專利名稱：：選擇性cb的制作方法
技術領域：
：本發明涉及選擇性CB1-拮抗劑的新的治療和/或預防用途，而且涉及含有一種或多種這些化合物作為活性組分用于該新的用途的藥物組合物。本發明中描述的選擇性CB1拮抗劑是有效的大麻-1(CB1)受體拮抗劑，其對于本發明提供的新的醫學用途有顯著的有效性。
背景技術：
：大麻堿存在于印度大麻CannabisSativaL.中，而且已經用作藥劑有幾個世紀了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，僅僅在過去的十年內，大麻堿領域的研究才顯示了有關大麻堿受體和它們的(內源)激動劑與拮抗劑的關鍵信息。大麻堿受體的兩種不同亞型(CB1和CB2)的發現和隨后的克隆激勵了對新的大麻堿受體拮抗劑的搜索(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.CannabinoidReceptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，AcademicPress，London)。而且，藥物公司開始對開發用于治療與大麻堿系統障礙相關的疾病的大麻堿藥物感興趣。CB1受體在大腦中的廣泛分布，以及CB2受體的精確的外周定位，使CB1受體成為很感興趣的分子靶，用于精神病學和神經系統障礙領域中CNS指向的藥物發現(Consroe，P.NeurobiologyofDisease1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.InCPNSInvestigationalDrugs1999，1，587.Greenberg，D.A.DrugNewsPerspect.1999，12，458)。至今，已知3種不同的CB1受體拮抗劑。Sanofi公開了它們作為選擇性CB1受體拮抗劑的二芳基吡唑同類物。一個代表性的實例是SR-141716A，其目前正在進行用于精神障礙的II期臨床開發(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，P.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.CNSDrugRev.1999，5，43)。氨烷基吲哚已經公開作為CB1受體拮抗劑。一個代表性的實例為lodopravadoline(AM-630)，它是在1995年被提出的。AM-630為一種CB1受體拮抗劑，但有時表現為一種弱的部分激動劑(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.LifeSc.1997，61，PL115)。更為最近，來自EliLilly的研究者描述了芳基-芳酰基取代的苯并呋喃作為選擇性CB1受體拮抗劑(如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，3-烷基-5，5’-二苯基咪唑烷二酮被描述為大麻堿受體配體，它被表明為大麻堿拮抗劑(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣的是，已報道許多CB1受體拮抗劑在體外表現為相反的激動劑(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的綜述很好地概述了目前大麻堿研究領域的狀況(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；DiMarzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。國際專利申請WO01/70700中公開了4，5-二氫-1H-吡唑化合物，其顯示有效的和選擇性的大麻CB1-受體拮抗活性。
