1h－咪唑衍生物作為大麻素受體調節劑的制作方法

專利名稱：1h－咪唑衍生物作為大麻素受體調節劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組作為大麻素(cannabinoid)受體調節劑的1H-咪唑衍生物，制備這些化合物的方法，用于合成所述咪唑衍生物的新中間產物，制備這些中間產物的方法，含有一種或多種這些1H-咪唑衍生物作為活性成分的藥物組合物，以及這些藥物組合物用于治療涉及大麻素受體的精神障礙和神經障礙的應用。
本發明還涉及這里公開的化合物用于制備提供有益效果的藥物的應用。在此公開有益效果或者本領域技術人員根據說明書和本領域公知常識可以看出此有益效果。本發明還涉及本發明的化合物用于制備治療或預防疾病或病癥的應用。更具體而言，本發明涉及一種治療這里公開的或者本領域技術人員根據說明書和本領域公知常識顯而易見的疾病或病癥的新應用。在本發明的實施方案中，這里公開的化合物用于制備藥物。
根據WO 03/027076已知1H-咪唑衍生物作為CB1受體調節劑。但是，WO 03/027076中所述的化合物的特征是水溶性較弱。本發明的目標在于改善1H-咪唑衍生物的水溶性，同時保持它們的大麻素受體調節活性。根據現有技術，如何實現這個目標并非顯而易見。
令人驚奇的是，已發現在1H-咪唑核中引入5-氨基甲基導致水溶性增大。而且，包含該5-氨基甲基部分的衍生物保持它們的大麻素受體調節活性，例如受體拮抗作用、受體逆激動作用或受體(部分)激動作用。
本發明涉及通式(I)的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥
其中-R和R1相同或不同并代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，所述基團可以被1、2、3或4個取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基和氰基，或者R代表萘基，或者R代表C1-8支鏈或直鏈烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-2烷基、C3-8支鏈或直鏈雜烷基、C5-7雜環烷基或C5-7雜環烷基-C1-2烷基，所述基團可以被氟原子或CF3或OH基團取代，-R2和R3相同或不同，并代表H、C1-5支鏈或直鏈烷基，所述烷基可以被羥基或1-3個氟原子取代，或者R2代表支鏈或直鏈C1-3烷氧基，條件是R3代表H或甲基，或者-R2和R3與它們結合的氮原子一起形成具有5-10個環原子的飽和或不飽和非芳香、單環或雙環的雜環基團，所述雜環基團包含一個或二個選自小組(N、O、S)的環雜原子，所述雜原子可以相同或不同，所述雜環基團可以被C1-3烷基、羥基或氟原子取代，-R4代表H或甲基、乙基、丙基、異丙基或正丁基，-X代表亞組(i)或(ii)之一， 其中-R5代表氫原子或者C1-8支鏈或直鏈烷基、C1-3-烷基-SO2-C1-4-烷基、C3-7環烷基、C3-7-環烷基-C1-2-烷基、C5-7-雜環烷基-C1-2-烷基，所述基團可以被羥基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，且所述C5-7-雜環烷基-C1-2-烷基包含一個或二個選自小組(O、N、S)的雜原子，或者R5代表苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基，所述基團可以在其苯環上被1-3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R5代表吡啶基或噻吩基，-R6代表氫原子或者支鏈或直鏈C1-3烷基，-R7代表氫、支鏈或直鏈C1-8烷基或C3-8-環烷基-C1-2-烷基、支鏈或直鏈C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C5-10雙環烷基、C5-10雙環烷基-C1-2烷基、C6-10三環烷基、C6-10三環烷基甲基，所述基團可以包含一個或多個來自小組(O、N、S)的雜原子，且所述基團可以被羥基、1-3個甲基、乙基或1-3個氟原子取代，或者R7代表苯基、苯基氨基、苯氧基、芐基、苯乙基或苯基丙基，任選在它們的苯環被1-3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R7代表吡啶基或噻吩基，或者R7代表基團NR8R9，其中R8和R9與它們結合的氮原子一起形成具有4-10個環原子的飽和或不飽和、單環或雙環的雜環基團，所述雜環基團包含一個或多個來自小組(O、N、S)的雜原子，且所述雜環基團可以被支鏈或直鏈C1-3烷基、苯基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者R6和R7與它們結合的氮原子一起形成具有4-10個環原子的飽和或不飽和、單環或雙環的雜環基團，所述雜環基團包含一個或多個選自小組(O、N、S)的雜原子，且所述雜環基團可以被支鏈或直鏈C1-3烷基、苯基、氨基、羥基或三氟甲基或氟原子取代。
所有具有式(I)的化合物、外消旋體、非對映異構體混合物和單獨的立體異構體屬于本發明。因此潛在的不對稱碳原子上的取代基為R構型或S構型的化合物屬于本發明。
