專利名稱：治療冠心病的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種應用超濾工藝制備的中藥組合物。具體而言，本發明涉及一種應用超濾工藝制備的中藥組合物。
背景技術：
膜分離技術(Membrane Separation Technique)是一項新興的高效分離技術，已被國際公認為20世紀末至21世紀中期最有發展前途的一項重大高新生產技術。超濾(Ultrafiltration，UF)技術是一種膜分離技術，其基本原理是利用膜孔選擇性篩分性能，以分離、提純和濃縮物質。超濾方法，是利用高分子材料制成的各向異性膜(即不對稱膜)為過濾介質，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，使溶液流經膜面，迫使低分子量物質透過膜，而使高分子物質被截留。
由于超濾方法為物理方法，具有不須反復加熱，沒有“相態”變化，破壞有效成分的可能性較其它通用方法為少，工藝流程短等特點，因而其應用于提取中藥有效成分的研究日益活躍，部分產品已從實驗室研究走向工業生產。解放軍304醫院王世嶺等人用超濾法提取黃芩中有效成分黃芩甙，結果表明超濾法在產率、純度方面均較常法為優，且一次超濾即可達到注射劑要求，不需再行精制，工藝簡單，生產周期可縮短1～2倍(王世嶺，鄭殿寶“超濾法提取黃芩甙的初步考察”，中成藥研究，1988(3)5)。王世嶺等還進一步研究了超濾法提取黃芩甙的最佳工藝條件，實驗結果證明選用適宜孔徑(截留分子量為6000～10000)的超濾膜是提高黃芩甙收率和質量的關鍵，同時升高藥液溫度或降低濃度，嚴格控制pH值(酸化時pH＝1.5，堿溶時pH＝7.0)，可顯著提高超濾速度，獲得最佳產出效果(王世嶺，“超濾法一次提取黃芩甙的工藝研究”，中成藥，1994，16(3)2)。許金林等將超濾法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制備中，植酸得率為86.4％，比常規的植酸鹽法提高12.6％，且超濾法所得植酸幾乎不含無機磷，外觀透明幾近無色(許金林，許杰，汪遠金“膜分離技術制備植酸的研究”，中國醫藥工業雜志，1994，25(4)150)。何昌生等應用超濾技術分離精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超濾器和截留分子量為10000的醋酸纖維素膜(CA膜)對甜菊糖甙進行凈化現場實驗，其工藝流程合理可行。超濾器性能穩定，膜的脫色性能和除雜質效果良好，可較好地解決甜菊糖甙生產中常常出現的沉淀和灌封時起泡問題(何昌生，王炳南，朱姍姍“甜菊糖甙超濾的應用研究”，水處理技術，1994，20(2)89)。黃自強采用超濾膜(截留分子量為4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，與國內大都采用的漂白法、再結晶法、醇醚沉淀法及堿式鹽沉淀法比較，超濾法流程簡單，效率高，費用低，對除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖類及其他親水性強的雜質，都能達到預期效果(黃自強，“超濾膜法精制油茶皂甙初探”水處理技術，1995，21(2)99)。南京中醫藥大學郭立瑋等比較研究了水醇法與超濾法澄清山茱萸制劑對其制劑所含成分的影響，結果證實超濾法對去除藥液中糖類雜質更為有效，截留分子量為10000的超濾膜對馬錢素(分子量為384)無明顯影響，但截留分子量為1000的膜使馬錢素損失50％左右(郭立瑋，彭國平，潘揚等“水醇法與膜分離法精制含山茱萸中藥制劑的比較研究”，中成藥，1999，21(2)59)。王成章等采用超濾法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺樹脂吸附洗脫法對銀杏葉的乙醇提取液進行分離、純化，經高效液相色譜(HPLC)檢測，銀杏黃酮甙含量在45％左右，得率為0.5％～0.7％，較常規水蒸氣蒸餾法、有機溶劑提取法為優，而且在超濾工藝中可減少廢水排放，保護環境，降低生產成本，提高經濟效益(王成章，郁青，譚衛紅等“超濾在純化銀杏葉黃酮甙中的應用”，林業科技通訊，1997，(2)21)。
超濾技術應用于中藥制劑的生產雖有其獨特的優點，但其推廣應用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下問題(1)中草藥成分復雜，特別是許多復方制劑，有效成分還未完全清楚，因此在將超濾技術應用于中草藥制劑之前需要進行十分深入的研究。例如由于成分的復雜性，在未進行大量的藥理和臨床研究試驗充分評價超濾對中藥制劑中各成分的藥效影響程度之前，不可能將超濾法應用于大多數中藥制劑的生產。
(2)膜材料的品種少，膜孔徑分布寬，性能欠穩定。在中藥制劑生產中使用過的超濾膜材料有醋酸纖維素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其對水的親和性分類，大致可分為兩類疏水性膜材料和親水性膜材料。醋酸纖維素、磺化聚砜等親水性膜材料對溶質吸附少，截留分子量較小，但熱穩定性差，機械強度、抗化學藥品性、抗細菌侵蝕能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，機械強度高，耐高溫、耐溶劑、耐生物降解，但因分子鏈中含有大量疏水性基因或鏈節，并帶有較多靜電荷，因而膜透水速度低，抗污染能力較低。
