專利名稱：益心酮軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及的是天然植物有效成份制備新劑型及其制備方法，尤其是指-種以山楂葉的提取物制備的軟膠囊劑及其制備方法，該軟膠囊的藥品名為益心酮軟膠囊。
背景技術：
心腦血管疾病是一種常見病、多發病，隨著人民生活水平的提高，生活方式的不斷改變，伴隨而來的是心腦血管疾病的發病率也不斷上升，我國13億人口中，心腦血管疾病患者已超過了4000萬。冠心病已成為我國3大病死原因之一，多年來，傳統的中醫中藥經過臨床治療驗證發現中藥如丹參、蒺藜、山楂、燈盞花等對心腦血管疾病具有較好的療效。所以對前述中藥的研究也自然成了國內外研究的熱點。
山楂(Crataegus pinnatifida Bge)是薔薇科植物，具有消積化滯、補脾健胃、活血化瘀的功效，其化學成分可分為有機酸類和黃酮類。有機酸類成分主要起健胃消食的作用，普遍用于消積化滯、補脾健胃。活血化瘀的有效成份是黃酮類化合物(總黃酮為活血化瘀的有效部位)。現代藥理研究發現山楂黃酮具有促進心肌收縮和保護心肌的作用，它能降低心肌脂褐質的含量，促進超氧化物歧化酶的活性，抑制B型單胺氧化酶活性，從而保護心肌。
山楂聚合酮對實驗性心肌梗死的家兔心肌有保護作用，可以減少異常Q波的出現，使ST段抬高減輕，縮小心肌梗死的范圍。同時黃酮能阻抑O2對膜的損傷起到保護細胞膜的作用，還能明顯清除和抑制氧自由基。
山楂總黃酮可增加冠脈流量，抗實驗性心肌缺氧，抗心率失常等作用，山楂提取物無論體內或體外給藥均可顯著抑制家兔血小板凝聚性，對冠心病的防治有益山楂葉也能顯著降低結扎冠脈大鼠的血清磷酸肌酸激酶(CPK)活性，顯著減小結扎冠脈大鼠的心肌梗死范圍。
山楂能抑制β-羥基-β-甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性，從而抑制內源性膽固醇的合成，并能升高高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白，有利于清除周圍組織中過多的膽固醇，從而改善體內的脂質代謝。山楂與沙棘配伍制成混合液能顯著降低血脂，大鼠血清TG與TC，并升高膽固醇在HDL-C的比例，對于降低血脂和調理血脂蛋白發揮協同作用，對防止動脈粥樣硬化有良好的作用。
山楂浸膏對垂體后葉素引起的心率不齊，有一定的抑制作用。日本用山楂屬植物的果實作成制劑，能增強家兔心肌收縮力，加大心室心房的運動振幅，防止由于電介質不平衡引起的心率紊亂，適用于心肌收縮功能不全，即使劑量很小，也能較快地恢復山烏頭堿引起的心率不齊，未見副作用。山楂的各種提取液均對蟾酥心臟有一定的強心作用，較小劑量注射對麻醉兔、小鼠有降壓作用。
將新鮮山楂果實進行切塊，加水煎煮后用乙醇沉淀法得山楂注射液，山楂注射液對家兔體液免疫和細胞免疫功能的影響，研究結果證實，對家兔血清溶菌酶的含量，血清血凝抗體滴度，心血T淋巴細胞，E玫瑰花環形成率及心血淋巳細胞轉化率均有顯著增強作用，說明山楂對體液免疫和細胞免疫有促進作用。另外，山楂通過阻斷N-亞硝胺的合成起到抗癌作用，山楂的丙酮提取液對黃曲霉素B1誘導TA98移碼型，TA100堿基置換突變株具有抑制作用，從而可以防止由此引起的肝癌。
此外，山楂的煎劑和乙醇提取液對福氏痢疾桿菌、宋內氏痢疾桿菌、變形桿菌、大腸桿菌有抗菌作用，還能使血管舒張，有助于解除局部瘀血狀態，并有收縮子宮，促進子宮復原的作用。
臨床研究對心臟的作用翁維良等對33例心律失常患者進行臨床療效觀察，口服山楂黃酮片每日3次，每次4片(每片含總黃酮25mg)，4周為一療程，發現治療前5min早搏次數平均為55.66±47.15(x＋SD)，治療后平均為21.50±30.23次，減少61.4％，差別十分明顯。臨床實踐證明，從山楂中提取的總黃酮是治療心絞痛冠心病的有效成分。用山楂黃酮治療219例患者，給予病人劑量服法同上，經臨床觀察對冠心病心絞痛的總有效率為92.2％，心電圖的總有效率為47.5％，基本上無副作用。
