專利名稱：一種西替利嗪偽麻黃堿緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體地說是由鹽酸西替利嗪速釋制劑和鹽酸偽 麻黃堿緩釋制劑組成的一種西替利嗪偽麻黃堿緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
據統計，約59%的人群患有季節性和常年性過敏癥，其中30%伴有鼻充血， 誘因往往是由于暴露于變應原中時，可導致產生特異性IgE抗體結合到柱細胞 和嗜堿細胞受體上，進而引起組胺及其它的炎癥介質從柱細胞和嗜堿性細胞中 釋放，產生了直接或早期的過敏反應。而過敏性鼻炎就是一種較常見的季節性 或長期性的疾病，其臨床癥狀包括鼻腔充血、氣流阻塞，鼻溢、打噴嚏，鼻和 眼的瘙癢、鼻旁疼痛和頭痛、嗅覺喪失或障礙、慢性咽炎、鼻腔或鼻竇復發性 感染。通常一線的預防措施是口服抗組胺藥物和避免接觸變應原。口服解充血 劑也是用于有效緩解過敏性鼻炎患者的鼻腔充血的有效方法。
從1937年第一個抗組胺藥開發至今，己有50余種Hi受體拮抗劑供臨床使
用。80年代以前的第一代藥物包括苯海拉明、氯本那敏、異丙嗪等，受體特異 性差，中樞神經活性較強，可引起明顯的鎮靜和抗膽堿作用，所以被稱為鎮靜 性抗組胺藥；80年代至今開發的第二代抗組胺藥包括特非那定、阿司咪唑、氯 雷他定、西替利嗪等，仏受體選擇性高，無鎮靜作用，中樞神經系統不良反應較 少，故稱為非鎮靜抗組胺藥(NSA)。這些藥物特別是特非那定和阿司咪唑可誘 發心臟毒性，雖然發生率很低，但后果嚴重，主要可導致各種心律失常，其中 最嚴重的是尖端扭轉型室性心動過速，又稱致死性心律失常。前述四種藥物中， 特非那定和阿司咪唑的使用因此受到限制，前者已在許多國家停止使用和生產，后者已在美國停止使用。氯雷他定和西替利嗪因心臟毒性較小而受到歡迎，成 為世界范圍內銷售額最大的抗組胺藥。
西替利嗪與其他抗組胺藥相比，它對外周H,受體有較強的選擇性，不僅可拮 抗變態反應早期組胺的作用，亦可抑制變態反應晚期相關炎癥細胞的趨化反應, 臨床常用于治療各種類型蕁麻疹、過敏性鼻炎、枯草熱、過敏性結膜炎、哮喘 等過敏性疾病。常用劑量下沒有明顯的鎮靜及抗膽堿等副作用。其獨特的藥理 作用，即除在過敏反應早期阻斷仏受體外，還對過敏反應后期起重要作用的嗜 酸性粒細胞有強大抑制作用，所以抗過敏藥效強于其它所有抗組胺藥。
病人在存在變態反應性鼻炎的多種癥狀時，抗組胺藥和長效腎上腺素能a 受體激動劑合用更為合理，鹽酸偽麻黃堿是麻黃堿的差向異構體，臨床所用的 為鹽酸右旋偽麻黃堿，可選擇性收縮上呼吸道血管，消除鼻黏膜水腫，而對全 身血管和血壓的影響較弱，與抗組胺藥配伍，可用于治療感冒、過敏性鼻炎、 鼻炎及鼻竇炎引起的鼻充血癥狀，多數患者對聯合用藥耐受較好，臨床觀察未 發現明顯不良反應。
鹽酸偽麻黃堿與第二代抗組胺藥之間有協同、加強作用，可明顯消除感冒 和上呼吸道過敏癥狀。目前在抗過敏藥領域，以鹽酸西替利嗪、鹽酸偽麻黃堿 復合制劑進行治療，在國際臨床界得到肯定。這種聯合使用方案每天2次，能 有效緩解變態反應性鼻炎癥狀，尤其對有明顯鼻阻塞的病人，給病人最佳的治 療。而且據Pfizer公布的資料，本品在治療廣泛的過敏性疾病的方面與同類產 品Claritin-D12Hour、 Claritin-D24Hour、 Allegra-D比較，療效肯定。
中國專利號02145079. X公開了一種"含有鹽酸西替利嗪和鹽酸偽麻黃堿的 制劑及其制備方法"是將鹽酸西替利嗪的外層片包裹鹽酸偽麻黃堿的內層片。 雖然解決了西替利嗪快速釋放和鹽酸偽麻黃堿緩釋的問題，但是內外層藥片不能同時釋放藥效。中國專利申請號200710179843.2，公開了一種"西替利嗪偽 麻黃堿緩釋膠囊"技術，是先將鹽酸西替利嗪制成速釋微片，鹽酸偽麻黃堿制 成緩釋微片，再將兩種微片按配比裝入膠囊內，雖然兩種藥物可以同時釋放藥 效，但是，兩種微片的體積都比較大，形狀不規則，不方便填充，容易造成藥 物釋放不均勻，藥效不穩定，另外該工藝加工復雜，加工周期長。
發明內容
