專利名稱：一種含黃芪組合物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體地說，本發明涉及一種藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應用。
背景技術：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙酰水楊酸，應用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對阿司匹林又有了新的認識臨床上除了傳統上用于解熱、鎮痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗表明阿司匹林是心腦血管疾病高危患者一級預防有效的抗血小板藥物，對心肌梗死和缺血性血管事件的二級預防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發生了冠脈血栓和中風，加大治療劑量，不僅未能達到治療及預防目的，而且不良反應增加，這種現象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經過長期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應用常規劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發生與下列機制有關。
紅細胞提高血小板反應性血小板-紅細胞相互作用影響血小板反應性，通過血小板釋放反應、類花生酸類物質合成和血小板募集導致阿司匹林抵抗。紅細胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細胞調節血小板花生酸類物質的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經脂質過氧化產生一系列有生物活性的PGF2見復合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預測因子。不穩定心絞痛、穩定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測量8-iso-PGF2(質脂過氧化作用的標志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標志物)的研究表明，不穩定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩定心絞痛患者和對照組；TXA2的排泄量明顯高于穩定性心絞痛患者。不穩定心絞痛患者氧化劑應激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對其他激動劑的反應增強。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted bv aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個急性心肌梗死患者隨機分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗前后取血，比較兩組的基線特征，運動時間和最大心率。在基線時華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運動時兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導致血小板活化。
血小板對膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動劑。兩個試驗研究阿司匹林應答和膠原之間的關系。一個試驗(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時后測量出血時間，區分阿司匹林應答者和無應答者。8個人中7個參與了第二個試驗，給予膠原0.1 5-4μg/ml確定阿司匹林應答者和無應答者血小板對膠原的敏感性。第一個試驗8個患者中，5個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個試驗7個患者中，4個阿司匹林應答者，3個無應答者。阿司匹林應答者和無應答者服藥前出血時間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數細胞和組織中表達。Cox-2的mRNA和蛋白質正常情況下在大多數組織中不能檢測到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報道Cox-2的蛋白質和mRNA在健康人的循環血小板中表達，這可能是阿司匹林抵抗的一個原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對血小板的作用。阿司匹林對絲氨酸殘基的乙酰化作用，需要首先與賴氨酸-120結合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點。NSAIDS對賴氨酸-120的親和力較強，從而阻止了阿司匹林對血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機制。明確血小板活化機制和可逆的危險因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發生，改善患者的預后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統的保護作用，這種現象被稱之為阿司匹林抵抗。對大多數患者來說，阿司匹林能使心血管危險降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應用阿司匹林治療心血管疾病，不能預防心血管事件的發生，反而會增加心梗和卒中的發生率，這些發現限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發明當中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發明將對阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對于治療阿司匹林抵抗的報道還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報道了在阿司匹林治療的基礎上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經皮冠狀動脈介入治療的患者早期和長期的嚴重心血管事件的發生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫家所常用的藥物，本類藥物具有活血調經、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現代藥理學證實，理血藥具有擴展冠狀動脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環，抑制血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統，改善微循環，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展，特別是丹參的研究尤為突出。