前藥是本身沒有活性但轉化成一個或多個活性代謝產物的治療劑。前藥是用于克服利用母體藥物分子的某些屏障的生物可逆衍生物。這些障礙包括但不限于溶解度、滲透性、穩定性、前系統代謝和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，″Prodrugs astherapeutics″，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)277-280，2004；P.Ettmayer 等人，″Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs″，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前藥，即在通過任何已知途徑對人給藥時代謝成具有式(I)的化合物的化合物屬于本發明。特別是本發明涉及具有伯或仲氨基或羥基的化合物。這些化合物可以與有機酸反應得到具有式(I)的化合物，其中存在在給藥后容易除去的其它基團，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希(Mannich)堿、羥基-亞甲基衍生物、O-(酰氧基-亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
本發明具體涉及具有式(I)的化合物，其中X代表亞組(ii)，而所有其它符號具有上述含義。
更具體而言、本發明涉及式(I)的化合物、其中X代表亞組(ii)、而R代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基、所述基團可以被1、2、3或4個取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基或氰基，或者R代表萘基，而所有的其它符號具有上述的含義。
合成的一般方面式(I)的化合物和式(II)與(VI)的合成中間產物分別可以通過不同的方法制備。WO 03/027076和WO 03/063781描述了作為大麻素受體調節劑的結構上相關的咪唑的合成。WO 03/040107還公開了作為抗肥胖化合物的結構上相關的咪唑的合成。特定方法的選擇取決于如官能團與所用試劑的兼容性、使用保護基的可能性、催化劑、活化和偶合試劑以及所制備的最終化合物中存在的最終結構特征等因素。關于胺至羧酸的活化和偶合方法的更多信息可以見于a)M.Bodanszky and A.BodanszkyThe Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji et al，Tetrahedron LetL，1994，35，3315-3318)；c)F.Albericio et al.，Tefrahedron Lett.，1997，38，4853-4856)。
關于三甲基鋁Al(CH3)3促進的酯的酰胺化反應的更多信息可見于J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Synth Commun.1982，12，989-993.)。關于親核試劑、親電子試劑和離去基團概念的更多信息見M.B.Smith和J.MarchAdvanced organic chemistry，p.275，5thed.(2001)John Wiley & Sons，New York，ISBN0-471-58589-0)。關于有機合成中保護基的加入和隨后的除去的更多信息可見于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，third edition，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999。
本發明的適宜的合成方法如下合成路線A使具有式(II)的化合物 其中R、R1、R4具有上述含義，而R10代表支鏈或直鏈烷基(C1-4)或芐基與區域選擇性溴化化合物如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)，在有機溶劑如CCl4中、在游離基引發劑如二苯甲酰基過氧化物存在下反應可以得到式(III)的化合物
其中R，R1，R4和R10具有上述含義。具有式(III)的化合物與通式R2R3NH的胺反應可以得到通式(IV)的化合物 其中R、R1、R2、R3、R4和R10具有上述含義。
按照WO 03/027076所述類似的方法，可以將已根據合成路線A得到的通式(IV)的化合物轉化成通式(I)的化合物，其中X代表亞組(ii)。
合成路線B使具有式(IV)的化合物，其中R、R1、R2、R3和R4具有上述含義而R10代表氫原子 與N-甲氧基-N-甲基胺反應，可以得到式(V)的化合物， 其中R、R1、R2、R3和R4具有上述含義。具有式(V)的化合物與通式R5-MgBr(格氏試劑)或R5-Li(有機鋰試劑)的有機金屬化合物反應，可以得到通式(I)的化合物，其中X代表亞組(i)。這種反應優選在N2氣氛下在無水惰性有機溶劑中完成。
