專利名稱：一種復方緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的劑型，尤其涉及一種復方緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
目前治療表現出與變應性和/或炎癥性病癥(如普通感冒)相關征兆和癥狀的病人以及與皮膚或上下呼吸道變應性和/或炎癥性病變，例如交應性鼻炎、季節性變應性鼻炎和鼻充血上呼吸道疾病、變應性鼻炎和鼻充血相關的征兆和癥狀的病人，一般采用地氯雷他定和偽麻黃堿或其具有藥理活性作用的鹽指的是硫酸偽麻黃堿聯合治療。但是目前的劑型需要一天多次服用，造成患者的依從性較差，而且容易引起漏服現象。由于偽麻黃堿的半衰期與地氯雷他定的半衰期之間的差距比較懸殊。簡單的將偽麻黃堿和地氯雷他定組成的復方制劑，則會因為兩者無法同時達到并維持一個有效的血藥濃度，而不能達到滿意的治療效果。
地氯雷他定，在很多時候也被稱做是一一去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，是氯雷他定的有效降解物質，作為一種用于抗變應癥反應劑的非鎮靜抗組胺藥，在美國專利US 4659716中做了描述。美國專利US 6100274公開了含有地氯雷他定的組合物。美國專利US 5595997公開了使用地氯雷他定治療季節性變應性鼻炎癥狀的方法和制劑，地氯雷他定，經口服吸收后，在3位被羧基化而生成代謝產物3-羥基地氯雷他定。
美國專利US 4990535和5100675公開了一種一天給藥兩次緩釋包衣片，其中該片劑包衣含有地氯雷他定。親水聚合物以及聚乙二醇，而該片劑的芯含有撲熱息痛、假麻黃成或其鹽、可膨脹親水性聚合物和可藥用賦形劑。
美國專利US 5314697公開了一種緩釋的片劑，有含有硫酸偽麻黃堿的基質心以及存在在衣膜中的地氯雷他定。
先靈公司在中國申請的專利CN 00137300中公開了一種膜包衣的緩釋固體口服制劑，在丸芯基質中包含了緩釋部分的硫酸偽麻黃堿，在小丸的表面的衣膜中加載有所需劑量的地氯雷他定。
現有技術沒有公開過本發明的每天給藥一次的將具有緩釋作用的偽麻黃堿的微丸和含有地氯雷他定的片劑共同填充在同一個膠囊之中組成復方的制劑。
發明內容
本發明的目的在于提供一種依從性好，具有緩釋功能，可以使地氯雷他定和偽麻黃堿同時達到并維持有效血藥濃度的復方膠囊。
本發明的另一目的在于提供一種復方膠囊的制備方法。
本發明一種復方緩釋膠囊，每粒膠囊由一片地氯雷他定片和若干偽麻黃堿緩釋顆粒組成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、偽麻黃堿120mg～240mg。
所述的偽麻黃堿是偽麻黃堿或其他具有偽麻黃堿藥理活性的偽麻黃堿的鹽。
所述的地氯雷他定片由地氯雷他定素片和素片包衣組成，其中地氯雷他定素片包括地氯雷他定、地氯雷他定保護劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑，素片包衣包括成膜材料、膜改良劑、抗粘劑和消泡劑。
其中地氯雷他定保護劑是稍微帶有堿性的可為藥學接受的輔料。
所述的偽麻黃堿緩釋顆粒是膜控緩釋的偽麻黃堿微丸或骨架緩釋的偽麻黃堿微丸或膜控緩釋和骨架緩釋結合的偽麻黃堿微丸。
膜控緩釋的偽麻黃堿微丸由素丸、第一層包衣和第二層包衣組成，素丸包括偽麻黃堿、賦形劑和空白丸心，第一層包衣包括具有緩釋作用的包衣材料、增塑劑、消泡劑和致孔劑，第二層包衣包括包衣材料、增塑劑和消泡劑。
骨架緩釋的偽麻黃堿微丸由硫酸偽麻黃堿、賦形劑、粘合劑和骨架緩釋材料組成。
骨架緩釋材料是蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、黃耆膠、蟲膠中的一種或多種。
所述的包衣材料是乙基纖維素、各類丙烯酸樹脂、蟲膠、乙基纖維素水分散體、各類丙烯酸樹脂的水分散體。
本發明優選每粒膠囊中的地氯雷他定片含有地氯雷他定5mg、淀粉27mg、磷酸氫鈣9mg、聚維酮1mg、羧甲基淀粉鈉9mg、微粉硅膠0.5mg、硬脂酸鎂0.5mg；偽麻黃堿緩釋顆粒中含有240mg的硫酸偽麻黃堿。
本發明還公開一種復方緩釋膠囊的制備方法，包括地氯雷他定片的制備和偽麻黃堿緩釋顆粒的制備，然后將得到的地氯雷他定片和偽麻黃堿緩釋顆粒填充于膠囊殼中得到。
地氯雷他定片的制備包括(1)、地氯雷他定素片的制備將地氯雷他定和其他輔料過篩，然后混合制軟材、制粒、整粒、壓片得到；(2)、素片包衣將得到的地氯雷他定素片用包衣液包衣制得。
