專利名稱：一種水飛薊賓的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種水飛薊賓的藥用組合物及其制備方法。
背景技術：
水飛薊為菊科植物原產于南歐及北非，民間用于治療肝臟疾病。1968年Wagner等從中提取出一種黃酮類化臺物1命名為水飛薊素(Sily marin)，現已證明水飛薊素的主要成分為水飛薊賓(Silybin，Sil)，還有少量水飛薊賓的同分異構體水飛薊寧(Silydianin)和水飛薊亭(Silychristinin)，實驗表明，水飛薊賓具有多種藥理作用，簡述如下。
保肝作用水飛薊賓可以對抗多種毒物及藥物對肝臟的損害作用。如Sil可以減輕四氯化碳對肝臟的毒性作用。至于保肝作用機理，有研究認為Sil可以摻合入微粒體親疏水雙層中，影響酰鏈的迭合，從而影響膜的結構，增強生物膜對許多化合物的抵抗力。
對血細胞的影響水飛薊賓在10-8-10-6mol/L濃度時能增強紅細胞對滲透壓的抵抗力，并可對抗脂質過氧化所致的紅細胞及血小板溶解。
抗脂質過氧化作用水飛薊賓可以抑制肝細胞線粒體及微粒體的脂質過氧化。它是一個很強的自由基清除劑，其抗氧化強度是α-生育酚的10倍。
降脂作用Blasovic等以高膽固醇飲食喂養大鼠8天，后5天加服Sil25mg/kg/天，發現微粒體總脂、總膽固醇、甘油三酯均下降。以Sil600mg/kg/天喂養高脂血癥的大鼠，10-20天后血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇與極低密度脂蛋白膽固醇均降低，并可增加高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、HDL2-Cb對HDL3-C則無影響。
對心血管系統的影響水飛薊賓對心臟具有負性肌力及負性頻率作用。Vogel等以30mg/kg給狗或大鼠靜脈注射，發現可以引起心動過緩及低血壓。
對花生四烯酸代謝的影響脂氧合酶為花生四烯酸代謝旁路的酶之一，該旁路的代謝產物可能參與炎癥反應，而水飛薊賓可以抑制此酶。林愛友等將離體豬腦基底動脈與消炎痛、花生四烯酸、calcimycin一起培養，能產生具有生物活性的白三烯。加入Sil后，白三烯釋放顯著減少。
借助現代藥理學研究手段我們可以看出，水飛薊賓不僅具有傳統意義上的保護肝臟的作用，而且對心血管及其他方面也具有良好的作用。
由于水飛薊賓難溶于水和一般有機溶劑，口服吸收差，生物利用度低，從而影響了其臨床療效。國內外正積極開發研制其復合物，或是改善其口服生物利用度，或是研制其注射劑，以增加療效，擴大應用范圍。
目前有報道的水飛薊賓復合物有，水飛薊賓-葡甲胺鹽(silybin-N-methyl-glucamine)、水飛薊賓-鄰苯二甲酸單酯鈉鹽(Silybin-phthalic acid monoester sodium salt)、水飛薊賓-二偏琥珀酸酯鈉鹽(silybin-dihemisuccimate sodium salt)、水飛薊賓-環糊精(silybin-β-cyclodextrins)、水飛薊賓-磷脂酰膽堿復鹽(silybin-phosphatidylcholine)等。
其中，水飛薊賓-磷脂酰膽堿復鹽又稱IdB1016，是由意大利Imverni della beffa公司開發生產的脂溶性制劑。與其他的水飛薊賓復合物相比，IdB1016具有很高的親脂性，吸收快等特點。但純品卵磷脂制備非常困難，價格昂貴，且不穩定，因此不僅使得其制備成本大大增加，而且性質也很不穩定。臨床上非常需要一種制備成本低廉、性質相對穩定的水飛薊賓-卵磷脂復合物。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種優質廉價的水飛薊賓制劑。
本發明的另一目的在于提供了這種含有水飛薊賓制劑的制備方法。
本發明通過以下方案予以實施a.取適量的水飛薊賓和磷脂；
b.將上述水飛薊賓和磷脂溶解到有機溶劑中，加熱回流使溶液澄清；c.上述溶液減壓濃縮至一定體積，繼續干燥，得到水飛薊賓-磷脂復合物；d.干燥上述固體分散物，加入輔料，制成制劑。
其中，上述方法涉及的磷酯包括卵磷脂、大豆磷脂以及注射用大豆磷脂和口服大豆磷脂等，出于降低生產成本和藥物本身的治療效果出發，優選口服大豆磷脂；步驟a中的磷脂為市售口服大豆卵磷脂，水飛薊賓和口服大豆卵磷脂的比例為1∶1～4，最佳比例為1∶1.85，水飛薊賓采用提取法制備，包括熱回流法和超聲波提取法等，但并不限于這些方法；步驟b中的有機溶劑可以是氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮，優選溶劑為乙醇；加熱回流時間為0.5～1.5小時，最佳時間為1小時；步驟c中減壓濃縮的體積為5％～15％，優選10％；干燥方式包括低溫減壓干燥、流化床干燥等，其中，減壓濃縮溫度為60～80℃，最佳溫度為70℃；繼續干燥溫度為30-50℃，優選40℃；步驟d中的水飛薊賓固體分散物可以制成任意一種藥劑學上可以接受的劑型。
本發明與現有技術相比具有生產成本低、工藝穩定等優點。現有技術將水飛薊賓與卵磷脂制成復合物，但純品卵磷脂價格昂貴，且性質不穩定。在實驗中，發明人發現采用國產口服大豆卵磷脂與水飛薊賓共溶后，制成的固體分散物，其脂溶性增加，滿足了工藝的同時，降低了生產成本，使更多患者受益。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，下述該實施例僅用于說明本發明而對本發明沒有限制。
實施例1水飛薊賓的制備取水飛薊種子一定量，粉碎后置索氏提取器中用乙酸乙酯提取20小時，提取液在旋轉蒸發器中濃縮，回收溶劑，得棕黃色浸膏.用石油醚洗滌表面油脂，得膏狀水飛薊賓粗品。再經脫脂、重結晶、干燥，得水飛薊賓350g。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；