合成路線C可以根據Tetrahedron Lett(1971)，18，1439-1440(Heindel和Chun)所述的方法得到2-芳基-(1H)-咪唑-4-甲酸酯。然后將適宜的咪唑N-原子衍生化(例如N-芳基化或N-烷基化反應)可以產生具有式(VI)的化合物。使具有式(VI)的化合物 其中R和R1具有上述含義，而R10代表支鏈或直鏈烷基(C1-4)或芐基，與非親核堿如二異丙基氨基化鋰(LDA)、然后與親電試劑如甲酸乙酯在惰性無水有機溶劑如THF中反應，可以得到通式(VII)的化合物 其中在此合成路線中R，R1，R4和R10具有上述含義。在還原劑如NaCNBH3存在下用通式R2R3NH的胺將具有通式(VII)的化合物還原氨化，可以得到通式(IV)的化合物
其中在此反應路線中R、R1、R2、R3、R4和R10具有上述含義。
按照WO 03/027076所述類似的方法，可以將已根據合成路線C得到的通式(IV)的化合物轉化成通式(I)的化合物，其中X代表亞組(ii)。
藥學上可接受的鹽可以使用本領域中已知的常規技術、例如通過將本發明的化合物與適宜的酸例如無機酸如鹽酸或有機酸混合得到。
由于它們的大麻素受體調節活性，本發明的化合物適用于治療精神性疾病，例如精神病、焦慮、抑郁、注意力缺陷、記憶障礙、認知障礙、食欲異常、肥胖，特別是青少年肥胖和藥物誘導的肥胖、成癮、欲望、藥物依賴性，和神經病，例如神經變性疾病、癡呆、肌張力失常、肌肉強直、震顫、癲癇、多發性硬化、創傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏綜合征、大腦局部缺血、大腦卒中、顱腦外傷、中風、脊髓損傷、神經炎癥疾病、斑硬化、病毒性腦炎、脫髓鞘相關疾病，以及用于治療痛癥，包括神經性痛癥和其它涉及大麻素神經傳遞的疾病，包括治療膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸道疾病、胃腸疾病、性功能障礙、肝硬化、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病。
本發明化合物的大麻素受體調節活性在與脂肪酶抑制劑聯合使用時，特別可用于治療肥胖、青少年肥胖和藥物誘導的肥胖。可以用于這種組合制劑的特定的化合物的實例是(但不限于)合成脂肪酶抑制劑奧利司他、從微生物上分離的脂肪酶抑制劑如泥泊司他汀(lipstatin)(來自毒三素鏈霉菌)，艾博拉斯通B(ebelactone B)(來自阿布拉鏈霉菌)、這些化合物的合成衍生物以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜(Alpinia officinarum)的提取物或從此提取物中分離的化合物如3-甲基ethergalangin(來自山奈(A.officinarum))。
可以使用輔助材料和/或液體或固體載體材料將本發明的化合物轉變成適于通過常規方法給藥的形式。
本發明化合物一般作為藥物組合物給藥，它們由于這些化合物、更具體為這里公開的特定化合物的存在而成為本發明的重要和新的實施方案。可以使用的藥物組合物的類型包括但不限于片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、栓劑、懸浮液以及這里公開的或者本領域技術人員根據說明書和本領域公知常識知道的其它類型。在本發明的實施方案中，提供一種包含一種或多種本發明藥物組合物的成分的藥物包裝或試劑盒。與這些容器有關的是各種書面材料，例如使用說明或者管理藥品的生產、使用或銷售的政府機構規定形式的通知，所述通知表明被該生產、使用或銷售的機構批準用于人或獸給藥。
藥理學方法大麻素CB1受體的體外親合力本發明化合物對大麻素CB1受體的親合力可以使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制品來測定，其中將人大麻素CB1受體與作為放射配體的[3H]CP-55,940一起穩定地轉染。在將新鮮制備的細胞膜制品與[3H]-配體在加入或不加入本發明化合物的情況下培養之后，通過用玻璃纖維過濾分離結合和游離的配體。通過液體閃爍計數來測定過濾器的放射活性。
大麻素CB2受體的體外親合力本發明化合物對大麻素CB2受體的親合力可以使用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜制品來測定，其中將人大麻素CB2受體與作為放射配體的[3H]CP-55,940一起穩定地轉染。在將新鮮制備的細胞膜制品與[3H]-配體在加入或不加入本發明化合物的情況下培養之后，通過用玻璃纖維過濾分離結合和游離的配體。通過液體閃爍計數來測定過濾器的放射活性。
大麻素CB1受體的體外拮抗作用CB1受體的體外拮抗作用可以使用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中克隆的CB1受體來評價。CHO細胞在補充有10％熱失活牛胎兒血清的Dulbecco改良Eagle培養基(DMEM)中生長。抽吸培養基并用DMEM代替，所述培養基不含牛胎兒血清，但包含[3H]-花生四烯酸，并在細胞培養爐(5％CO2/95％空氣；37℃；水飽和的大氣)中培養過夜。在此期間，將[3H]-花生四烯酸引入膜磷脂。在試驗日，抽出培養基并用包含0.2％牛胎兒血清(BSA)的0.5mL DMEM洗滌三次。用WIN55,212-2刺激CB1受體導致活化PLA2，然后將[3H]-花生四烯酸釋放至培養基。此WIN 55,212-2誘導的釋放以濃度依賴的方式被CB1受體拮抗劑拮抗。