(3)膜的污染問題是阻礙超濾技術由實驗室研究走向工業應用階段的最大障礙。在中藥制劑的超濾過程中，若藥液預處理效果不佳時，膜面易污染，膜孔堵塞，使滲透通量即生產率下降，甚至不能正常工作，生產效率降低，成本上升，導致膜的使用壽命縮短。
(4)膜組件的選擇方法尚未建立起來，超濾操作參數尚需優化。影響超濾效果的因素很多，包括膜組件的選擇，工藝參數的確定及超濾器使用后的清洗方法等。因此適用于中藥體系超濾用的超濾設備及操作工藝，有待進一步研究。
發明人經過長期不懈地努力，通過對大量實驗數據進行分析，確定了合適的工藝操作條件，為利用超濾法進行本發明藥物的工業化生產提供了具體的解決方案。
發明內容
本發明的目的是提供一種雜質少、有效成分損失小、成本低的超濾法制備工藝制備的中藥，它克服了現有技術的不足，解決了工業化生產超濾工藝條件可操作性的難題。
本發明是通過下述技術步驟實現的以丹參、三七和降香油為原料藥，按照以下步驟進行制備(1)將丹參、三七混合或分別單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入降香油，按常規方法制成制劑。
上述原料藥的重量百分比為丹參20％～97％，三七2％～79％，降香油0.2％～3％；優選為丹參63.0％％～94％，三七4.0％～35.0％，降香油0.5％～2.0％；更優選為丹參75.2％～90％，三七9％～23.5％，降香油0.5％～1.3％。丹參、三七、降香油的重量百分比之和為100％。
上述原料降香可以用蘇合香替換，即上述原料藥可為丹參20％～97％，三七2％～79％，蘇合香0.2％～3％；優選為丹參63.0％％～94％，三七4.0％～35.0％，蘇合香0.5％～2.0％；更優選為丹參75.2％～90％，三七9％～23.5％，蘇合香0.5％～1.3％。丹參、三七、蘇合香的重量百分比之和為100％。
本發明技術步驟(1)中，醇提液可為不同濃度的低級醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不濃縮或適當濃縮后進行下一步的初步澄清處理。
本發明技術步驟(2)中，初步的澄清處理可用一般的材料如紗布、絲絹等進行粗濾，也可用較專業的材料如陶瓷膜進行微濾，也可經高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質。既可單用上述澄清方法，也可聯合應用，例如粗濾-吸附澄清，吸附澄清-高速離心，粗濾-微濾，粗濾-醇沉等。初步澄清處理的溶液可不濃縮或適當濃縮后進行下一步的超濾；優選不進行濃縮即進行下一步的超濾。
本發明技術步驟(3)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動態形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯流過濾，也可采用死端過濾，但優選錯流過濾。
超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，優選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優選為2.0～3.0m/s。超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統中間歇通入高壓惰性氣體如氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h～2h通氣一次，每次1分鐘。
(3)料液溫度為15～50℃，優選為20～40℃。
(4)當料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優選為當料液原液被濃縮1/12～1/8時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，優選為6.0～7.5；(6)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5h、反沖洗時間為1min～10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(7)化學清洗周期為0.5月～2月，化學清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優選為稀堿，例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過程中，既可單獨使用周期性壓力波動或者周期性流量波動或者周期性通入惰性氣體，也可聯合使用，即周期性壓力波動和周期性流量波動聯合使用，或者周期性壓力波動和周期性通入惰性氣體聯合使用，或者周期性流量波動和周期性通入惰性氣體聯合使用，或者三者一起聯合使用。
本發明技術步驟(4)中，將超濾液濃縮成浸膏后，再按常規方法制成制劑。例如，可以與任何一種或一種以上藥劑學上輔料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、軟膏劑、油膏劑、霜劑、栓劑、注射劑、粉針劑、貼劑、滴丸、混懸劑等等。
實驗例 本發明藥物治療冠心病心絞痛臨床觀察1資料和方法1.1病例選擇所有病例的冠心病心絞痛診斷標準參照WHO制定的“缺血性心臟病的命名及診斷標準”，患者有胸悶、憋氣等癥狀，經休息或舌下含服硝酸甘油可緩解癥狀。共納入120例，按2∶1依病人就診順序分為兩組。治療組80例，男51例，女29例，年齡(55±9)歲，病程(5.1±1.3)年。對照組40例，男29例，女11例，年齡(55±6)歲，病程(3.2±1.1)年。兩組病人在性別、年齡、病程構成比經x2或t檢驗P＞0.05，具有可比性。
