專利名稱：含有薄荷醇的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于抑制平滑肌收縮或蠕動的含L-薄荷醇的制劑，尤其涉及一種用于抑制消化道收縮的制劑，該制劑在長時間內保持穩定，表現出高的透光率，并且在消化道等的內鏡檢查中，當在靶部位噴射以抑制收縮，有利于所述部位的觀察時，幾乎不產生泡沫。
背景技術：
在消化道例如胃和大腸的內鏡檢查過程中，消化道的過度收縮阻止正確的診斷并且會使微小的損傷例如小尺寸的癌漏掉。
一直常規處方使用抗膽堿能藥丁溴東莨菪堿(商品名BuscopanInjection，Nippon Boehringer Ingelheim Co.，Ltd.)或胰高血糖素，作為用于消化道內鏡檢查的收縮抑制劑。但是丁溴東莨菪堿禁用于患有青光眼、前列腺肥大或心律失常的患者，并且胰高血糖素具有一些問題，包括其在抑制消化道收縮中的作用非常弱。因為丁溴東莨菪堿要靜脈內或肌內注射，所以它必須在檢查之前立即注射或檢查的過程中注射。
另外，一些制劑在給藥后可能引起調節障礙或眩暈，使得為檢查而接受這類制劑給藥的人在檢查結束后一段時間內，應該避免例如駕車。
因此，為了解決上面提到的問題，最近進行了研究，以生產一種使用薄荷油的消化道收縮抑制劑制劑(Gastrointestinal Endoscopy，Vol.53，No.2，172-177(2001))。
為了生產這類抑制劑的制劑，公開的常規方法包括這樣一種方法，在該方法中通過攪拌將薄荷油和水混合，讓它在室溫下放置24小時，并且僅使用在清除漂浮在水表面上的油性組分后的透明部分，以及這樣一種方法，在該方法中通過攪拌混合并讓它在室溫下放置24小時后，在使用前過濾水層以除去油性組分。但是，通過這些方法生產的制劑，當在室溫下放置長時間時，有通過蒸發丟失揮發性薄荷油的風險，因此具有這樣的問題，即在向患者給藥的時候，薄荷油的含量可能不恒定或不確定。因此當例如作為胃收縮抑制劑通過噴射施用到胃壁上時，恒量的常規配制的產品可能不能產生恒定的作用，它導致對收縮不充分的抑制作用。此外，這些產品因為它們在長期貯藏中的困難，需要就在使用前配制，并且制劑的質量可能隨醫療實踐的地點不同而發生變化。
發明內容
本發明解決的問題本發明人在開發含有L-薄荷醇的平滑肌收縮抑制劑制劑或消化道收縮抑制劑制劑方面獲得了成功，并提交了專利申請，通過用表面活性劑乳化L-薄荷醇和脂肪或油，該制劑長時間保持穩定并透明。然而，為實現透明該抑制劑制劑需要相對高含量的表面活性劑，所以在將制劑填充到容器中的過程中或在通過管噴射到受感染的部位用于內鏡檢查的過程中，發生起泡，并且該泡沫使得受感染部位的觀察變得困難。在這些情況下，強烈需要開發一種含L-薄荷醇的消化道收縮抑制劑制劑，該制劑具有良好的透明度，即高的透光率，較少起泡以及長時間保持穩定。
解決問題的手段本發明人深入研究以獲得用于抑制平滑肌收縮，尤其用于抑制消化道收縮的含L-薄荷醇的制劑，該制劑長時間保持穩定、表現出高的透光率，并且在填充到容器或對目標部位施用的過程中幾乎不產生起泡，結果本發明人發現，通過向L-薄荷醇、表面活性劑和水的混合物中添加少量的消泡劑，并使乳劑顆粒的平均粒徑小于100納米，可獲得含L-薄荷醇的制劑，該制劑在填充或使用該制劑的過程中幾乎不產生起泡、具有好的透光率，并且長時間保持穩定，最后完成了本發明。
即本發明涉及(1)用于抑制平滑肌收縮的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑包含L-薄荷醇、表面活性劑和消泡劑，并且該制劑是平均粒徑小于100納米的乳劑；(2)根據(1)的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑還包含脂肪或油；(3)根據(1)或(2)的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑具有50％或更大的透光率；(4)根據(1)至(3)任一項的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑包含按重量計0.01至5.0％的L-薄荷醇、按重量計0.1至10％的表面活性劑和按重量計0.0001至0.01％的消泡劑，基于整個制劑的重量；(5)根據(4)的含有L-薄荷醇的制劑，其中所述脂肪或油的含量按重量計為0.1至10％；(6)根據(1)至(5)任一項的含有L-薄荷醇的制劑，其中所述消泡劑是選自硅氧烷消泡劑類的至少一種物質；以及(7)根據(1)至(6)任一項的含有L-薄荷醇的制劑，其中所述表面活性劑是選自由聚氧乙烯氫化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯組成的組的至少一個成員。