大麻素CB1受體的體內拮抗作用CB1受體的體內拮抗作用可以使用CP-55,940誘導的大鼠低血壓試驗來評價。用戊巴比妥(80mg/kg ip)麻醉雄性正常血壓的大鼠(225-300g；Harlan，Horst，The Nether lands)。通過插至左頸動脈的套管，采用Spectramed DTX-plus壓力傳感器(Spectramed B.V.，Bilthoven，The Netherlands)來測定血壓，。在用Nihon KohdenCarrier Amplifier(Type AP-621G；Nihon Kohden B.V.，Amsterdam，The Netherlands)進行擴增之后，在個人計算機(Compaq Deskpro386s)上通過Po-Ne-Mah數據采集程序(Po-Ne-Mah Inc.，Storrs，USA)記錄血壓信號。心率來自脈動壓力信號。所有化合物作為在1％甲基纖維素中的微懸浮液口服給藥，30分鐘后誘導麻醉，再過60分鐘后進行CB1受體激動劑CP-55,940給藥。注射體積為10ml/kg。在血動態穩定之后，進行CB1受體激動劑CP-55,940(0.1mg/kg iv.)給藥，并實現降血壓效果(Wagner，J.A.；Jarai，Z.；Batkai，S.；Kunos，G.Hemodynamic effects of cannabinoidscoronary andcerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors.Eur J Pharmacol.2001，423，203-210)；Lange，J.H.Metal.，JMed.Chem.2004，47，627-643。
大麻素CB1受體體內(部分)激動活性本發明化合物的大麻素受體激動或部分激動活性可以根據公開的方法，例如體內擬大麻效果評定(Wiley，J.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther 2001，296，1013)來測定。
水溶解度測定將這些儲備溶液分配至幾個平板中。用DMSO進行幾種濃度稀釋，分別達到5、2.5、1.25、0.625和0.3125mg/ml。取出儲備溶液和來自儲備溶液的各種衍生的濃度，并用水和含緩沖劑的水稀釋100倍。在每種情況下得到分別包含1％DMSO(v/v)和100、50、25、12.5和6.25和3.125μg化合物/ml的水溶液。在每個平板中測定沉淀的形成。在pH＝7下進行測定，應用HEPES緩沖液和在pH＝2測定，應用鹽酸。水溶解度以μg/ml為單位表示在下表中。
實施例1具體化合物的合成化合物1的合成部分A5-溴甲基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯向在CCl4(25mL)中的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.05g，5.00mmol)的磁攪拌的混合物加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(1.34g，7.53mmol)和二苯甲酰基過氧化物(10.0mg，測定值75％，0.0310mmol)，并將所得的混合物回流38小時。過濾除去形成的沉淀。連續地用鹽水和水洗滌濾液，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。用快速色譜法(CH2Cl2/丙酮＝98/2(v/v))純化殘余物得到5-溴甲基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.29g，53％產率)，為一種無定形固體，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7Hz，3H)，4.48(q，J＝7Hz，2H)，4.72(s，2H)，7.18-7.43(m，7H)。
部分B向在乙腈(40ml)中的5-溴甲基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(11.69g，23.9mmol)的磁攪拌溶液加入二異丙基乙基胺(DIPEA)(5.2ml，30mmol)和吡咯烷(1.7g，23.9mmol)，并將所得的溶液在室溫下反應2小時。加入水并用二氯甲烷將所得的混合物萃取三次。用Na2SO4干燥收集的二氯甲烷層，過濾并真空濃縮。然后用快速色譜法(石油醚/EtOAc＝20/80(v/v))純化得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.7克，32％產率)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.62-1.72(m，4H)，2.42-2.50(m，4H)，3.83(s，2H)，4.43(q，J＝7Hz，2H)，7.17-7.40(m，7H)。
