專利名稱：一種體內緩慢釋放的抗癌藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種體內緩慢釋放的抗癌藥物組合物，屬于藥物技術領域。
背景技術：
實體腫瘤的治療主要包括手術、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，植物生物堿類抗癌藥的作用效果較為明顯，已廣泛應用于多種惡性腫瘤。然而，進一步研究發現，實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種抗癌藥物組合物。
本發明抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為植物生物堿或植物生物堿的鹽，所述植物生物堿選自異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼(米托肼)、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內酯、長春西汀、長春瑞濱(Vinorelbine，異長春花堿)、重酒石酸長春瑞濱、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯(Vinmegallate)、長春羅新(Vinleurosine)、長春西醇(Vinleucinol)、長春甘酯(Vinglycinate)、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀(Vinfosiltine)、長春米特(Vinformide)、長春氟寧(Vinflunine)、長春匹定(Vinepidine)、長春地辛(Vindesine，長春花堿酰胺)、長春利定(Vinzolidine)、長春曲醇(Vintriptol)、長春羅定(Vinrosidine)、氧化苦參堿、三尖杉堿(Cephalotaxin)、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿(Homoharringtonine)、珠囊殼素、野百合堿(Monocrotaline)、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿。
上述植物生物堿的鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
以上植物生物堿及其鹽可單選或多選。但以異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、長春西汀、長春瑞濱、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、三尖杉堿、甲基芐肼、長春瑞濱及三尖杉堿為優選。
上述植物生物堿或植物生物堿的鹽在組合物中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳。
上述藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質及多糖，包括透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當PLA和PLGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以10,000-20000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優選，以10,000-20000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優選；以10,000-20000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調節藥物釋放速度或改變本發明抗癌藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發明抗癌藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質被列為不同的類別。本發明抗實體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，并不完全根據其分類或定義來限制組合物的技術特征。
抗癌藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質體中，或以現有技術方法制成微球。
本發明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態物質，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發明抗癌藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒狀、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀或模狀。在各種劑型中，以植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑為優選。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發明抗癌藥物組合物可使常規化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
給藥途徑本發明抗癌藥物組合物可經各種途徑應用，如經脈、動脈、皮下、肌肉、皮內、腔內、瘤內、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內、瘤周注射為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊、體內植入劑、緩釋植入劑。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。但常用的有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。在組合物中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳。以上均為重量百分比。
本發明抗癌藥物組合物可以用于制備治療人的各種實體腫瘤，包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤的藥物。
本發明抗癌藥物組合物也可以用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤，當用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤時，本發明抗癌藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質。
本發明抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
本發明抗癌藥物組合物可通過以下方式應用。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應用。該組合物可經各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內注射或放置為佳，其中又以局部植入緩慢釋放為最佳。當局部應用時，本發明抗癌藥物組合物可直接置于原發或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接置于原發或轉移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內。
本發明抗癌藥物組合物主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置后可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規途徑給藥所造成的全身毒性反應。
抗癌藥物組合物可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定。可從0.1％-99.9％，以1％-50％為佳，以2％-30％為最佳。該抗癌藥物組合物可制成各種劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒狀、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀或模狀；可經各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內直接放置為最佳。本發明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗實體腫瘤組合物也可包裝脂質體中。
本發明抗癌藥物組合物制備技術的特點在于將一種或多種植物生物堿類抗癌藥包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝。局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
本發明加工成抗癌藥物組合物的的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新搖勻。抗癌有效成份與藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空干燥、低溫干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
總之，含有以上有效成分的抗癌藥物組合物可制成任意劑型或形狀，抗癌復合物的有效成分為任意一種(或多種)植物生物堿類抗癌藥，但以以植入劑、緩慢釋放劑和植入緩慢釋放劑為優選。
具體實施方式
本發明加工成抗癌藥物組合物通過以下實施例進一步加以說明，但不限于此。
實施例1.
將90mg分子量為10000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物，重量比50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg長春瑞濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％長春瑞濱的抗癌藥物組合物。
實施例2.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例1相同，所不同的是所含有效成分為(a)1-50％異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內酯或長春西汀；或(b)1-50％重酒石酸、長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧或長春匹定；或(c)1-50％長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內酯或梅登素；或(d)1-50％冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿。
以上均為重量百分比。
實施例3.