本發明為了克服上述技術中的缺陷，將鹽酸西替利嗪的速釋部分與鹽酸偽 麻黃堿的緩釋部分合在一起，在保持鹽酸西替利嗪起效迅速、半衰期長的同時， 改善鹽酸偽麻黃堿給藥的藥代特性，制成具有兩種不同釋藥速度，藥物釋放均 勻的膠囊，使兩者達到最佳協同療效，在體內分布均勻、廣泛，吸收充分，胃 腸道刺激小，釋藥規律重現性好的一種西替利嗪偽麻黃堿緩釋膠囊及其該膠囊 的制備方法。
本發明的技術問題是由以下技術方案實現的 一種西替利嗪偽麻黃堿緩釋 膠囊，將鹽酸西替利嗪制成速釋小丸，鹽酸偽麻黃堿制成緩釋小丸，按每1000 粒制劑含鹽酸西替利嗪5g，鹽酸偽麻黃堿120g的重量配比由以下制備方法制得 的
鹽酸偽麻黃堿小丸的制備(1000粒)
(1) 鹽酸偽麻黃堿素丸的重量配比
鹽酸偽麻黃堿 120g 糊精 25g 空白丸心 30g 水 50g
(2) 鹽酸偽麻黃堿小丸包衣的重量配比鹽酸偽麻黃堿素丸 175g 蘇麗絲(固體含量25%) 35 140g 水 23 93g (3)制備工藝
鹽酸偽麻黃堿緩釋小丸的制備(1000粒)
將鹽酸偽麻黃堿和糊精充分混合均勻，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸 偽麻黃堿的含藥小丸；干燥后，用15%的蘇麗絲包衣液進行包衣，制得鹽酸偽麻 黃堿緩釋小丸；
鹽酸西替利嗪小丸的制備(1000粒)
(1) 鹽酸西替利嗪素丸的重量配比-鹽酸西替利嗪 5g 糊精 30g 空白丸心 15g 50%乙醇 20g
(2) 鹽酸西替利嗪小丸包衣的重量配比 鹽酸西替利嗪素丸 50g 歐巴代 1.5g 水 8.5g
(3) 制備工藝
將鹽酸西替利嗪和糊精充分混合均勻后的物料包裹到空白丸心之上，制備 成鹽酸西替利嗪的含藥小丸，置于6(TC烘箱中干燥后，配成15%的歐巴代包衣 液，將干燥后鹽酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包衣鍋中，采用底噴式包衣 方式，用15%的歐巴代包衣液進行包衣，即得到鹽酸西替利嗪速釋小丸；將上述兩種小丸按比例混合均勻，采用膠囊填充機一次裝囊，也可以將兩 種小丸用具有二次填充功能的膠囊填充機分別裝囊。
按每1000粒制劑中，鹽酸偽麻黃堿小丸包衣中蘇麗絲優選的含量是70g， 水優選的含量是47g。
本發明制劑的一次劑量由多個單元組成.與單劑量劑型(普通片劑或膠囊 劑等)相比，具有許多優點能提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完 全，從而提高生物利用度；不同釋藥速率的小丸組合，可獲得理想的釋藥速率， 取得預期的血藥濃度，并能維持較長的作用時間，避免對胃粘膜的刺激等不良 反應；由于其釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸釋藥行為的總和，因此個別 小丸制備上的缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，其釋藥規律具 有重現性；藥物在體內很少受到胃排空功能變化的影響，在體內的吸收也具有 良好的重現性；可增加藥物的穩定性.而且也便于質量控制。
一種復方西替偽麻緩釋膠囊的制備方法，是按照權利要求1或2的重量配
比，由以下制備方法制得的
(1) 將鹽酸偽麻黃堿和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化 床中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸偽麻黃堿的含 藥小丸，含藥小丸置于6(TC烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣鍋中， 采用底噴式包衣方式，用15%的蘇麗絲包衣液進行包衣，包衣結束后即得到鹽酸 偽麻黃堿緩釋小丸；
(2) 將鹽酸西替利嗪和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化 床中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸西替利嗪的含 藥小丸，含藥小丸置于6CTC烘箱中干燥，將歐巴代在不斷攪拌的過程中加入到 水中，配成15%的歐巴代包衣液，將干燥后鹽酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包衣鍋中，采用底噴式包衣方式，用15%的歐巴代包衣液進行包衣，包衣結束后 即得到鹽酸西替利嗪速釋小丸；