部分C將環己基胺(0.91ml，8mmol)溶于二氯甲烷(20ml)并加入(CH3)3Al(4ml 2M在庚烷中的溶液，8mmol)。將所得的混合物于室溫下攪拌10分鐘，并加入1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.8克，3.8mmol)。將所得的混合物于室溫下攪拌16小時，將其傾入NaHCO3水溶液，攪拌30分鐘并用Hyflo過濾。用二氯甲烷將濾液洗滌二次。用Na2SO4干燥有機層，過濾并真空濃縮。然后用快速色譜法(二氯甲烷/甲醇＝98/2(v/v))純化得到N-環己基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，化合物1(1.06克；53％產率)。熔點155-157℃。

類似地，制備以下化合物2-62.N-環己基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N-乙基，N-甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點135-136℃。
3.N-(哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點163-166℃。
4.N-環己基-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.68(m，6H)，1.72-1.80(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，2.18(s，6H)，3.65(s，2H)，3.88-4.00(m，1H)，7.22-7.37(m，8H)。

5.N-(哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。2HCl。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.56(m，2H)，1.79-1.96(m，8H)，2.90-3.00(m，2H)，3.26-3.50(m，6H)，4.57(br 5，2H)，7.45-7.60(m，6H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，10.95(brs，2H)。
6.N-(哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(N-乙基，N-甲基氨基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.38-1.46(m，2H)，1.72-1.78(m，4H)，2.14(S，3H)，2.36(q，J＝7Hz，2H)，2.82-2.86(m，4H)，3.72(S，2H)，7.21-7.31(m，6H)，7.34(d，J＝2Hz，1H)，8.16(brs，1H)。
實施例2水溶解度的測定根據上述的方法測定二種通式(I)的化合物，化合物1和4以及化合物1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-N-環己基-1H-咪唑-4-甲酰胺(來自WO03/063781的化合物3)的水溶解度。結果如表1所示。
表1水溶解度(以μg/ml表示)
實施例3藥理學數據用上述試驗得到的一組本發明化合物的藥理學試驗結果，在以下表2中給出表2藥理學數據
權利要求
1.通式(I)的化合物及其所有的立體異構體以及藥理學上可接受的鹽和前藥 其中-R和R1相同或不同并代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，所述基團可以被1、2、3或4個取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基和氰基，或者R代表萘基，或者R代表C1-8支鏈或直鏈烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-2烷基、C3-8支鏈或直鏈雜烷基、C5-7雜環烷基或C5-7雜環烷基-C1-2烷基，所述基團可以被氟原子或CF3或OH基團取代，-R2和R3相同或不同，并代表H、C1-5支鏈或直鏈烷基，所述烷基可以被羥基或1-3個氟原子取代，或者R2代表支鏈或直鏈C1-3烷氧基，條件是R3代表H或甲基，或者R2和R3與它們結合的氮原子一起形成具有5-10個環原子的飽和或不飽和非芳香、單環或雙環的雜環基團，所述雜環基團包含一個或二個選自小組(N、O、S)的環雜原子，所述雜原子可以相同或不同，所述雜環基團可以被C1-3烷基、羥基或氟原子取代，-R4代表H或甲基、乙基、丙基、異丙基或正丁基，-X代表亞組(i)或(ii)之一， 