至于它的來源，本發明中使用的L-薄荷醇不受特別限制通常是薄荷油的主要成分。薄荷油通過蒸汽蒸餾植物例如歐薄荷或Menthaarvensis并且含有按重量計30％或更多的L-薄荷醇。使用的含有L-薄荷醇的物質可以是薄荷油(peppermint oil)或照原來的薄荷油(mentha oil)，但也可以優先使用例如通過分級蒸餾獲得的非常純的L-薄荷醇。更優選使用按重量計90％或更大純度的L-薄荷醇。最近也通過合成來生產L-薄荷醇。無論如何，符合日本藥典標準的L-薄荷醇是優選的。
在本發明中，L-薄荷醇以按重量計0.01至5.0％，優選按重量計0.1至3.0％，以及更優選按重量計0.3至1.5％的量存在，基于制劑的整個重量。
本發明中使用的消泡劑不特別受限制，只要它是一種可被用于藥物產品中的消泡劑，并且可以使用兩種或更多種消泡劑的混合物。硅氧烷消泡劑為優選，聚二甲基硅氧烷系列的物質特別優選，聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物更優選。
本發明中使用的消泡劑的量通常是按重量計0.0001至0.01％，優選按重量計0.0005至0.07％，以及更優選按重量計0.0007至0.005％，基于整個制劑。
本發明中使用的表面活性劑不受特別地限制，只要它是一種可被用于藥物產品中的表面活性劑，并且可以使用兩種或多種表面活性劑的混合物。表面活性劑的量通常是按重量計0.1至10％，優選按重量計0.5至5％，基于整個制劑。本發明的表面活性劑優選至少含有聚氧乙烯氫化蓖麻油。聚氧乙烯氫化蓖麻油，當含有時，通常是按重量計1至3％，優選按重量計1.5至2.5％，基于整個制劑。可以優選使用蔗糖脂肪酸酯和聚山梨酯，并且可以特別優選使用聚山梨酯80等。
除了聚氧乙烯氫化蓖麻油以外，其它可被用于藥物產品中的表面活性劑，例如可食的非離子型表面活性劑和離子型表面活性劑，可以單獨或組合使用。
本發明的制劑可以通過邊加熱邊攪拌含有上面提到的L-薄荷醇、表面活性劑和小消泡劑，如果需要，還可以含有脂肪或油的水來獲得，或者通過再攪拌混合后加熱所得混合物來獲得。
基于在振蕩器(170振蕩/分鐘，沖程40毫米)1分鐘振蕩在直徑為33毫米的30毫升玻璃瓶中的20毫升樣品后泡沫消失的時間，評價本發明因此獲得的作為平滑肌收縮抑制劑制劑的乳劑的消泡作用。本發明制劑的泡沫消失的時間優選不大于3分鐘，更優選不大于30秒，以及特別優選不大于20秒。
本發明的作為平滑肌收縮抑制劑制劑的乳劑的平均粒徑小于100納米，優選不大于70納米，更優選不大于50納米，以及特別優選不大于30納米。
通過將幾滴樣品置于10毫升槽中并且添加蒸餾水以獲得樣品溶液，接著使用光散射光度計(ELS8000，OTSUKA ELECTRONICS CO.，LTD)測量，測定乳劑的平均粒徑。
具有大的平均粒徑的乳劑生成白色渾濁的制劑，并且當將這樣的制劑噴到消化道等供內鏡檢查的受感染的部位時，所述部位的觀察可能是困難的。相比之下，本發明中獲得的乳劑是一種泡沫被抑制的澄清或稍微渾濁的液體，因此沒有上面提到的問題。
本發明制劑的透光率優選為50％或更大以及特別優選70％或更大。
通過將樣品置于10毫米槽中，使用U-2001型雙光束分光光度計(HITACHI，LTD.)以900納米為測量波長測量透光率。
可以用已知的乳化或溶液化法獲得本發明的制劑。優選的方法是下面所列出的那些方法之一，但并不限于這些方法。
i)首先，將L-薄荷醇溶解在脂肪或油中。溶解可以在室溫下進行或在溫熱下進行。然后將得到的L-薄荷醇和脂肪或油的均一混合物添加到含有表面活性劑的水中，該表面活性劑例如通過用攪拌器例如均質混合機攪拌，已被分散好。如果需要，可以另外使用進一步的超聲處理或是用高壓乳化機，以確保乳劑的均一和細的顆粒。此后，將因此制備的乳劑在115℃高壓滅菌30分鐘。
ii)在另一種方法中，通過上述方法制備乳劑，在60℃或更高溫度下貯藏約1周，而不是高壓滅菌。
iii)還在另一種方法中，將表面活性劑添加到水中并用攪拌器例如均質混合機分散，此后添加L-薄荷醇和脂肪或油，并在約80℃用均質混合機攪拌混合物約10分鐘。
對于本發明用于抑制平滑肌收縮的制劑，可以使用脂肪或油。使用的脂肪或油不受特別限制，只要它是一種藥物上可接受的脂肪或油，但是優選中鏈脂肪酸三甘油酯(MCT)或長鏈脂肪酸三甘油酯(LCT)例如可以使用大豆油、橄欖油和椰子油。
可被使用的MCT包括具有C6-到C12-脂肪酸部分的那些并且可以使用那些具有不同碳數目的MCT的混合物(例如，由NOF公司制造的‘Panasate 8000’，由KAO公司制造的‘Coconad RK’)。
可被用作L-薄荷醇的溶劑的脂肪或油，其中每重量L-薄荷醇可使用0.5倍至10倍重量，優選1倍至5倍重量的脂肪或油。通常按重量計以0.1至5％，優選按重量計0.5至3％的量使用脂肪或油，基于整個乳劑的重量。
含有脂肪或油的收縮抑制制劑可通過攪拌L-薄荷醇、脂肪或油、表面活性劑和含有消泡劑的水，并攪拌的同時加熱進行制備，或者攪拌后加熱可制備更穩定的制劑。