發明內容本發明的一個目的是提供治療和/或預防的改良的方法，其特別適于需要提高安全性和耐受性的患者組，例如，在肥胖患者的治療中，尤其是例如少年肥胖患者和/或經受長期治療的患者中，例如少年或青年患者中藥物誘發的肥胖。現已意外地發現通常選擇性的CB1-拮抗劑、其前體藥物、其互變體和其鹽呈現獨特的藥理學特性，且因此特別適于用于治療和/或預防肥胖患者，尤其是少年患者中的肥胖和/或少年以及青年患者中藥物誘發的肥胖的藥物的制造。在這一點上，選擇性的CB1-拮抗化合物在提供用于兒科用途這方面以及通常用于藥物誘發的肥胖的藥物中是非常有價值的。術語“選擇性的”指優選除了CB1-受體拮抗活性外基本無其它的活性，或至少該CB1-受體拮抗活性基本上超過任何其它的活性。選擇性的CB1-拮抗化合物突出的獨特藥理學特性尤其包括高度安全性和耐受性，其使得化合物特別適于需要提高安全性和耐受性的患者，尤其是例如少年患者和/或經受長期治療的患者，例如在藥物誘發的肥胖中。本發明使用的化合物由于有效的和選擇性的CB1拮抗活性，也適合用于除了少年肥胖和少年患者中藥物誘發的肥胖外其它病癥的兒科治療和/或預防。其它病癥包括那些從有關選擇性的CB1拮抗化合物的文獻中得知的病癥，例如兒科治療和/或預防適于精神障礙例如精神病、焦慮、抑郁、注意渙散、記憶障礙和食欲障礙、神經病如癡呆、肌張力障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征、大腦局部缺血以及用于治療疼痛病癥和其它涉及大麻堿神經傳遞的中樞神經系統疾病，并用于治療年輕患者的胃腸疾病和心血管疾病。本發明說明書中提及的文獻的全部內容作為參考整體引入本申請。本發明使用的選擇性CB1拮抗化合物可由已知方法獲得。合成本發明所使用化合物的合適方法已在現有技術中描述，例如在本申請引用的和作為參考結合的文獻中。具體實施例方式本發明上下文中和作為參考結合的選擇性CB1拮抗化合物的實例有例如(但不限于此)1)由Sanofi公開的作為選擇性CB1受體拮抗劑的二芳基吡唑同類物，例如代表性的實例有化合物SR-141716A，例如在EP0969835中描述的利莫那班(rimonabant)和相關化合物、SR-147778、SR-140098(CentralmediationofthecannabinoidcueactivityofaselectiveCB1antagonist，SR141716APerioA，Rinaldi-CarmonaM，MaruaniJBehaviouralPharmacology1996，71(65-71))；由Sanofi-Winthrop公開的WIN-54461(CannabinoidreceptorligandsClinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，510(1245-1253))，2)作為CB1受體拮抗劑公開的氨烷基吲哚，例如代表性的實例為化合物lodopravadoline(AM-630)，3)由EliLilly描述的作為選擇性CB1受體拮抗劑的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃，例如LY-320135(CannabinoidreceptorligandsClinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturediscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，510(1245-1253))，4)由Merck&Co描述的化合物，例如AM251和AM281(Conference31stAnnualMeetingoftheSocietyforNeuroscience，SanDiego，USA，10-15.11.2001)，以及例如在US2003-114495或WO03/007887中公開的取代的咪唑基衍生物，5)由AventisPharma例如在WO02/28346或EP1328269中描述的氮雜環丁烷衍生物，6)來自PfizerInc.的CP-55940(ComparisonofthepharmacologyandsignaltransductionofthehumancannabinoidCB1andCB2receptors，FelderCC，JoyceKE，BrileyEM，MansouriJ，MackieK，BlondO，LaiY，MaAL，MitchellRL，MolecularPharmacology1995，483(443))，7)來自AstraZeneca的在例如WO03/051851中描述的二芳基-吡嗪-酰胺衍生物，8)來自Med.Coll.Wisconsin(Univ.Aberdeen)的ACPA和ACEA，(″EffectsofAM251&AM281，cannabinoidCB1antagonists，onpalatablefoodintakeinlewisrats″J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