是出血性疾病；2.癌癥3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組合用組隨機選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續使用阿司匹林，同時加用2周復方丹參滴丸30粒/日。
單用復方丹參滴丸組隨機選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用復方丹參滴丸30粒/日，2周。
四.療效判定標準顯效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范圍內，但低于阿司匹林正常抑制效果)無效治療前后最大聚集率變化范圍在±10％升高治療前后最大聚集率變化范圍在±10％有效率＝(顯效人數+有效人數)/總人數結果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和復方丹參滴丸聯合使用1.治療有效率

阿司匹林和復方丹參滴丸聯合使用的總有效率達到85％(47/55)2.血小板最大聚集率前后比較t-檢驗成對雙樣本均值分析

治療前(69.5±22.8)，治療2周后(27.8±26.7)，經配對t檢驗p＜0.01；血小板聚集率平均降幅尾51.57％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，單用復方丹參滴丸1.治療有效率

停阿司匹林，單用復方丹參滴丸，對阿司匹林抵抗治療的總有效率達到49％(15/31)2.血小板最大聚集率前后比較t-檢驗成對雙樣本均值分析

治療前(80.4±12.1)，治療2周后(62.8±38.2)，經配對t檢驗p＜0.05；血小板聚集率平均降幅尾18.75％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值結論對阿司匹林抵抗者，同時使用阿司匹林和復方丹參滴丸治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為85％，平均降幅為51.57％；單用復方丹參滴丸治療阿司匹林抵抗，其有效率為49％，平均降幅為18.75％。結果說明對單獨使用阿司匹林治療無效的心血管病患者，復方丹參滴丸與阿司匹林合用具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨使用復方丹參滴丸治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，復方丹參滴丸是否通過其它作用機制減少阿司匹林抵抗，尚需進一步研究。
本發明藥物是通過以下實施例制備而成，以下具體實施例是對本發明的解釋，并不能限制本發明。
具體實施例方式
實施例1(a)取丹參45g、三七8g、冰片0.5g、木糖醇12g、黃原膠3g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮5次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量90％乙醇，靜置20小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在50℃條件下、相對密度為1.15～1.25的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入水浴融化的木糖醇和淀粉混合物中，攪拌均勻，保溫，在55～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.30～4.0毫米，以每分鐘30～60滴的速度滴制，滴入甲基硅油中，制成1000粒，成形后，將丸取出，用吸水紙拭干滴丸表面，即得。
實施例2(a)取丹參150g、三七20g、冰片1.5g、乳糖醇83g、淀粉17g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入4倍量85～95％乙醇，靜置36小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在70～80℃條件下、相對密度為1.10～1.25的清膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入水浴融化的乳糖醇與淀粉的混合物中，攪拌均勻，保溫，在65～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.10～3.0毫米，以每分鐘20～50滴的速度滴制，滴入植物油中，制成1000粒滴丸，成形后，將丸取出，用吸水紙拭干滴丸表面，即得。
實施例3(a)取丹參100g、三七15g、冰片0.8g、木糖醇37.5g、阿拉伯膠12.5g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入4倍量85～90％乙醇，靜置18小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在40～50℃條件下、相對密度為1.05～1.15的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入木糖醇和阿拉伯膠的混合物中，充分混合，混合物在50～95℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，以每分鐘50～60滴的速度滴制，滴入甲基硅油中，制成1000粒滴丸，成形后，將丸取出，用吸水紙拭干滴丸表面，即得。
實施例4(a)取丹參75g、三七14g、冰片1.2g、木糖醇30.7、阿拉伯膠8.3g備用；
(b)取丹參、三七加水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入3倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在50～75℃條件下、相對密度為1.20～1.30的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入木糖醇和阿拉伯膠的混合物中，充分混合，混合物在50～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，以每分鐘20～60滴的速度滴制，滴入0～18℃的液體石蠟中，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，即得。