熱處理可以通過不受特別限制的方法完成，在制備過程中的任何階段，加熱含有L-薄荷醇的乳劑是可接受的，該乳劑含有L-薄荷醇、脂肪或油、表面活性劑和消泡劑。熱處理的例子可以是其中例如用均質混合機在加熱條件下使混合物乳化的方法，其中所述使混合物乳化是使用高壓乳化儀在加熱條件下進行的，其中乳劑被填充在容器中，然后將容器加熱滅菌，其中乳劑被填充在容器中，然后將容器在高溫下貯藏，或者其中在加熱條件下，接著還在加熱條件下滅菌進行乳化。加熱時間可以變化，取決于攪拌條件，維持加熱條件1分鐘至14天，優選5分鐘至6小時是理想的。
加熱溫度可以是60℃或更高，優選70℃至130℃，尤其優選80℃至121℃。當在通常用于常規脂肪乳劑的加熱條件下(110至121℃)進行加熱滅菌時，獲得令人滿意的結果。
需要時，可以適合地添加另一種成分，增稠劑、穩定劑、防腐劑等。
增稠劑可以是角叉菜膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、瓜爾膠、果膠等。添加增稠劑可以調節噴在消化道內的制劑流下速率至理想的速率。
添加的增稠劑的量可以根據增稠劑的類型進行變化，并且通常選自按重量計0.01至5％的范圍。
穩定劑可以是依地酸鈉，防腐劑可以是山梨酸、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯類等，以適合的量。
在消化道的剖腹外科手術或內鏡外科手術、消化道的內鏡檢查或在需要抑制消化道收縮的任何醫學護理中，通過噴霧器或內鏡鉗向導，直接將本發明的含有L-薄荷醇的制劑噴到目標部位，例如消化道的內側。至于通過噴霧器或內鏡鉗向導直接施用恒定量的乳劑，理想的是將單位劑量的已如上所述制備的乳劑填充到擠壓性容器如預填充的注射器中。當然本發明的產品可被填充并貯藏在容器如小瓶或安瓿中。
本發明的制劑即使在貯藏長時間后也保持穩定。例如，所述乳劑的平均粒徑不超過100納米，并且在25℃貯藏1個月后透光率不低于50％。
本發明的效果用于抑制平滑肌收縮的制劑，本發明的乳劑長時間保持穩定，表現出高的透光率，并且在填充到容器中或在使用，即在施用的過程中幾乎不產生泡沫。因此，該制劑適用作收縮抑制劑，尤其被用于消化道的內鏡檢查。
附圖的簡要說明
圖1顯示實驗實施例2中狗的胃體的蠕動收縮波面積的百分比變化。
圖2顯示實驗實施例2中狗的胃幽門部位的蠕動收縮波面積的百分比變化。
引用數字的說明用●標記的實線表示實施例7中組合物的圖，用×標記的虛線表示未處理情況的圖實施本發明的最佳方式在下面的實施例、對比實施例和實驗實施例中更詳細地描述了本發明。
實施例1向200毫升水中加入4.0克聚山梨酯80(吐溫80，Rheodol TW-O120V，KAO Corporation)和0.02克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-69，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接著用均質混合機乳化(液體溫度60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)、36.0克聚氧乙烯氫化蓖麻油60，(NIKKOL HCO-60，Nikko Chemicals Co.，Ltd.)和加入30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均質混合機分散。向該液體中加入16.0克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，TheSUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體，接著在80℃的液體溫度下用均質混合機乳化。向該液體中加入水使整個體積為2000毫升以得到想要的乳劑。該乳劑的平均粒徑為28.5納米，具有96.09％的透光率。
實施例2向200毫升水中加入4.0克吐溫80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.06克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-69，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接著用均質混合機乳化(液體溫度60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)、36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均質混合機分散。向該液體中加入16.0克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體，接著在80℃的液體溫度下用均質混合機乳化。向該液體中加入水使整個體積為2000毫升以得到想要的乳劑。該乳劑的平均粒徑為28.8納米，具有94.68％的透光率。