No3，1427-33，1999)，9)由Conneticut大學例如在WO01/29007中描述的吡唑衍生物，10)來自耶路撒冷YissumR&DCoHebrew大學的HU-210(InternationalAssociationfortheStudyofPain-NinthWorldCongress(PartII)Vienna，Austria，DickensonAH，CarpenterK，SuzukiR，IDDBMEETINGREPORT1999，August22-27)和HU-243(Cannabinoidreceptoragonistsandantagonists，BarthF，CurrentOpinioninTherapeuticPatents1998，83(301-313))，11)來自OrganixInc.的O-823(DrugdevelopmentpipelineO-585、O-823、O-689、O-1072、羅納明、Orgaix，AltropaneOrganixInc，CompanyCommunication1999，August10；IDDb數據庫)和來自ConsiglioNazionaledelleRicerche的O-2093(″Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil，endocannabinoidandvanilloidhybrid.″，MarzoDV，GriffinG，PetrocellisL，BrandiI，BisognoT，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2002，3003(984-991))，12)被描述為大麻堿受體配體的3-烷基-5，5′-二苯基咪唑烷二酮，13)目前正由BayerAG研制中的CB1拮抗化合物(IDDb數據庫companycommunication2002，February28)。本發明所使用的CB1拮抗化合物可以通過常規方法利用輔助物質和/或液體或固體載體材料而實現適于兒科給藥以及在治療藥物誘發的肥胖中給藥的形式。因此，本發明的另外一方面還涉及包含至少一種選擇性的CB1拮抗化合物作為少年患者中CB1受體相關疾病治療和/或預防和/或在少年以及青年患者中藥物誘發的肥胖的治療和/或預防中的活性組分，以及至少一種輔助賦形劑的藥物組合物。在所述藥物組合物中選擇性的CB1拮抗化合物在需要所述治療的少年患者中優選以適合精神障礙、胃腸機能障礙、心血管病癥或上述病癥組合的治療和/或預防的有效量存在。在本發明另外的實施方案中，藥物組合物中選擇性的CB1拮抗化合物在需要所述治療的少年以及青年患者中以適于藥物誘發的肥胖的治療和/或預防的有效量存在。最后本發明還包括少年患者中CB1受體相關疾病，尤其是少年肥胖的治療和/或預防，和/或少年以及青年患者中藥物誘發的肥胖的治療和/或預防方法，特征在于將通式(I)的化合物給藥于需要所述治療的所述患者。本發明的治療和/或預防方法進一步的特征在于其為針對年輕患者中的精神障礙例如精神病、焦慮、抑郁、注意渙散、記憶障礙和食欲障礙、神經病如癡呆、肌張力障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征、局部缺血、疼痛和其它涉及大麻堿神經傳遞的中樞神經系統疾病的兒科治療。優選在本發明的一個實施方案中治療和/或預防方法針對少年患者中肥胖的治療。在本發明的另一個優選實施方案中治療和/或預防方法針對少年或青年患者中藥物誘發的肥胖的治療。該藥物誘發的肥胖可能尤其是由藥物如非典型的抗精神病藥引起的。在本發明的一個實施方案中治療和/或預防方法針對少年患者中肥胖的治療。因此，大麻堿拮抗劑適合于兒童肥胖以及相關伴隨病態如例如2型糖尿病的治療是很有用的。由于肥胖不僅在成年群體中而且在兒童以及(年幼的和年長的)青年中已經成為越來越重要的醫療問題，因此對改善療法有著明確的醫療需求。在美國從六十年代至九十年代的全國調查中，兒童中超重的發病率由5％增長到11％(Sorof和Daniels2002)。作為另一個實例，在加拿大過去的20年，兒童肥胖增長了3倍(Spurgeon2002)。兒童肥胖引起各種各樣的嚴重并發癥，并且提高了一生中早熟病和隨后死亡的風險，提高了公眾-健康情況的憂慮(Ebbeling，Pawlak等2002)。在過去的十年中觀察到2型糖尿病病例的驚人增加，尤其在兒童中。該流行性趨勢清楚地反映了肥胖的增長率。