降血脂作用楊杰英等人用4種山楂食品對80例高血脂癥患者進行觀察，結果表明對降血清膽固醇和甘油三酯均有一定作用，治療前后比較有顯著性差異(P＜0.05)，顯效占34.2％總有效率為55.2％。張春寶等對51例高血脂癥患者用復方山楂煎劑治療，顯效20例，占39.2％，總有效率為74.5％，總膽固醇平均下降18.6％，甘油三酯下降27.3％，脂蛋白下降13.0％。
降壓作用郭志瑩等治療高血壓患者50例，其中以II期居多，日服山楂糖漿(每ml相當于原生藥0.659)，每日3次，每次20ml，1月為1個療程。結果1個療程后顯效35例，好轉12例，總有效率為94％，并能增進食欲，改善睡眠。
抗血小板聚集作用血小板功能是否正常對心臟血管疾病的發生起著至關重要的作用。石晶等以ADP為誘導劑，觀察了山楂和澤瀉水煎劑在體外對大鼠血小板聚集的抑制作用，結果表明山楂在抑制血小板聚集時IC50為1.388％k生藥/100ml)，澤瀉為7.585％(g生藥/100ml)，在低濃度情況下，澤瀉的抗血小板活性明顯提高，并且兩藥在合用時有明顯的協同作用，加之兩者均有降血脂作用故推測兩藥合用時可提高抗動脈硬化的療效。
20年代中期以后，研究發現在山楂葉中總黃酮的含量相對較高，具有很好的心血管藥理活性。自70年代開始，山楂葉制劑就應用于治療心絞痛和降血脂。劑型有片劑、膠囊劑，如益心酮片、心安膠囊、復心片等，由于在這些傳統劑型中藥物有效成分都是以微顆粒狀態分散，對有效物質體內的擴散溶出有較大的影響，所以存在著吸收緩慢而影響療效發揮的缺陷。而冠心病和心絞痛均屬于臨床急癥，發病快，需要藥物急救，因此提高藥物的溶出、吸收速度，盡快發揮藥物的療效至關重要。
發明內容
本發明的目的在于提供一種崩解時間短，起效快用于治療心腦血管疾病的益心酮軟膠囊。
本發明的另一目的是提供一種益心酮軟膠囊的制備方法。
本發明通過以下方案予以實施。
本發明的益心酮軟膠囊，包括囊液、囊殼，囊液由有效藥用成份(以重量計)山楂葉提取物細粉與蜂蠟及其它輔料所組成，其它輔料包括稀釋劑、、助懸劑、助懸劑、抗氧劑，囊殼由明膠10份，甘油3.0-3.3份，水9份和防腐劑組成，有效藥用成份的山楂葉提取物的有效劑量是每粒軟膠囊含山楂葉提取物干浸膏60-120mg。
所述的稀釋劑為植物油中的一種或幾種，抗氧劑為二丁基羥基甲苯，防腐劑為對羥基苯甲酸芐酯類、丙二醇。
而每粒中含有組份及含量可以為組分量(克/粒)山楂葉提取物0.06-0.12明膠0.04-0.25甘油0.012-0.0825蜂蠟0.02-0.04色素0.00002-0.00004抗氧劑 0.0005-0.001防腐劑 0.00003-0.00007本發明的益心酮軟膠囊的制備方法，它包括下列工藝步驟(1)稱取配比量的山楂葉提取物制成的主藥細粉備用；(2)明膠、水水浴加熱溶解，加入甘油、防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后保溫靜置待用；(3)將助懸劑加入植物油中，取提取物主藥細粉與已加入助懸劑的植物油混合，混勻后再加入抗氧劑，攪拌均勻，室溫靜置；(4)配好的藥液移入軋囊機或滴制機中，制成軟軟膠囊。
上述步驟(2)中的水浴加熱溫度可以為85℃-95℃；保溫溫度可以為60℃-80℃。
上述步驟(2)中的水浴加熱溫度可以為90℃；保溫溫度可以為70℃。
本發明的益心酮軟膠囊劑，是一種利用固體分散技術制成的球形膠囊劑，其有效藥物以分子狀態均勻分散在基質中，形成均勻的固體分散體，可以保證單劑量給藥準確；藥物微粒包埋在基質中，隔絕空氣，增加了藥物的穩定性；藥物與基質共熔后使藥物均勻地分散在基質中，形成極細的懸浮顆粒，縮短了溶解、吸收所需的時間，大大加快了發揮療效的速度和提高生物利用度。
本發明的益心酮軟膠囊的制備方法，在常規軟膠囊制備方法的基礎上對軟膠囊基質及輔料與主藥的配比劑量和制備過程中的各種溫度經過多次實驗研究優選，具有工藝簡單，易于控制，產品質量穩定，無有害殘留的特點。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明，下述各實施例僅用于說明本發明，但對本發明并沒有限制。