將80mg藥用輔料乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg三尖杉堿，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比20％三尖杉堿的抗癌藥物組合物。該組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-35天。
實施例4.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例3相同，所不同的是所含有效成分為(a)2-30％異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內酯或長春西汀；或(b)2-30％重酒石酸、長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧或長春匹定；或(c)2-30％長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內酯或梅登素；或(d)2-30％冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿。
以上均為重量百分比。
實施例5.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，重量比40∶60)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入30mg長春地辛，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比30％長春地辛的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。
實施例6.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例5相同，所不同的是有效成分分別為(a)1-50％異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內酯或長春西汀；或(b)1-50％重酒石酸、長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧或長春匹定；或(c)1-50％長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內酯或梅登素；或(d)1-50％冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿。
以上均為重量百分比。
實施例7.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例1、3或5相同，所不同的是所用藥用輔料為下列a)-e)之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40，均為重量百分比e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例8.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg長春地辛和10mg長春瑞濱，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％長春地辛和10％長春瑞濱的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例9.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例8相同，所不同的是有效成分分別為(a)10％長春瑞濱與20％異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內酯或長春西汀的組合；或(b)10％長春瑞濱與20％重酒石酸、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧或長春匹定的組合；或(c)10％長春瑞濱與20％長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內酯或梅登素的組合；或(e)10％長春瑞濱與20％冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿的組合。
以上均為重量百分比。
實施例10.植物生物堿類抗癌藥的體內抑瘤作用。
以小白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長7天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為異長春堿，第5到7組為長春吲哚，第8到10組為長春氮芥。藥物分別經腹腔注射(ip)、瘤內注射(it)和瘤內放置(itp)。局部放置的異長春堿、長春吲哚及長春氮芥均來自實施例4(a)，藥物劑量均為5mg/kg，藥物在植入劑中的重量百分比分別為10％、20％和30％。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
實施例11.植物生物堿類抗癌藥的體內抑瘤作用。
試驗設計同實施例10，局部放置的異長春堿、長春吲哚及長春氮芥均來自實施例4(不)，藥物劑量均為5mg/kg，藥物在植入劑中的重量百分比分別為10％、20％和30％，(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為長春瑞濱，第5到7組為長春倍酯，第8到10組為長春羅新。藥物分別經腹腔注射(ip)、瘤內注射(it)和瘤內放置(itp)。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
實施例12.植物生物堿類抗癌藥的體內抑瘤作用。
試驗設計同實施例10，局部放置的藥物為10％長春瑞濱、20％三尖杉堿和30％長春地辛分別來自實施例1、3和5。藥物劑量均為5mg/kg，藥物在植入劑中的重量百分比分別為10％、20％和30％，(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為長春瑞濱，第5到7組為長春倍酯，第8到10組為長春羅新。藥物分別經腹腔注射(ip)、瘤內注射(it)和瘤內放置(itp)。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
實施例10到12的結果表明，所用各種植物生物堿類抗癌藥在該濃度時對腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但以局部用藥效果較為明顯，其中局部放置即瘤內植入最為有效。局部放置不僅能夠有效地抑制腫瘤生長，而且能夠顯著降低藥物的全身毒性反應，對所選植物生物堿類抗癌藥具有普遍意義。
實施例10到12的結果表明腫瘤局部放置植物生物堿類抗癌藥具有明顯的優越性，為進一步明確本發明的緩釋效果，分別選用了聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，分子量為10000)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)及聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)共聚物)為藥用輔料，測定重量百分比為20％的植物生物堿類抗癌藥的釋放情況。結果表明，該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。因此說明該抗癌藥物組合物的明顯抑瘤作用主要來自其藥物緩釋特性，后者在維持局部藥物濃度方面的優越性已顯而易見，而且對所選植物生物堿類抗癌藥具普遍意義。其中PLGA較EVAc或聚苯丙生為優。
如上所述，本發明抗癌藥物組合物的制備方法可根據具體情況加以選擇。抗癌藥物組合物可用現有的方法制成各種劑型，因此，以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。該組合物除單獨應用外，還可與許多治療措施聯合應用如與放射治療、高熱治療、免疫治療、光療、電療等聯合應用。局部放置應用該組合物作為增效劑具有獨特的優點及很高的臨床應用價值。當該組合物與其它治療措施聯合應用時，該組合物可同時或先于其它治療措施。
權利要求
1.一種抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為植物生物堿或植物生物堿的鹽，所述植物生物堿選自異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內酯、長春西汀、重酒石酸、長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧、長春匹定、長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿；所述植物生物堿的鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽；以上植物生物堿或植物生物堿的鹽可單選或多選。
2.根據權利要求1所述抗癌藥物組合物，其特征在于植物生物堿或植物生物堿的鹽在組合物中的重量百分比為0.01-99％。
3.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述植物生物堿為(a)1-50％異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、海南粗榧新堿、海南粗榧內酯或長春西汀；或(b)1-50％重酒石酸、長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧或長春匹定；或(c)1-50％長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、珠囊殼素、野百合堿、美坦新、依利醋銨、駱駝蓬總堿、心菊內酯或梅登素；或(d)1-50％冬凌草甲素、漳州水仙堿、鹽酸前水仙堿、甲基芐肼、鹽酸甲基芐肼、唐松草堿、唐松草新堿、異娃兒藤堿、娃兒藤新堿或白芙堿；以上均為重量百分比。
4.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述植物生物堿為重量百分比2-30％異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、長春西汀、重酒石酸、長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧或長春匹定、長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿或甲基芐肼。
5.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述植物生物堿為重量百分比1-20％長春瑞濱與1-20％異長春堿、長春吲哚、長春氮芥、氧橋長春堿、足葉草肼、酒石酸脫水長春堿、酒石酸環氧長春堿、環氧長春堿、酒石酸長春質堿、長春西汀、重酒石酸、長春瑞濱、長春瑞賓雙酒石酸鹽、酒石酸長春瑞賓、長春倍酯、長春羅新、長春西醇、長春甘酯、硫酸長春苷酯、長春素、長春磷汀、長春米特、長春氟寧或長春匹定、長春地辛、長春利定、長春曲醇、長春羅定、氧化苦參堿、三尖杉堿、脫氧三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿或甲基芐肼的組合。
6.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
7.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自聚乳酸、羥基乙酸和乙醇酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、對羧苯基丙烷/葵二酸共聚物及其混合物或共聚物。
8.根據權利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于所用藥用輔料為下列之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，均為重量百分比；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
9.根據權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于組合物為混懸液、植入劑、緩釋劑或植入緩釋劑。
10.權利要求1所述之抗癌藥物組合物的應用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種體內緩慢釋放的抗癌藥物組合物，屬于藥物技術領域。包括藥用輔料和植物生物堿類抗癌藥。其中植物生物堿類抗癌藥可抑制腫瘤的增生。而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將植物生物堿緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K31/52GK1676165SQ20041007584
公開日2005年10月5日 申請日期2004年12月29日 優先權日2004年12月29日
發明者孔慶忠 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