2型-糖尿病在過去被認為是成人和年長個體的疾病，而不屬于兒科情況(Arslanian2002)。兒科2型糖尿病的一個主要風險因素是肥胖。兒童中的2型糖尿病(如同成人中的)屬于胰島素抗性綜合征(Rosenbloom2002)，其包括高血壓、異常脂質血癥及其它動脈粥樣硬化風險因素，以及被視為早熟腎上腺機能初現的雄激素過多癥和多囊卵巢綜合征。其它與兒童肥胖有關的后果包括左心室肥大、非酒精性肝臟脂肪變性、睡眠呼吸障礙、外形問題以及嚴重的社會心理問題。此外以肥胖為主要的獨立危險因素的原發性高血壓再次在兒童中越來越常見。肥胖兒童具有比非-肥胖兒童大約高3倍的高血壓風險(Sorof和Daniels2002)。兒童中由于血壓降低而減重的益處已經在觀察和治療性干涉的研究中得到證實。由于在遺傳穩定群體中兒童肥胖流行病的快速發展，公眾的憂慮正在增加。驅動因素被認為主要是有害的環境因素，生活方式改進的直接建議由此存在。肥胖和其相關的并發-病癥是非常嚴重的醫療狀況，而肥胖尤其是兒童肥胖的測定和治療的現有技術水平在目前仍然是基本上無效的(Ebbeling，Pawlak等2002)。2型糖尿病的控制在兒童和青年期群體中還尤其困難(Silink2002)。在人群中尤其是兒童和青年中，生活方式相關的肥胖的一個重要因素是對可口食物的渴望和過量消耗。由代謝紊亂和癥狀程度引起的2型糖尿病及其它并發-病癥的治療關于2型糖尿病兒童中口服降血糖藥使用的唯一資料為降糖片(Rosenbloom2002)。因此，本發明所用的CB1拮抗劑通過與這些“驅動力”相互作用而提供了肥胖治療極難得的機會。其優于當前的治療方法且由于其顯著的安全性特征和/或耐受性，尤其適合于兒科的治療。肥胖尤其是兒童肥胖的治療還具有由安全性所規定的功效。兒童中的肥胖是一種可能需要長期控制的醫療情況。本發明CB1拮抗劑的安全性特性被認為優于現行標準的藥物治療，且該CB1拮抗劑將尤其適合于兒童肥胖以及相關并發-病癥的治療和預防。文獻Arslanian，S，(2002).“Type2diabetesinchildrenclinicalaspectsandriskfactors.″HormRes57Suppl119-28。Ebbeling，C.B.，D.B.Pawlak，等(2002).″Childhoodobesitypublic-healthcrisis，commonsensecure.″Lancet360(9331)473-82。Rosenbloom，A.L.(2002).″Increasingincidenceoftype2diabetesinchildrenandadolescentstreatmentconsiderations.″PaediatrDrugs4(4)209-21。Silink，M.(2002).″Childhooddiabetesaglobalperspective.″HormRes57Suppl11-5。Sorof，J.和S.Daniels(2002).″Obesityhypertensioninchildrenaproblemofepidemicproportions.″Hypertension40(4)441-7。Spurgeon，D.(2002).″ChildhoodobesityinCanadahastripledinpast20years.″Bmj324(7351)1416。在本發明的另一個實施方案中治療和/或預防方法針對少年或青年患者中藥物誘發的肥胖的治療。還主要涉及藥物誘發的增重且有著很高的改良療法的醫療需求。此外，說明書中本發明的CB1拮抗劑被認為優于現行標準的藥物治療，且該CB1拮抗劑將尤其適合于少年以及青年患者中藥物誘發的肥胖的治療和預防。對于藥物誘發的增重，Zimmermann，U.，T.Kraus等報道(2003，″Epidemiology，implicationsandmechanismsunderlyingdrug-inducedweightgaininpsychiatricpatients.″JPsychiatrRes37(3)193-220)體重增加常常發生在精神障礙的藥物治療期間且時常伴隨食欲或食物渴望的增加。盡管該副作用的發生和時間進程難以預測，但其最終在相當一部分患者中引起肥胖以及與此有關的病狀，由此時常導致其中止治療，即使治療是有效的。在用一些第二代治療精神病的藥物和一些情緒穩定劑治療的患者中增重似乎最為顯著。明顯的增重還常常發生在用大多數三環抗憂郁藥治療的期間。非常大的增重與藥物例如非典型的抗精神病藥氯氮平和奧氮平有關。