實施例5(a)取丹參115g、三七20g、冰片1.0g、木糖醇36g、預膠化淀粉4g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮2～4次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入1～3倍量90～97％乙醇，靜置18～30小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在50～75℃條件下、相對密度為1.20～1.40的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入水浴融化的木糖醇和預膠化淀粉混合物中，充分混合，混合物在80～95℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，以每分鐘40～60滴的速度滴制，滴入0～18℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，待干燥后分裝，即得。
實施例6(a)取丹參40g、三七17.6g、冰片1g、山梨醇15.5、淀粉4.5g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在60℃條件下、相對密度為1.20～1.40的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入山梨醇和淀粉混合物中，攪勻，混合物在50～75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，以每分鐘60～80滴的速度滴制，滴入0～18℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，即得。
實施例7(a)取丹參90g、三七17.6g、冰片1g、木糖醇14.6g、卡拉膠5.4g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在55～60℃條件下、相對密度為1.33～1.35的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入木糖醇和卡拉膠混合物中，攪勻，混合物在80～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在70±2℃下滴制，以每分鐘60～80滴的速度滴制，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體植物油中，制成1000粒滴丸，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，即得。
實施例8(a)取丹參90g、三七17.6g、冰片1g、乳糖醇16g、淀粉4g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在55～60℃條件下、相對密度為1.33～1.35的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入乳糖醇與淀粉的混合物中，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，以每分鐘20～60滴的速度滴制，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得實施例9(a)取丹參90g、三七17.6g、冰片1g、木糖醇14g、阿拉伯膠6g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在55～60℃條件下、相對密度為1.33～1.35的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入木糖醇和阿拉伯膠的混合物中，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，以每分鐘20～40滴的速度滴制，滴入10℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實施例10(a)取丹參41.06g、三七8.03g、冰片0.46g、木糖醇12g、阿拉伯膠8g備用；(b)取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液；濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在69～71％，靜置12小時；取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.32～1.40的浸膏；(c)取上述浸膏和冰片，與木糖醇和阿拉伯膠的混合物混和均勻，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
實施例11(a)取丹參59.36g、三七6.38g、冰片0.34g、乳糖醇11g、阿拉伯膠9g備用；(b)取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至在55～60℃條件下、相對密度為1.33～1.35的稠膏(1)；(c)取冰片溶于適量的乙醇中，得溶液(2)；將(1)(2)加入的乳糖醇和阿拉伯膠的混合物中，混合物在75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在70℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，以每分鐘30～80滴的速度滴制，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實施例12(a)取丹參41.06g、三七8.03g、冰片0.46g、乳糖醇15g、羧甲基淀粉3g、阿拉伯膠2g備用；(b).取經粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液；濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，緩緩加入95％的乙醇，使藥液含醇濃度在69～71％，靜置12小時；取醇沉后藥液的上清液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮為相對密度為1.32～1.40的浸膏。
(c)取上述浸膏和冰片，與重量之比為1∶0.2～10.4的乳糖醇、羧甲基淀粉和阿拉伯膠的混合物，充分混合，混合物在80～95℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入0～18℃的植物油中，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
實施例13(a)取按實施例8方法制備得到的浸膏7g，冰片0.1g、木糖醇18.5g、淀粉1.5g備用；