實施例3向200毫升水中加入4.0克吐溫80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.10克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-69，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接著用均質混合機乳化(液體溫度60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)、36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均質混合機分散。向該液體中加入16.0克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體，接著在80℃的液體溫度下用均質混合機乳化。向該液體中加入水使整個體積為2000毫升以得到想要的乳劑。該乳劑的平均粒徑為27.7納米，具有93.72％的透光率。
實施例4向200毫升水中加入4.0克吐溫80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.02克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接著用均質混合機乳化(液體溫度60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均質混合機分散。向該液體中加入16.0克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體，接著在80℃的液體溫度下用均質混合機乳化。向該液體中加入水使整個體積為2000毫升以得到想要的乳劑。該乳劑的平均粒徑為27.6納米，具有95.75％的透光率。
實施例5向200毫升水中加入4.0克吐溫80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.06克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接著用均質混合機乳化(液體溫度60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均質混合機分散。向該液體中加入16.0克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體，接著在80℃的液體溫度下用均質混合機乳化。向該液體中加入水使整個體積為2000毫升以得到想要的乳劑。該乳劑的平均粒徑為26.3納米，具有94.16％的透光率。
實施例6向200毫升水中加入4.0克吐溫80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.10克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅的混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接著用均質混合機乳化(液體溫度60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均質混合機分散。向該液體中加入16.0克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體，接著在80℃的液體溫度下用均質混合機乳化。向該液體中加入水使整個體積為2000毫升以得到想要的乳劑。該乳劑的平均粒徑為27.2納米，具有92.58％的透光率。
實施例7
向200毫升水中加入4.0克吐溫80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.02克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接著用均質混合機乳化(液體溫度60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和24.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均質混合機分散。向該液體中加入16.0克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流體，接著在80℃的液體溫度下用均質混合機乳化。向該液體中加入水使整個體積為2000毫升以得到想要的乳劑。該乳劑的平均粒徑為23.2納米，具有97.34％的透光率。