b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無水乙醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例2水飛薊賓的制備同實施例1。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂350g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無水乙醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例3水飛薊賓的制備同實施例1。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無水乙醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例4
水飛薊賓的制備取水飛薊種子，粉碎后加乙酸乙酯超聲波提取三次，合并濾液，將濾液用旋轉蒸發器濃縮，回收溶劑，得棕黃色浸膏，精致，得水飛薊賓350g。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無水乙醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例5水飛薊賓的制備同實施例4。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1050g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml無水乙醇中，加熱回流0.5小時使得溶液澄清；c.于70℃減壓濃縮至1500ml，40℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例6水飛薊賓的制備同實施例4。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，.滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml丙酮中，加熱回流1.5小時使得溶液澄清；c.于60℃減壓濃縮至750ml，40℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例7水飛薊賓的制備同實施例4。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，注射用大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml乙酸乙酯中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于80℃減壓濃縮至2250ml，30℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例8水飛薊賓的制備同實施例4。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，注射用大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例9水飛薊賓的制備同實施例4。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，注射用大豆卵磷脂1050g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成膠囊10000粒。
實施例10水飛薊賓的制備同實施例4。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂700g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成片劑10000粒。
實施例11水飛薊賓的制備同實施例4。
產品的制備a.取水飛薊賓350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.將上述水飛薊賓以及口服大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加熱回流1小時使得溶液澄清；c.于75℃減壓濃縮至1500ml，50℃下繼續干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.將步驟c中得到的水飛薊賓-卵磷脂分散物，與預先干燥好的輔料混合，制成片劑10000粒。
權利要求
1.一種含有水飛薊賓的藥用組合物，包括水飛薊賓和磷脂，其重量比為1∶1～4。
2.權利要求1的藥用組合物，其中所述的重量比例為1∶1.85。
3.權利要求1或2的藥用組合物，其中的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂。
4.一種含有水飛薊賓的藥用組合物的制備方法，由下列步驟組成a.取適量的水飛薊賓和磷脂；b.將上述水飛薊賓和磷脂溶解到有機溶劑中，加熱回流使溶液澄清；c.上述溶解減壓濃縮至一定體積，干燥，得到水飛薊賓-卵磷脂分散物；d.干燥上述固體分散物，加入輔料，制成制劑。
5.權利要求4的方法，其中的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂。
6.權利要求4或5的方法，其中步驟a中所述的水飛薊賓和磷脂的重量比為1∶1～4。
7.權利要求4的方法，其中步驟b中所述的有機溶劑選自氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮，加熱回流時間為0.5～1.5小時。
8.權利要求4或7的方法，其中步驟b中所述的有機溶劑為乙醇，加熱時間為1小時。
9.權利要求4的方法，其中步驟c中所述的濃縮的體積為5％～15％；減壓濃縮溫度為60～80℃，低溫真空干燥溫度為30-50℃。
10.權利要求3或7所述的方法，其中步驟c中所述的濃縮的體積為10％；減壓濃縮溫度為70℃；低溫真空干燥溫度為40℃。
11.權利要求4所述的方法，其中步驟d中的制劑為片劑或膠囊。
全文摘要
本發明公開了一種含有水飛薊賓的藥用組合物及其制備方法。具體為取水飛薊賓和磷脂溶解到有機溶劑中，加熱回流使溶液澄清，然后將上述溶液減壓濃縮至一定體積，得到卵磷脂分散物，干燥，制成制劑。
文檔編號A61K9/20GK1714786SQ200410019830
公開日2006年1月4日 申請日期2004年6月30日 優先權日2004年6月30日
發明者任曉文, 章順楠, 劉金平, 潘勤, 楊健會, 張洪坡 申請人:天津天士力制藥股份有限公司