經過長期的臨床研究發現，中醫認為冠心病的病因病理多出于“陰陽失調、氣機逆亂導致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據上述原則，有人選取了黃芪、當歸、地黃、桃仁、赤芍、川芎、地龍、枳殼(炒)、三七、丹參、甘草、紅花、牛膝、冰片制成制劑，該制劑具有益氣，活血，祛瘀，通絡。用于中風癱瘓，半身不遂，口眼斜語言不清及瘀血性頭痛，胸痛，肋痛，對中風先兆者(腦血栓形成先兆)亦有一定予防作用。目前對該制劑的研究主要集中在瘀血性頭痛，胸痛，肋痛的研究上，有關該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報道。為了減輕心腦血管患者使用阿司匹林藥物治療心腦血管疾病時會產生阿司匹林抵抗的現象，目前一些科研工作者正在尋找能夠替代或減輕阿司匹林抵抗現象的藥物，本發明正是在此基礎上對目前現在一些藥物進行試驗，以求發現其藥物新用途，以解決目前阿司匹林用藥易產生阿司匹林抵抗現象。
發明內容
本發明的目的在于提供一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用。
所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成黃芪150～700g、當歸50～200g、地黃50～200g、桃仁25～100g、赤芍25～100g、川芎25～100g、地龍25～100g、枳殼(炒)25～100g、三七25～100g、丹參30～150g、甘草10～50g、紅花30～150g、牛膝30～150g、冰片0.8～3.2g；優選的各組分用量為黃芪250～600g、當歸65～150g、地黃65～150g、桃仁35～85g、赤芍35～85g、川芎35～85g、地龍35～85g、枳殼(炒)35～85g、三七35～85g、丹參45～125g、甘草15～40g、紅花45～125g、牛膝45～125g、冰片1.0～2.5g；進一步優選的各組分用量為黃芪300～450g、當歸85～125g、地黃85～125g、桃仁45～65g、赤芍45～65g、川芎45～65g、地龍45～65g、枳殼(炒)45～65g、三七45～65g、丹參65～85g、甘草20～30g、紅花65～85g、牛膝65～85g、冰片1.4～1.8g；最佳的各組分用量為黃芪375g、當歸100g、地黃100g、桃仁50g、赤芍50g、川芎50g、地龍50g、枳殼(炒)50g、三七50g、丹參75g、甘草25g、紅花75g、牛膝75g、冰片1.6g。
所述的中藥組合物可以制成藥劑學上任何一種制劑；優選制成片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑制劑形式。
所述的中藥組合物的有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發揮藥效，優選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發明的保護范圍。
取黃芪375g、當歸100g、地黃100g、桃仁50g、赤芍50g、川芎50g、地龍50g、枳殼(炒)50g、三七50g、丹參75g、甘草25g、紅花75g、牛膝75g、冰片1.6g備用；以上十四味，除去紅花外，冰片研細，溶于適量乙醇中；其余黃芪等十二味加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，紅花在第二煎煮時加入，合并煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20(40℃)，加90％乙醇二倍量，混勻，靜置12小時，取上清液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30(40℃)，干燥，粉碎，加糖粉及乙醇適量制成顆粒，干燥，噴以冰片乙醇液，混勻，制成750g，即得。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤或以噸為單位，小規模生產也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發明的實質，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗結果，說明其在制藥領域中的新用途。
本發明采用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，通過測定血小板聚集率，判斷患者在服用本發明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發明通過臨床研究觀察，證明了本發明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應用，本發明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發明，下面用本發明藥物的臨床試驗結果說明其在制藥領域中的新用途，為方便敘述，以下將本發明藥物稱為消栓通制劑。實驗例用藥采用實施例1方法制備。
實驗例 消栓通制劑減少阿司匹林抵抗作用實驗我們對北京軍區所屬20余家干休所離退休干部及家屬進行阿司匹林進行檢測篩查，共篩選出阿司匹林抵抗患者86名(男56名，女30名，年齡71.36±9.89歲)，發現阿司匹林抵抗發生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名；聯合使用阿司匹林及消栓通制劑)、單用消栓通制劑組(31名，停用阿司匹林，單用消栓通制劑)，治療2周后再次測定血小板最大聚集率。
方法一.入選標準1.連續服用小劑量阿司匹林超過2周者2.應用美國CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測其花生四烯酸誘導的血小板最大聚集率大于30％同時符合上述兩條者可入選二.排除標準1.血液系統疾病尤其是出血性疾病；2.癌癥3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組合用組隨機選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續使用阿司匹林，同時加用2周消栓通制劑75g/日。
單用消栓通制劑隨機選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用消栓通制劑75g/日，2周。
四.療效判定標準顯效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范圍內，但低于阿司匹林正常抑制效果)無效治療前后最大聚集率變化范圍在±10％
升高治療前后最大聚集率變化范圍在±10％有效率＝(顯效人數+有效人數)/總人數結果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和消栓通制劑聯合使用1.治療有效率
阿司匹林和消栓通制劑聯合使用的總有效率達到86％(47/55)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(71.3±24.8)，治療2周后(26.9±22.6)，經配對t檢驗p＜0.01；血小板聚集率平均降幅為54.03％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，單用消栓通制劑1.治療有效率