對比實施例1將1.12克符合日本藥典標準的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKIMenthol CO.，LTD.)和2.8克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)混合并在60℃的水浴中溶解，得到L-薄荷醇溶液。向0.28克吐溫80(Rheodol TW-O120V，KAO Corporation)、1.68克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)和2.8克HCO-60(NIKKOL HCO-60，Nikko Chemicals Co.，Ltd.)中加入水60毫升，接著用均質混合機分散(60℃在水浴中)。向該液體中加入L-薄荷醇溶液，接著用均質混合機入乳化(60℃在水浴中)。向該液體中加入水使整個體積為140毫升，接著超聲乳化10分鐘，得到乳劑。然后在115℃熱壓處理該乳劑20分鐘得到想要的乳劑。本發明乳劑的平均粒徑為30.3納米，具有97.48％的透光率。
實驗實施例1向30毫升瓶中，放置20毫升樣品并且在振蕩器SR-IIW(TaiyoKogyo Co.，Ltd.，170振蕩/分鐘，40納米沖程)上振蕩瓶1分鐘。
1分鐘振蕩后，測量泡沫消失的時間。測量的結果和平均粒徑和透光率一起顯示在表1中。
從表1中顯而易見的是，本發明實施例中獲得的全部制劑具有初始粒徑的約1.2倍大的平均粒徑，不僅在配制后即刻，而且甚至在25℃貯藏1個月后，具有初始值的95％或更大的透光率，泡沫在很短的時間內消失，消失的時間是6秒或更短。形成對比的是，對比實施例1中獲得的乳劑的平均粒徑和初始透光率與實施例中獲得的乳劑的平均粒徑和初始透光率很不相同，泡沫消失需要6小時30分鐘。
實驗實施例2對麻醉狗的胃收縮的抑制作用材料和方法向已經禁食一天一夜的狗(大約10千克)，靜脈內注射作為預麻醉藥的硫酸阿托品，接著靜脈內注射硫噴妥鈉用于誘導麻醉。插入氣管內管并固定。吹入一氧化氮和氧氣的混合物氣體。通過異氟烷蒸發器輸送異氟烷。從0.5％逐步升高異氟烷的濃度用于維持麻醉。將麻醉的狗進行中線切腹術，并且按照常規方法將應變儀力轉換器固定在胃體和胃的幽門部位。
完成IMC(消化間期遷移收縮)后10分鐘，以每只動物6毫克靜脈內給予紅霉素以誘導胃的蠕動。再10分鐘后，通過胃導管將10毫升已經在25貯藏1個月的實施例7的制劑施用到胃體或胃的幽門部位，并且記錄收縮。由施用所述制劑后每10分鐘的波面積的百分比變化評價收縮-抑制效應。結果顯示在圖1和圖2中。作為對照，還測定沒有處理的波面積的百分比變化。
如圖1和圖2中所示，本發明的收縮抑制劑制劑，當在通過施用紅霉素誘導收縮后，噴射到胃體或胃的幽門部位上時，與未處理的胃相比，更強地顯著抑制了收縮。在噴射收縮抑制劑制劑后，在內鏡檢查中沒有出現泡沫。對所述部位的觀察沒有干擾。
工業實用性本發明的用于抑制平滑肌收縮的含有薄荷醇的制劑在制備后長時間保持穩定，表現出高的透光率，并且當被施用到消化道時幾乎不產生泡沫，因此可被有利地用于消化道例如食管、胃、小腸、大腸和直腸的內鏡檢查。
權利要求
1.用于抑制平滑肌收縮的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑包含L-薄荷醇、表面活性劑和消泡劑并且該制劑是平均粒徑小于100納米的乳劑。
2.根據權利要求1的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑還包含脂肪或油。
3.根據權利要求1或2的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑具有50％或更大的透光率。
4.根據權利要求1至3任一項的含有L-薄荷醇的制劑，該制劑包含按重量計0.01至5.0％的L-薄荷醇、按重量計0.1至10％的表面活性劑和按重量計0.0001至0.01％的消泡劑，基于整個制劑的重量。
5.根據權利要求4的含有L-薄荷醇的制劑，其中所述脂肪或油的含量是按重量計0.1至10％。
6.根據權利要求1至5任一項的含有L-薄荷醇的制劑，其中所述消泡劑是選自硅氧烷消泡劑的至少一種物質。
7.根據權利要求1至6任一項的含有L-薄荷醇的制劑，其中所述表面活性劑是選自由聚氧乙烯氫化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯組成的組的至少一個成員。
全文摘要
已知L－薄荷醇減輕平滑肌能動性。為了在實踐中使用L－薄荷醇作為消化道內鏡檢查中的消化道能動性減輕劑，需要設計產生一種制劑方法，該制劑中L－薄荷醇的溶液在生產后長時間保持穩定并且透明或很少渾濁，并且它顯示在施用時很少泡沫。向含有相對透明的具有小于100納米的平均粒徑的L－薄荷醇乳劑的平滑肌能動性減輕劑或消化道能動性減輕劑中，還添加消泡劑。因此，獲得一種這樣的制劑是可能的，該制劑長時間保持穩定、具有高的透光率和在填充到容器中或局部施用例如消化道內鏡檢查術中不產生泡沫，由此有利于疾病部位的觀察。
文檔編號A61K47/34GK1893982SQ200480018589
公開日2007年1月10日 申請日期2004年6月28日 優先權日2003年6月30日
發明者濱脇智度, 片岡洋介, 磯田貴子 申請人:日本制藥株式會社