(3)按每粒膠囊中含鹽酸偽麻黃堿小丸0. 184 0.210g，鹽酸西替利嗪小丸: 0.052g的重量配比，分別計算裝量，按照計算出的裝量比例，將兩種小丸混合 均勻，采用膠囊填充機一次裝囊，也可以將兩種小丸按照計算出的裝量比例， 用具有二次填充功能的膠囊填充機分別裝囊。
優選的方法是每1000粒制劑中，將兩種小丸按每粒膠囊中含鹽酸偽麻黃 堿小丸0. 193g，鹽酸西替利嗪小丸0.052g的比例混合均勻，采用膠囊填充 機一次裝囊，或將兩種小丸用具有二次填充功能的膠囊填充機分別裝囊。
本發明的優點是鹽酸西替利嗪的速釋部分與鹽酸偽麻黃堿的緩釋部分分
別制成小丸后，合在一起，制成具有兩種不同釋藥速度的膠囊，每個小丸的釋 藥均一，藥效穩定，具有服用后藥物在體內分布均勻、廣泛，吸收充分，胃腸 道剌激小，釋藥規律重現性好的優點，在保持鹽酸西替利嗪起效迅速、半衰期
長的同時，改善了鹽酸偽麻黃堿必須一日4次給藥的藥代特性， 一日2次給藥,
使兩者達到最佳協同療效。
具體實施方式
實施例1
①按每1000粒含有如下的重量配比先制鹽酸偽麻黃堿素丸
鹽酸偽麻黃堿 120g 糊精 25g 空白丸心 30g 水 50g
將鹽酸偽麻黃堿和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸偽麻黃堿的含藥 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸偽麻黃堿小丸包衣 鹽酸偽麻黃堿素丸 175g 蘇麗絲(固體含量25%) 35g 水 23g
將含藥小丸置于6(TC烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣鍋中， 采用底噴式包衣方式，用15%的蘇麗絲包衣液進行包衣。包衣結束后即得到鹽酸 偽麻黃堿緩釋小丸。
②按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸西替利嗪素丸-
鹽酸西替利嗪 5g
糊精 30g
空白丸心 15g
50%乙醇 20g
將鹽酸西替利嗪和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸西替利嗪的含藥 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸西替利嗪小丸包衣 鹽酸西替利嗪素丸 50g 歐巴代 1.5g 水 8.5g將含藥小丸置于6(TC烘箱中干燥，將歐巴代在不斷攪拌的過程中加入到水 中，配成15%的歐巴代包衣液，將干燥后鹽酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包 衣鍋中，采用底噴式包衣方式，用15%的歐巴代包衣液進行包衣。包衣結束后即 得到鹽酸西替利嗪速釋小丸。
③小丸裝囊工藝
將兩種小丸按每粒膠囊中含鹽酸偽麻黃堿小丸0. 186g，鹽酸西替利嗪小 丸0.052g的比例混合均勻，將兩種小丸用具有二次填充功能的膠囊填充機分 別裝囊。
實施例2
①按每1000粒含有如下的重量配比先制鹽酸偽麻黃堿素丸
鹽酸偽麻黃堿 120g
糊精 25g
空白丸心 30g
水 50g
將鹽酸偽麻黃堿和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸偽麻黃堿的含藥 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸偽麻黃堿小丸包衣-鹽酸偽麻黃堿素丸 175g 蘇麗絲(固體含量25%) 70g 水 46g
將含藥小丸置于6crc烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣鍋中，采用底噴式包衣方式，用15%的蘇麗絲包衣液進行包衣。包衣結束后即得到鹽酸 偽麻黃堿緩釋小丸。