停阿司匹林，單用消栓通制劑，對阿司匹林抵抗治療的總有效率達到52％(16/31)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(80.5±33.1)，治療2周后(60.15±27.2)，經配對t檢驗p＜0.05；血小板聚集率平均降幅為20.25％。
注降低幅度＝(用藥前值-用藥后值)/用藥前值結論對阿司匹林抵抗者，同時使用阿司匹林和消栓通制劑治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為86％，平均降幅為54.03％；單用消栓通制劑治療阿司匹林抵抗，其有效率為52％，平均降幅為20.25％。結果說明對單獨使用阿司匹林治療無效的心血管病患者，消栓通制劑與阿司匹林合用具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨使用消栓通制劑治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，消栓通制劑是否通過其它作用機制減少阿司匹林抵抗，尚需進一步研究。
本發明藥物是通過以下實施例制備而成，以下具體實施例是對本發明的解釋，并不能限制本發明。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做一步說明，下述各實施例僅用于說明本發明而并非對本發明的限制。
實施例1取黃芪375g、當歸100g、地黃100g、桃仁50g、赤芍50g、川芎50g、地龍50g、枳殼(炒)50g、三七50g、丹參75g、甘草25g、紅花75g、牛膝75g、冰片1.6g備用；以上十四味，除去紅花外，冰片研細，溶于適量乙醇中；其余黃芪等十二味加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，紅花在第二煎煮時加入，合并煎液濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20(40℃)，加90％乙醇二倍量，混勻，靜置12小時，取上清液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30(40℃)，干燥，粉碎，加糖粉及乙醇適量制成顆粒，干燥，噴以冰片乙醇液，混勻，制成750g，包裝成25g一袋的沖劑，即得。
實施例2取黃芪150g、當歸50g、地黃50g、桃仁100g、赤芍25g、川芎25g、地龍25g、枳殼(炒)25g、三七25g、丹參30g、甘草10g、紅花30g、牛膝30g、冰片0.8g，按常規片劑制備方法制片劑，即得。。
實施例3取黃芪700g、當歸200g、地黃50g、桃仁100g、赤芍100g、川芎25g、地龍100g、枳殼(炒)100g、三七100g、丹參150g、甘草50g、紅花150g、牛膝150g、冰片3.2g，按實施例1的制備工藝制成本發明的中藥制劑，包裝成25g一袋的沖劑，即得。
實施例4取黃芪250g、當歸65g、地黃65g、桃仁35g、赤芍35g、川芎35g、地龍35g、枳殼(炒)35g、三七35g、丹參125g、甘草15g、紅花45g、牛膝45g、冰片1.0g，按實施例1的制備工藝提取藥物有效成分；取適量聚乙二醇6000加熱熔融，加入上述藥物有效成分，按滴丸制備工藝制成滴丸。
實施例5取黃芪600g、當歸150g、地黃150g、桃仁85g、赤芍85g、川芎85g、地龍85g、枳殼(炒)85g、三七85g、丹參125g、甘草40g、紅花125g、牛膝125g、冰片2.5g，按實施例1的制備工藝制成本發明的中藥制劑。
實施例6取黃芪300g、當歸85g、地黃85g、桃仁45g、赤芍45g、川芎65g、地龍45g、枳殼(炒)65g、三七65g、丹參85g、甘草20g、紅花65g、牛膝65g、冰片1.4g，按實施例1的制備工藝提取藥物有效成分，制成顆粒，裝入膠囊，制成膠囊劑，即得。
實施例7取黃芪450g、當歸125g、地黃125g、桃仁65g、赤芍65g、川芎65g、地龍65g、枳殼(炒)65g、三七65g、丹參85g、甘草30g、紅花85g、牛膝85g、冰片1.8g，按實施例1的制備工藝制成本發明的中藥制劑。
實施例8取黃芪450g、當歸85g、地黃85g、桃仁65g、赤芍65g、川芎45g、地龍65g、枳殼(炒)45g、三七65g、丹參65g、甘草230g、紅花65g、牛膝85g、冰片1.5g，按常規顆粒劑制備方法制成本發明的中藥制劑。
權利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成黃芪150～700g、當歸50～200g、地黃50～200g、桃仁25～100g、赤芍25～100g、川芎25～100g、地龍25～100g、枳殼(炒)25～100g、三七25～100g、丹參30～150g、甘草10～50g、紅花30～150g、牛膝30～150g、冰片0.8～3.2g。
2.如權利要求1所述的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成黃芪250～600g、當歸65～150g、地黃65～150g、桃仁35～85g、赤芍35～85g、川芎35～85g、地龍35～85g、枳殼(炒)35～85g、三七35～85g、丹參45～125g、甘草15～40g、紅花45～125g、牛膝45～125g、冰片1.0～2.5g。
3.如權利要求2所述的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成黃芪300～450g、當歸85～125g、地黃85～125g、桃仁45～65g、赤芍45～65g、川芎45～65g、地龍45～65g、枳殼(炒)45～65g、三七45～65g、丹參65～85g、甘草20～30g、紅花65～85g、牛膝65～85g、冰片1.4～1.8g。
4.如權利要求3所述的應用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成黃芪375g、當歸100g、地黃100g、桃仁50g、赤芍50g、川芎50g、地龍50g、枳殼(炒)50g、三七50g、丹參75g、甘草25g、紅花75g、牛膝75g、冰片1.6g。
5.如權利要求1～4中任何一項所述的應用，其特征在于所述的組合物為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑。
6.如權利要求1～4中任何一項所述的應用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應用。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由黃芪、當歸、地黃、桃仁、赤芍、川芎、地龍、枳殼(炒)、三七、丹參、甘草、紅花、牛膝、冰片等組成，通過臨床試驗證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質量。
文檔編號A61K36/00GK1723983SQ20041002008
公開日2006年1月25日 申請日期2004年7月23日 優先權日2004年7月23日
發明者李永強, 鄭永鋒, 李旭 申請人:天津天士力制藥股份有限公司