偽麻黃堿緩釋顆粒的制備包括(1)素丸的制備首先制備含有偽麻黃堿的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中采用側噴工藝將含有偽麻黃堿的溶液加載到空白丸芯的表面；
(2)第一層包衣首先配置包衣液，然后取素丸，用流化床側噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進行包衣，再干燥得到；(3)第二層包衣首先配置包衣液，然后取第一層包衣得到的微丸，用流化床側噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進行包衣，再干燥得到。
(4)衣膜固化將步驟(3)中得到的微丸進行固化。
本發明一種復方緩釋膠囊，其內容物中同時包含由偽麻黃堿所組成的緩釋微丸和能夠保證一天釋放一次的地氯雷他定的片劑所構成，該偽麻黃堿緩釋微丸可以維持12小時以上的釋放效果，可以和地氯雷他定同時到達并維持一個有效的血藥濃度，提高了生物利用度和患者的依從性，而且一天服用一次即可。
具體實施例方式
實施例本實施例制備10000粒復方緩釋膠囊1、地氯雷他定素片的制備素片處方地氯雷他定25g淀粉270g磷酸氫鈣 90g聚維酮 10g羧甲淀粉鈉90g微粉硅膠5g硬脂酸鎂 5ga、將地氯雷他定、淀粉過120目篩，磷酸氫鈣過100目篩備用；b、配制10％的聚維酮(70％醇溶液)溶液稱取地氯雷他定、淀粉磷酸氫鈣及2/3量的羧甲淀粉鈉混合均勻；c、用10％聚維酮K30醇溶液將混合物料制成均勻軟材，經30目篩制粒；d、55℃烘干，經30目篩整粒，加入剩余的羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混勻；e、按照常規的方法壓制成片重50mg片劑，硬度3kg/片。
2、地氯雷他定片劑的包衣包衣液處方素片10000片甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E100 12.5g*硬脂酸鎂5g聚乙二醇60001g水 2g乙醇160g按照包衣液處方配置好包衣液之后，采用常規的包衣方法進行包衣得到地氯雷他定片。
3、硫酸偽麻黃堿素丸的制備素丸處方蔗糖型藥用微丸丸芯 600.0g硫酸偽麻黃堿1000.0g聚維酮 60.0g羥丙甲纖維素10.0g 75％乙醇1400mla、取處方量的硫酸偽麻黃堿、聚維酮、羥丙甲纖維素，用75％的乙醇溶解，的含藥的溶液；b、取處方量的蔗糖丸心放在流化床中采用側噴的工藝將含藥的溶液加載到空白丸心的表面；(進風溫度45℃、風量24HZ、霧化壓力3.0kg、流速10→15rpm、轉盤轉速10→14→15HZ)將加載完藥物的素丸用流化床頂噴進行干燥(進風溫度50℃，風量21.6HZ)干燥到水份小于2％。
4、硫酸偽麻黃堿素丸的第一層包衣包衣液處方硫酸偽麻黃堿素丸 1670g乙基纖維素水分散體Aquacoat ECD560ml檸檬酸三乙酯 25g純水 560ml
工藝a、取處方量的乙基纖維素水分散體Aquacoat加水一倍量進行稀釋，加入處方量的檸檬酸三乙酯，攪拌3小時；b、取處方量的硫酸偽麻黃堿的素丸，用流化床側噴的工藝將包衣液噴霧到素丸的表面進行包衣操作。(風量25HZ進風溫度40℃風量23HZ霧化壓力3.0kg流速6rpm轉盤轉速14HZ)c將包完衣的微丸在流化床中頂噴干燥0.5小時(進風溫度50℃，風量22HZ)。
5、硫酸偽麻黃堿緩釋微丸的第二層包衣包衣液處方第一層包衣硫酸偽麻黃堿微丸1835g乙基纖維素水分散體Aquacoat ECD560ml檸檬酸三乙酯 25g純水 560ml硫酸偽麻黃堿 200mg工藝a、取處方量的乙基纖維素水分散體Aquacoat加水一倍量進行稀釋，攪拌均勻后加入硫酸偽麻黃堿，繼續攪拌溶解，加入處方量的檸檬酸三乙酯，攪拌3小時；b、取處方量的硫酸偽麻黃堿的素丸，用流化床側噴的工藝將包衣液噴霧到素丸的表面進行包衣操作(風量25HZ進風溫度40℃風量23HZ霧化壓力3.0kg流速6rpm轉盤轉速14HZ)；c、將包完衣的微丸在流化床中頂噴干燥0.5小時(進風溫度50℃，風量22HZ)。
6、衣膜固化將最后得到的微丸在60℃條件下固化24小時得到偽麻黃堿緩釋微丸。
7、填充膠囊將得到的地氯雷他定片和偽麻黃堿緩釋微丸同時填充于膠囊殼中，使得每粒膠囊中含有地氯雷他定2.5mg，硫酸偽麻黃堿120mg。
權利要求
1.一種復方緩釋膠囊，其特征在于每粒膠囊由一片地氯雷他定片和若干偽麻黃堿緩釋顆粒組成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、偽麻黃堿120mg～240mg。
2.根據權利要求1所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于偽麻黃堿是偽麻黃堿或其他具有偽麻黃堿藥理活性的偽麻黃堿的鹽。