②按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸西替利嗪素丸
鹽酸西替利嗪 5g
糊精 30g
空白丸心 15g
50%乙醇 20g
將鹽酸西替利嗪和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸西替利嗪的含藥 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸西替利嗪小丸包衣
鹽酸西替利嗪素丸 50g 歐巴代 1.5g 水 8.5g
將含藥小丸置于6(TC烘箱中干燥，將歐巴代在不斷攪拌的過程中加入到水 中，配成15%的歐巴代包衣液，將干燥后鹽酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包 衣鍋中，采用底噴式包衣方式，用15%的歐巴代包衣液進行包衣。包衣結束后即 得到鹽酸西替利嗪速釋小丸。
③小丸裝囊工藝
將兩種小丸按每1000粒制劑含鹽酸偽麻黃堿120g，鹽酸西替利嗪5g的重 量配比比例混合均勻，采用膠囊填充機一次裝囊。 實施例3①按每1000粒含有如下的重量配比先制鹽酸偽麻黃堿素丸:
鹽酸偽麻黃堿 120g
糊精 25g
空白丸心 30g
水 50g
將鹽酸偽麻黃堿和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸偽麻黃堿的含藥 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸偽麻黃堿小丸包衣-鹽酸偽麻黃堿素丸 175g 蘇麗絲(固體含量25%) 140g 水 93g
將含藥小丸置于60'C烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣鍋中， 采用底噴式包衣方式，用15%的蘇麗絲包衣液進行包衣。包衣結束后即得到鹽酸 偽麻黃堿緩釋小丸。
②按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸西替利嗪素丸
鹽酸西替利嗪 5g
糊精 30g
空白丸心 15g
50%乙醇 20g
將鹽酸西替利嗪和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸西替利嗪的含藥 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制鹽酸西替利嗪小丸包衣 鹽酸西替利嗪素丸 50g 歐巴代 1.5g 水 .8.5g
將含藥小丸置于6crc烘箱中干燥，將歐巴代在不斷攪拌的過程中加入到水
中，配成15%的歐巴代包衣液，將干燥后鹽酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包 衣鍋中，采用底噴式包衣方式，用15%的歐巴代包衣液進行包衣。包衣結束后即 得到鹽酸西替利嗪速釋小丸。 ③小丸裝囊工藝
將兩種小丸按每粒膠囊中含鹽酸偽麻黃堿小丸0.210g，西替利嗪小丸 0. 052g的比例混合均勻，采用膠囊填充機一次裝囊。 質量檢查-
西嗪偽麻緩釋膠囊釋放度測定結果-
實施案例_實施例1 實施例2 實施例3
0.5h42.51 32.64 15.51
鹽酸偽麻黃堿(％) 1.5h63.29 54.13 33.29
6h95.91 89.13 56.91
鹽酸西替利嗪(％) 0.5h95.33 92.31 94.14
西嗪偽麻緩釋膠囊含量測定
西嗪偽麻緩釋膠囊含量測定結果__
實施案例 實施例l 實施例2 實施例3
鹽酸偽麻黃堿(％) 100.2 98.04 99.31
鹽酸西替利嗪(％) 99.44 100.5 98.40
權利要求