實施例一取山楂葉經提取制成山楂葉提取物制得主藥細粉備用。
稱取制備5萬粒益心酮軟膠囊的原料主藥細粉0.06份(3000g)、豆油0.10份(5000g)、明膠0.05份(2500g)、甘油0.015份(750g)、色素0.00004份(2g)、乙基羥丙基纖維素0.005份(250g)、對羥基苯甲酸酯0.00005份(2.5g)、蜂蠟0.007份(350g)。把明膠、甘油、水按1∶0.3∶0.9的比例置化膠桶中，90℃水浴加熱溶解，加入對羥基苯甲酸酯和色素，同時攪拌2小時，抽真空脫氣后，65℃保溫備用。
將助懸劑蜂蠟與植物油豆油攪拌混勻，加入主藥山楂葉提取物細粉攪拌混勻，再加入乙基羥丙基纖維素混勻靜置過夜使其溶解，超聲脫氣后備用。
調節SCM-100型軟膠囊機膠盒的溫度為50℃，噴體的溫度為41-43℃，膠皮的厚度在0.7-0.8mm。將藥液倒入藥液斗中，用模具壓制軟膠囊。
實施例二稱取制備5萬粒益心酮軟膠囊的原料山楂葉提取物0.06份(3000g)、EG400 0.3份(15000g)、丙二醇0.10份(5000g)、明膠0.2份(10000g)、甘油0.066份(3300g)、色素0.00003份(1.5g)、羥丙基纖維素0.006份(300g)、對羥基苯甲酸酯0.00005份(2.5g)、蜂蠟0.02份(1000g)，取明膠、甘油、水按1∶3.3∶9的比例邊攪拌邊加入水，85℃水浴加熱，待明膠完全溶解后加入甘油，再加入對羥基苯甲酸酯和色素，攪拌2小時，抽真空脫氣后保持溫度70℃靜置待用。將蜂蠟加入EG400和丙二醇的混合物中取粉碎后的提取物干浸膏，與其攪拌均勻，再加入羥丙基纖維素混合均勻后抽真空脫氣，室溫下靜置備用。將配好的藥液移入滴制機藥液斗中，滴制成軟膠囊，即得。
實施例三稱取前述的原料山楂葉提取物0.09份(4500g)、花生油0.35份(17500g)、丙二醇0.05份(2500g)、明膠0.15份(7500g)、甘油0.05份(2500g)、水0.135份(6750g)、色素0.00003份(1.5g)、羥丙基纖維素0.006份(60g)、對羥基苯甲酸芐酯0.00005份(2.5g)、蜂蠟0.02份(1000g)，取明膠邊攪拌邊加入水，87℃水浴加熱，待明膠完全溶解后加入甘油，并加入對羥基苯甲酸芐酯和色素，攪拌2小時，抽真空脫氣后保持溫度60℃靜置待用。將蜂蠟加入花生油與丙二醇的混和液中取粉碎后的提取物干浸膏，與已加入蜂蠟的花生油與丙二醇的混和液攪拌均勻，加入羥丙基纖維素混合均勻后抽真空脫氣，室溫下靜置備用。將配好的藥液移入滴制機藥液斗中，滴制成軟膠囊，即得。
實施例四稱取前述的原料山楂葉提取物主藥細粉400g、花生油1250g、蜂蠟140g、明膠1350g、甘油470g、二丁基羥基甲苯6.5g、丙二醇0.35g、水1200g。取明膠邊攪拌邊加入水，89℃水浴加熱，待明膠完全溶解后加入甘油，并加入丙二醇和色素，攪拌1.5小時，抽真空脫氣后保持溫度65℃靜置待用。將蜂蠟加入花生油中，取粉碎后的提取物干浸膏，與已加過蜂蠟的花生油混合，攪拌均勻，加入二丁基羥基甲苯，混合均勻后抽真空脫氣，室溫下靜置備用。將配好的藥液移入軋囊機藥液斗中，用模具壓制成軟膠囊，即得。
實施例五稱取前述的原料山楂葉提取物主藥細粉250g、大豆油1400g、蜂蠟150g、明膠1450g、甘油470g、二丁基羥基甲苯7g、對羥基苯甲酸芐酯0.35g、水1300g。取明膠邊攪拌邊加入水，90℃水浴加熱，待明膠完全溶解后加入甘油，并加入對羥基苯甲酸芐酯，攪拌2.5小時，超聲脫氣后保持溫度75℃靜置待用。將蜂蠟加入大豆油中，取粉碎后的提取物干浸膏，與已加過蜂蠟的大豆油混合，攪拌均勻，加入二丁基羥基甲苯，混合均勻后超聲脫氣，室溫下靜置備用。將配好的藥液移入滴制機藥液斗中，滴制成軟膠囊，即得。