1.2用藥方法治療組服用本發明藥物(片劑)，每次3片，每日3次。對照組給消心痛，每次10mg，每日3次，必要時舌下含服硝酸甘油。兩組療程均為2個月。
全部病例治療前后做血、尿常規、肝、腎功能、血脂、血糖、心電圖檢查，每周記錄心絞痛發作次數，檢測心電，血壓，并詢問藥物不良反應。
2療效評定標準判斷心絞痛和心電圖療效均按1993年中華人民共和國衛生部藥政局頒布的《心血管系統藥物臨床研究指導原則》進行評定。心絞痛癥狀療效判定標準顯效，同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發作次數減少80％以上，硝酸甘油消耗量減少80％；有效心絞痛發作次數及硝酸甘油消耗量均減少50％～80％；無效心絞痛發作次數及硝酸甘油消耗量均減少不到50％；加重心絞痛發作次數、程度和持續時間增加，硝酸甘油消耗量增加。
心電圖療效判定標準顯效癥狀消失，心電圖復查ST段及T波恢復正常，運動試驗由陽性轉為陰性；有效癥狀減輕，心電圖復查ST段低平，T波倒置有所糾正；無效癥狀基本與治療前相同，心電圖復查ST段低平或T波倒置沒有好轉。
3觀察結果3.1癥狀及心電圖療效(見表1)表1 兩組藥物對心絞痛癥狀及心電圖療效比較
兩組癥狀療效，顯效率經Ridit分析，P＜0.05；兩組心電圖療效，顯效率經Ridit分析，P＜0.05，治療組明顯優于對照組。
3.2兩組藥物治療前后心率與血壓變化的比較(見表2)表2 兩組藥物治療前后心率血壓的變化比較(x±s)
治療前后自身配對t檢驗，P＜0.05，兩組組間t檢驗，P＜0.05。
3.3其他治療組及對照組的血脂、血糖、肝功能、腎功能測定在治療前后均變化不大。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步的闡述。這些實施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發明。
實施例一原料藥采用丹參450g、三七141g、降香油8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec。化學清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒，噴入降香油，與上述顆粒混均，壓制成1000片，包糖衣，即得。
實施例二原料藥采用丹參558g、三七34g、降香油8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用陶瓷膜進行微濾，收集濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒，噴入降香油，與上述顆粒混均，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30～45分鐘，整粒，加入滑石粉，混勻，充于膠囊中，即得。
實施例三原料藥采用丹參360g、三七232g、降香油8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒，噴入降香油，與上述顆粒混均，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實施例四原料藥采用丹參500克，三七94克，降香油6克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec。化學清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，噴入降香油，混合均勻，在間歇式流化床內與乳糖流化，干燥，制成顆粒，即得。
實施例五原料藥采用丹參290克，三七306克，降香油6克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與適量的硬脂酸鎂混合均勻，噴入降香油，與上述顆粒混均，壓制成片，包薄膜衣。
實施例六原料藥采用丹參210克，三七380克，降香油4克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與適量的硬脂酸鎂混合均勻，噴入降香油，與上述顆粒混均，壓制成片劑。
實施例七原料藥采用丹參450g、三七141g、蘇合香8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec。化學清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒，加入蘇合香，混均，壓制成1000片，包糖衣，即得。
實施例八原料藥采用丹參558g、三七34g、蘇合香8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用陶瓷膜進行微濾，收集濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細粉，與丹參浸膏拌均，將蘇合香研細，與上述顆粒混均，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30～45分鐘，整粒，加入滑石粉，混勻，充于膠囊中，即得。