1、一種復方西替偽麻緩釋膠囊，其特征在于將鹽酸西替利嗪制成速釋小丸，鹽酸偽麻黃堿制成緩釋小丸，按每1000粒制劑含鹽酸偽麻黃堿120g，鹽酸西替利嗪5g的重量配比由以下制備方法制得的鹽酸偽麻黃堿小丸的制備(1000粒)(1)鹽酸偽麻黃堿素丸的重量配比鹽酸偽麻黃堿120g糊精25g空白丸心30g水 50g(2)鹽酸偽麻黃堿小丸包衣的重量配比鹽酸偽麻黃堿素丸 175g蘇麗絲(固體含量25％) 35～140g水 23～93g(3)制備工藝鹽酸偽麻黃堿緩釋小丸的制備(1000粒)將鹽酸偽麻黃堿和糊精充分混合均勻，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸偽麻黃堿的含藥小丸；干燥后，用15％的蘇麗絲包衣液進行包衣，制得鹽酸偽麻黃堿緩釋小丸；鹽酸西替利嗪小丸的制備(1000粒)(1)鹽酸西替利嗪素丸的重量配比鹽酸西替利嗪5g糊精30g空白丸心15g50％乙醇 20g(2)鹽酸西替利嗪小丸包衣的重量配比鹽酸西替利嗪素丸 50g歐巴代 1.5g水 8.5g(3)制備工藝將鹽酸西替利嗪和糊精充分混合均勻后的物料包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸西替利嗪的含藥小丸，置于60℃烘箱中干燥后，配成15％的歐巴代包衣液，將干燥后鹽酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包衣鍋中，采用底噴式包衣方式，用15％的歐巴代包衣液進行包衣，即得到鹽酸西替利嗪速釋小丸；將兩種小丸按比例混合均勻，采用膠囊填充機一次裝囊；或將兩種小丸用具有二次填充功能的膠囊填充機分別裝囊。
2、 根據權利要求1所述的一種復方西替偽麻緩釋膠囊，其特征在于鹽酸偽 麻黃堿小丸包衣中蘇麗絲的含量是70g，水的含量是47g。
3、 一種復方西替偽麻緩釋膠囊的制備方法，其特征在于復方西替偽麻緩釋 膠囊是按照權利要求1或2的重量配比，由以下制備方法制得的a)將鹽酸偽麻黃堿和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸偽麻黃堿的含 藥小丸，含藥小丸置于6(TC烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣鍋中， 采用底噴式包衣方式，用15%的蘇麗絲包衣液進行包衣，包衣結束后即得到鹽酸 偽麻黃堿緩釋小丸；(2)將鹽酸西替利嗪和糊精充分混合均勻，然后將空白丸心置入多功能流化床中，在保持多功能流化床旋轉的狀態下，將混合均勻后的物料在水的潤濕下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制備成鹽酸西替利嗪的含藥小丸，含藥小丸置于6(TC烘箱中干燥，將歐巴代在不斷攪拌的過程中加入到 水中，配成15%的歐巴代包衣液，將干燥后鹽酸西替利嗪小丸置于多功能流化床 包衣鍋中，采用底噴式包衣方式，用15%的歐巴代包衣液進行包衣，包衣結束后 即得到鹽酸西替利嗪速釋小丸；(3)將兩種小丸按每粒膠囊中含鹽酸偽麻黃堿小丸0. 184 0. 210g，鹽酸西 替利嗪小丸0.052g的比例混合均勻，采用膠囊填充機一次裝囊，或將兩種小 丸用具有二次填充功能的膠囊填充機分別裝囊。
4、根據權利要求3所述的一種復方西替偽麻緩釋膠囊的制備方法，其特征 在于將兩種小丸按每粒膠嚢中含鹽酸偽麻黃堿小丸0. 193g，鹽酸西替利嗪小 丸0.052g的比例混合均勻，采用膠囊填充機一次裝囊，或將兩種小丸用具有 二次填充功能的膠囊填充機分別裝囊。
全文摘要
一種西替利嗪偽麻黃堿緩釋膠囊，將鹽酸西替利嗪制成速釋小丸，鹽酸偽麻黃堿制成緩釋小丸，按每1000粒制劑含鹽酸西替利嗪5g，鹽酸偽麻黃堿120g的重量配比，將兩種小丸按比例混合均勻裝囊；或將兩種小丸按比例分別裝囊。鹽酸西替利嗪的速釋部分與鹽酸偽麻黃堿的緩釋部分分別制成小丸后，合在一起，制成具有兩種不同釋藥速度的膠囊，每個小丸的釋藥均一，藥效穩定，具有服用后藥物在體內分布均勻、廣泛，吸收充分，胃腸道刺激小，釋藥規律重現性好的優點，在保持鹽酸西替利嗪起效迅速、半衰期長的同時，改善了鹽酸偽麻黃堿必須一日4次給藥的藥代特性，一日2次給藥，使兩者達到最佳協同療效。
文檔編號A61K9/52GK101474166SQ20091001411
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月22日 優先權日2009年1月22日
發明者康 吳, 徐田民, 曹瑞山, 潘舒平 申請人:青島黃海制藥有限責任公司