實施例六稱取前述的原料山楂葉提取物主藥細粉450g、大豆油1800g、油蠟混合物140g、聚乙二醇1700g、甘油560g、二丁基羥基甲苯6g、對羥基苯甲酸芐酯0.4g、水1600g。取明膠邊攪拌邊加入水，93℃水浴加熱，待聚乙二醇完全溶解后加入甘油，并加入對羥基苯甲酸芐酯，攪拌2小時，抽真空脫氣后保持溫度75口靜置待用。將油蠟混合物加入大豆油中，取粉碎后的提取物干浸膏，與已加過油蠟混合物的大豆油混合，攪拌均勻，加入二丁基羥基甲苯，混合均勻后抽真空脫氣，室溫下靜置備用。將配好的藥液移入軋囊機藥液斗中，用模具壓制成軟膠囊，即得。
實施例七稱取前述的原料山楂葉提取物主藥細粉600g、大豆油2000g、蜂蠟270g、明膠3000g、甘油1100g、二丁基羥基甲苯10g、對羥基苯甲酸芐酯0.5g、水2700g。取明膠邊攪拌邊加入水，95℃水浴加熱，待明膠完全溶解后加入甘油，并加入對羥基苯甲酸芐酯和色素，攪拌1.5小時，抽真空脫氣后保持溫度70℃靜置待用。將蜂蠟加入大豆油中，取粉碎后的提取物干浸膏，與已加過蜂蠟的大豆油混合，攪拌均勻，加入二丁基羥基甲苯，混合均勻后抽真空脫氣，室溫下靜置備用。將配好的藥液移入滴制機藥液斗中，滴制成軟膠囊，即得。
權利要求
1.一種益心酮軟膠囊，包括囊液、囊殼，其特征在于囊液由有效藥用成份(以重量計)山楂葉提取物細粉與蜂蠟及其它輔料所組成，其它輔料包括稀釋劑、抗氧劑，囊殼由明膠10份，甘油3.0-3.3份，水9.0份和防腐劑組成，有效藥用成份的山楂葉提取物的有效劑量是每粒軟膠囊含提取物干浸膏60-120mg。
2.如權利要求1所述的益心酮軟膠囊，其特征在于所述的稀釋劑為植物油中的一種或幾種，抗氧劑為二丁基羥基甲苯，防腐劑為對羥基苯甲酸芐酯類、丙二醇。
3.如權利要求2所述的益心酮軟膠囊，其特征在于每粒中含有組分 量(克/粒)山楂葉提取物 0.06-0.12明膠 0.04-0.25甘油 0.012-0.0825蜂蠟 0.02-0.04色素 0.00002-0.00004抗氧劑0.0005-0.001防腐劑0.00003-0.00007
4.一種益心酮軟膠囊的制備方法，其特征在于它包括下列工藝步驟(1)稱取山楂葉提取物制成主藥細粉備用；(2)明膠、水水浴加熱溶解，加入甘油、防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后保溫靜置待用；(3)將助懸劑加入植物油中，取提取物主藥細粉與已加入助懸劑的植物油混合，混勻后再加入抗氧劑，攪拌均勻，室溫靜置；(4)配好的藥液移入軋囊機或滴制機中，制成軟膠囊。
5.如權利要求4所述的益心酮軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(2)中的水浴加熱溫度為85℃-95℃；保溫溫度為60℃-80℃。
6.如權利要求5所的益心酮軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟(2)中的水浴加熱溫度為90℃；保溫溫度為70℃。
全文摘要
本發明涉及一種中藥益心酮軟膠囊及其制備方法，它每粒軟膠囊含山楂葉總黃酮60－120mg與包括稀釋劑、助懸劑、抗氧劑的輔料所組成，囊殼由明膠10份，甘油3.0－3.3份，水9份和防腐劑組成。制法是明膠、水水浴加熱溶解，加入甘油、防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣后保溫靜置待用；將助懸劑加入植物油中，稱取山楂葉總黃酮細粉與已加入助懸劑的植物油混合，混勻后再加入抗氧劑，攪拌均勻，室溫靜置；配好的藥液移入軋囊機或滴制機中，制成軟膠囊。本發明的軟膠囊給藥方便、起效快、生物利用度高，藥液穩定性高、未見副作用。其制備方法工藝簡單，易于控制，質量可控，無有害殘留。
文檔編號A61K9/48GK1754558SQ20041006701
公開日2006年4月5日 申請日期2004年9月30日 優先權日2004年9月30日
發明者王天亮, 樊雪君, 王永華 申請人:浙江天一堂集團有限公司