實施例九原料藥采用丹參360g、三七232g、蘇合香8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒，加入蘇合香，混均，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實施例十原料藥采用丹參500克，三七94克，蘇合香6克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec。化學清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入蘇合香，混合均勻，在間歇式流化床內與乳糖流化，干燥，制成顆粒，即得。
實施例十一原料藥采用丹參290克，三七306克，蘇合香6克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入蘇合香，再加甘露醇30g、依地酸鈣鈉5g、蒸餾水5ml，上述組分混勻后，冷凍干燥，分裝，即得。
實施例十二原料藥采用丹參210克，三七380克，蘇合香4克。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產生脈動流或不穩定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與適量的硬脂酸鎂混合均勻，加入蘇合香，混均，壓制成片劑。
權利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于它是由以下重量百分比的原料制備而成丹參20％～97％，三七2％～79％，降香油或蘇合香0.2％～3％。
2.如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參63.0％％～94％，三七4.0％～35.0％，降香油或蘇合香0.5％～2.0％。
3.如權利要求2所述的中藥組合物，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參75.2％～90％，三七9％～23.5％，降香油或蘇合香0.5％～1.3％。
4.如權利要求1～3任一所述的中藥組合物，其特征在于它可由如下步驟制備而成(a)將丹參、三七混合或單獨制成水提液或醇提液；(b)對所述的提取液進行初步澄清處理；(c)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(d)將超濾液濃縮，加入降香油或蘇合香，按常規方法制成制劑。
5.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述的醇提液為選自以下的低級醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇。
6.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在所述的醇提液為乙醇提取液。
7.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參的乙醇提取液。
8.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參和三七混合制成的水提取液。
9.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述的初步澄清處理為粗濾-吸附澄清、吸附澄清-高速離心、粗濾-微濾或粗濾-醇沉。
10.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動態形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000。
11.如權利要求10所述的中藥組合物，其特征在于所述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超濾膜的截留分子量為10000～70000。
12.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
13.如權利要求12所述的中藥組合物，其特征在于，在所述超濾的過程中單獨或者聯合采用下述方法周期性壓力波動、周期性流量波動、間歇地通入惰性氣體；其中周期性壓力波動的壓力波動差為0.1～0.2Mpa，周期性流量波動的流速波動差為1.0～2.0米/秒，間歇地通入惰性氣體為0.5小時～2小時通氣一次，每次1分鐘。
14.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述制劑含有任何一種或一種以上選自以下的藥劑學輔料淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸。
全文摘要
本發明公開了一種治療冠心病的藥物，以丹參、三七和降香油或蘇合香為原料藥制成，其制備工藝步驟為(1)將丹參、三七混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入降香油或蘇合香按常規方法制成制劑。
文檔編號A61P9/10GK1778344SQ200410072949
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優先權日2004年11月26日
發明者李旭, 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司