3.根據權利要求1所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于地氯雷他定片由地氯雷他定素片和素片包衣組成，其中地氯雷他定素片包括地氯雷他定、地氯雷他定保護劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑，素片包衣包括成膜材料、膜改良劑、抗粘劑和消泡劑。
4.根據權利要求3所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于地氯雷他定保護劑是稍微帶有堿性的可為藥學接受的輔料。
5.根據權利要求1所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于偽麻黃堿緩釋顆粒是膜控緩釋的偽麻黃堿微丸或骨架緩釋的偽麻黃堿微丸或膜控緩釋和骨架緩釋結合的偽麻黃堿微丸。
6.根據權利要求5所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于膜控緩釋的偽麻黃堿微丸由素丸、第一層包衣和第二層包衣組成，素丸包括偽麻黃堿、賦形劑和空白丸心，第一層包衣包括具有緩釋作用的包衣材料、增塑劑、消泡劑和致孔劑，第二層包衣包括包衣材料、增塑劑和消泡劑。
7.根據權利要求5所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于骨架緩釋的偽麻黃堿微丸由硫酸偽麻黃堿、賦形劑、粘合劑和骨架緩釋材料組成。
8.根據權利要求7所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于骨架緩釋材料是蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、黃耆膠、蟲膠中的一種或多種。
9.根據要求要求6所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于所述的包衣材料是乙基纖維素、各類丙烯酸樹脂、蟲膠、乙基纖維素水分散體、各類丙烯酸樹脂的水分散體。
10.根據權利要求1～9任何一項所述的一種復方緩釋膠囊，其特征在于每粒膠囊中的地氯雷他定片含有地氯雷他定5mg、淀粉27mg、磷酸氫鈣9mg、聚維酮1mg、羧甲基淀粉鈉9mg、微粉硅膠0.5mg、硬脂酸鎂0.5mg；偽麻黃堿緩釋顆粒中含有240mg的硫酸偽麻黃堿。
11.一種復方緩釋膠囊的制備方法，其特征在于包括地氯雷他定片的制備和偽麻黃堿緩釋顆粒的制備，然后將得到的地氯雷他定片和偽麻黃堿緩釋顆粒填充于膠囊殼中得到。
12.根據權利要求11所述的一種復方緩釋膠囊的制備方法，其特征在于地氯雷他定片的制備包括(1)、地氯雷他定素片的制備將地氯雷他定和其他輔料過篩，然后混合制軟材、制粒、整粒、壓片得到；(2)、素片包衣將得到的地氯雷他定素片用包衣液包衣制得。
13.根據權利要求11所述的一種復方緩釋膠囊的制備方法，其特征在于偽麻黃堿緩釋顆粒的制備包括(1)素丸的制備首先制備含有偽麻黃堿的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中采用側噴工藝將含有偽麻黃堿的溶液加載到空白丸芯的表面；(2)第一層包衣首先配置包衣液，然后取素丸，用流化床側噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進行包衣，再干燥得到；(3)第二層包衣首先配置包衣液，然后取第一層包衣得到的微丸，用流化床側噴的工藝將包衣液噴霧到素丸表面進行包衣，再干燥得到；(4)衣膜固化將步驟(3)中得到的微丸進行固化。
全文摘要
本發明涉及一種藥物的劑型，尤其涉及一種復方緩釋膠囊及其制備方法。本發明一種復方緩釋膠囊，每粒膠囊由一片地氯雷他定片和若干偽麻黃堿緩釋顆粒組成，其中含有活性成分地氯雷他2.5mg～5mg、偽麻黃堿120mg～240mg。本發明一種復方緩釋膠囊，其內容物中同時包含由偽麻黃堿所組成的緩釋微丸和能夠保證一天釋放一次的地氯雷他定的片劑所構成，該偽麻黃堿緩釋微丸可以維持12小時以上的釋放效果，可以和地氯雷他定同時到達并維持一個有效的血藥濃度，提高了生物利用度和患者的依從性，而且一天服用一次即可。
文檔編號A61K9/52GK1593413SQ20041002566
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月1日 優先權日2004年7月1日
發明者范敏華 申請人:范敏華