其中-R5代表氫原子或者C1-8支鏈或直鏈烷基、C1-3-烷基-SO2-C1-4-烷基、C3-7環烷基、C3-7-環烷基-C1-2-烷基、C5-7-雜環烷基-C1-2-烷基，所述基團可以被羥基、甲基或三氟甲基或氟原子取代，且所述C5-7-雜環烷基-C1-2-烷基包含一個或二個選自小組(O、N、S)的雜原子，或者R5代表苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基，所述基團可以在其苯環上被1-3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R5代表吡啶基或噻吩基，-R6代表氫原子或者支鏈或直鏈C1-3烷基，-R7代表氫、支鏈或直鏈C1-8烷基或C3-8-環烷基-C1-2-烷基、支鏈或直鏈C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C5-10雙環烷基、C5-10雙環烷基-C1-2烷基、C6-10三環烷基、C6-10三環烷基甲基，所述基團可以包含一個或多個來自小組(O、N、S)的雜原子，且所述基團可以被羥基、1-3個甲基、乙基或1-3個氟原子取代，或者R7代表苯基、苯基氨基、苯氧基、芐基、苯乙基或苯基丙基，任選在它們的苯環上被1-3個取代基Y取代，其中Y具有上述含義，或者R7代表吡啶基或噻吩基，或者R7代表基團NR8R9，其中R8和R9與它們結合的氮原子一起形成具有4-10個環原子的飽和或不飽和、單環或雙環的雜環基團，所述雜環基團包含一個或多個來自小組(O、N、S)的雜原子，且所述雜環基團可以被支鏈或直鏈C1-3烷基、苯基、羥基或三氟甲基或氟原子取代，或者R6和R7與它們結合的氮原子一起形成具有4-10個環原子的飽和或不飽和、單環或雙環的雜環基團，所述雜環基團包含一個或多個選自小組(O、N、S)的雜原子，且所述雜環基團可以被支鏈或直鏈C1-3烷基、苯基、氨基、羥基或三氟甲基或氟原子取代。
2.如權利要求1所要求的具有通式(I)的化合物，其中X代表亞組(ii)，而所有其它符號具有權利要求1給出的含義。
3.如權利要求1所要求的具有通式(I)的化合物，其中X代表亞組(ii)，R代表苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，所述基團可以被1、2、3或4個取代基Y取代，所述取代基可以相同或不同地選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、氯、碘、溴、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、苯基或氰基，或者R代表萘基，而所有其它符號具有權利要求1給出的含義。
4.通式(IV)的化合物 其中R、R1、R2、R3和R4具有權利要求1給出的含義，而R10代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或芐基，這些化合物可以用于合成通式(I)的化合物。
5.通式(VII)的化合物 其中R1和R4具有以上權利要求1給出的含義，而R代表C1-8支鏈或直鏈烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-2烷基、C3-8支鏈或直鏈雜烷基、C5-7雜環烷基或C5-7雜環烷基-C1-2烷基，所述基團可以被氟原子或CF3或OH基團取代，而R10代表支鏈或直鏈烷基(C1-4)或芐基。
6.包含至少一種如權利要求1-3之任一項所要求的化合物作為活性組分的藥物組合物。
7.如權利要求1-3之任一項所要求的化合物或其鹽，用作藥物。
8.權利要求1-3之任一項所要求的化合物用于制備治療涉及大麻素神經傳遞的疾病的藥物組合物的應用。
9.權利要求8所要求的應用，其特征在于該疾病是精神病、焦慮、抑郁、注意力缺陷、記憶障礙、認知障礙、食欲異常、肥胖，特別是青少年肥胖和藥物誘導的肥胖、成癮、欲望、藥物依賴性和神經病，例如神經變性疾病、癡呆、肌張力失常、肌肉強直、震顫、癲癇、多發性硬化、創傷性腦損傷、中風、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏綜合征、大腦局部缺血、大腦卒中、顱腦外傷、中風、脊髓損傷、神經炎癥疾病、斑硬化、病毒性腦炎、脫髓鞘相關疾病，以及用于治療痛癥，包括神經性痛癥和其它涉及大麻素神經傳遞的疾病，包括治療膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸道疾病、胃腸疾病、性功能障礙、肝硬化、胃潰瘍、腹瀉和心血管疾病。
10.如權利要求8所要求的應用，其特征在于該疾病是進食障礙，特別是肥胖、青少年肥胖和藥物誘導的肥胖。
11.如權利要求1所要求的化合物用于制備治療進食障礙，特別是肥胖、青少年肥胖和藥物誘導的肥胖的藥物組合物的應用，其特征在于該藥物組合物還包含至少一種脂肪酶抑制劑。
12.如權利要求11所要求的應用，其特征在于該脂肪酶抑制劑為奧利司他或泥泊司他汀。
全文摘要
本發明涉及一組作為大麻素受體調節劑的1H－咪唑衍生物，制備這些化合物的方法，用于合成該咪唑衍生物的新中間產物，制備這些中間產物的方法，含有一種或多種這些1H－咪唑衍生物作為活性成分的藥物組合物，以及這些藥物組合物用于治療涉及大麻素受體的精神障礙和神經障礙的應用。所述化合物具有通式(I)，其中R、R
文檔編號A61P3/00GK1842520SQ200480024349
公開日2006年10月4日 申請日期2004年10月19日 優先權日2003年10月20日
發明者J·H·M·蘭格, C·G·克魯斯, H·H·斯特伊芬貝赫, H·G·凱澤爾 申請人:索爾瓦藥物有限公司