(b)將木糖醇和淀粉混合均勻，加入上述浸膏及冰片，混合物在75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～70℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，以每分鐘50～60滴的速度滴制，滴入甲基硅油中，制成1000粒，成形后，將丸取出，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實施例14(a)取按實施例1方法得到的丹參、三七浸膏12.5g、冰片3.2g、乳糖醇20g、阿拉伯膠3.5g備用；(b)將乳糖醇與阿拉伯膠混合，混合物在55～85℃加熱熔融，加入上述浸膏、冰片，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～75℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，以每分鐘30～50滴的速度滴制，滴入5～10℃的植物油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例15(a)取按實施例7方法得到的丹參、三七浸膏5.5g、冰片0.5g、木糖醇16.5g、淀粉3.5g備用；(b)將木糖醇與淀粉混合，混合物在60～85℃加熱熔融，加入上述浸膏、冰片，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制，滴管口徑為1.2～2.5毫米，以每分鐘20～60滴的速度滴制，滴入5～15℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例16(a)取按實施例4方法得到的丹參、三七浸膏4.65g、冰片0.85g、木糖醇15.5g、阿拉伯膠4.5g備用；(b)將木糖醇與阿拉伯膠混合，混合物在65～85℃加熱熔融，加入上述浸膏、冰片，攪拌均勻，攪拌時間為10～20分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制，滴管口徑為1.21～2.5毫米，以每分鐘20～40滴的速度滴制，滴入-10～15℃的植物油中，制成1000粒滴丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實施例17復方丹參滴丸的制備方法取丹參90g、三七17.6g、冰片1g、聚乙二醇6000 20g備用；取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.33～1.35(55～60℃)；取冰片溶于適量的乙醇中，將(1)(2)加入水浴融化的聚乙二醇中，攪勻，保溫70±2℃，選用適宜口徑的滴管，以每分鐘60～80滴的速度滴制，滴入用冰浴冷卻的液體石蠟中，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，制成，1000粒即得。
實施例18復方丹參滴丸的制備方法取丹參180g、三七25g、冰片2g、聚乙二醇6000 30g備用；取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.33～1.35(55～60℃)；取冰片溶于適量的乙醇中，將(1)(2)加入水浴融化的聚乙二醇中，攪勻，保溫70±2℃，選用適宜口徑的滴管，以每分鐘60～80滴的速度滴制，滴入用冰浴冷卻的液體石蠟中，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，制成，1000粒即得。
實施例19復方丹參滴丸的制備方法取丹參115g、三七14g、冰片1.2g、聚乙二醇6000 40g備用；取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.33～1.35(55～60℃)；取冰片溶于適量的乙醇中，將(1)(2)加入水浴融化的聚乙二醇中，攪勻，保溫70±2℃，選用適宜口徑的滴管，以每分鐘60～80滴的速度滴制，滴入用冰浴冷卻的液體石蠟中，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，制成，1000粒即得。
實施例20復方丹參滴丸的制備方法取丹參30g、三七40g、冰片0.3g、聚乙二醇6000 40g備用；取丹參、三七加水煎煮三次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加入2倍量95％乙醇，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.33～1.35(55～60℃)；取冰片溶于適量的乙醇中，將(1)(2)加入水浴融化的聚乙二醇中，攪勻，保溫70±2℃，選用適宜口徑的滴管，以每分鐘60～80滴的速度滴制，滴入用冰浴冷卻的液體石蠟中，成形后，將丸取出，用吸水紙吸去丸表面的液狀石蠟，制成，1000粒即得。
權利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應用，其中該組合物的組成包括丹參30～180份、三七5～40份、冰片0.3～2.5份、輔料10～40份。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于該組合物的組成包括丹參75～115份、三七14～20份、冰片0.8～1.2份、輔料15～30份。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于該組合物的組成包括丹參90份、三七17.6份、冰片1份、輔料20份。
4.如權利要求1～3中任何一項所述的應用，其特征在于該組合物所用的輔料包括聚乙二醇。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于該組合物的所用的輔料包括聚乙二醇6000。
6.如權利要求1～3中任何一項所述的應用，其特征在于所述的組合物為滴丸、噴霧劑、丹劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式的一種。
7.如權利要求1～3中任何一項所述的應用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由丹參、三七、冰片等組成，通過臨床試驗證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質量。
文檔編號A61P43/00GK1714823SQ200410019838
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月30日 優先權日2004年6月30日
發明者閆希軍, 吳廼峰, 葉正良, 李旭, 郭治昕, 鄭軍, 張雷, 浦奎, 趙娜 申請人:天津天士力制藥股份有限公司