然而，一些非典型的抗精神病藥傾向于引起顯著的增重，其可能導致不良的順應性和其它有害的健康狀況后果(Nasrallah，H.(2003).″Areviewoftheeffectofatypicalantipsychoticsonweight.″Psychoneuroendocrinology28Suppl183-96.)。治療精神病的藥物-相關的增重所涉及的機制至今不確定，盡管5-羥色胺能、組胺和腎上腺素能的親合力與其它的代謝機制一起受到影響。非典型的抗精神病藥在其由于長期治療引起重量改變的傾向性上不同。后續研究表明最大的增重與氯氮平和奧氮平有關，而最小的與喹硫平和齊拉西酮有關。利哌利酮與非劑量相關的適度重量改變有關。假設非典型的抗精神病藥的效力等價，由于嚴重的肥胖醫療后果，當創建用于治療的工作步驟時，重量-增加特性是所要考慮的合理因素。關于這一點，本發明CB1拮抗劑的共同-給藥提示有利于工作。權利要求1.CB1受體拮抗化合物、其前體藥物、其互變體和其鹽在制備用于少年患者中CB1受體相關疾病的治療和/或預防和/或用于少年以及青年患者中藥物誘發的肥胖的治療和/或預防的藥物中的用途。2.根據權利要求1所述的CB1受體拮抗化合物的用途，其中該化合物選自14)二芳基吡唑選擇性的CB1受體拮抗劑，優選化合物SR-141716A、利莫那班和相關化合物、SR-147778、SR-140098和/或WIN-54461；15)氨烷基吲哚選擇性的CB1受體拮抗劑，優選化合物lodopravadoline(AM-630)；16)具有選擇性的CB1受體拮抗活性的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃，優選化合物LY-320135；17)選擇性的CB1受體拮抗化合物AM251和/或AM281，以及具有選擇性的CB1受體拮抗活性的取代的咪唑基化合物；18)具有選擇性的CB1受體拮抗活性的氮雜環丁烷衍生物；19)化合物CP-55940；20)具有選擇性的CB1受體拮抗活性的二芳基-吡嗪-酰胺；21)化合物ACPA和ACEA；22)具有選擇性的CB1受體拮抗活性的吡唑衍生物；23)化合物HU-210和/或HU-243；24)化合物O-585、O-823、O-689、O-1072，和/或O-2093；25)具有選擇性的CB1受體拮抗活性的3-烷基-5，5′-二苯基咪唑烷二酮；26)具有選擇性的CB1受體拮抗活性的CB1拮抗化合物。3.根據權利要求1所述的CB1受體拮抗化合物的用途，其中該用途為用于少年患者中肥胖和/或少年和青年患者中藥物誘發的肥胖的治療和/或預防的藥物的制備。4.根據權利要求1所述的CB1受體拮抗化合物的用途，其中該用途為用于涉及精神障礙例如精神病、焦慮、抑郁、注意渙散、記憶障礙和食欲障礙、神經病如癡呆、肌張力障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征、大腦局部缺血的兒科治療和/或預防以及用于疼痛病癥及其它涉及大麻堿神經傳遞的中樞神經系統疾病的兒科治療和胃腸疾病和心血管疾病的兒科治療的藥物的制備。5.包含至少一種權利要求1或2的CB1受體拮抗化合物作為少年患者中CB1受體相關疾病的治療和/或預防和/或少年以及青年患者中藥物誘發的肥胖的治療和/或預防的活性組分，以及至少一種輔助賦形劑的藥物組合物。6.根據權利要求5的藥物組合物，其中至少一種CB1受體拮抗化合物在需要所述治療的少年患者中以適合于精神障礙、胃腸機能障礙、心血管病癥或上述病癥組合的治療和/或預防的有效量存在。7.根據權利要求5的藥物組合物，其中至少一種CB1受體拮抗化合物在需要所述治療的少年以及青年患者中以適合于藥物誘發的肥胖的治療和/或預防的有效量存在。8.一種少年患者中CB1受體相關疾病的治療和/或預防(兒科學治療)和/或少年以及青年患者中藥物誘發的肥胖的治療和/或預防的方法，特征在于將權利要求1和/或2的CB1受體拮抗化合物給藥于需要所述治療的所述患者。9.根據權利要求8的治療和/或預防方法，特征在于所述兒科學治療針對精神障礙例如精神病、焦慮、抑郁、注意渙散、記憶障礙和食欲障礙、神經病如癡呆、肌張力障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、亨廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征、局部缺血、疼痛和其它涉及大麻堿神經傳遞的中樞神經系統疾病。10.根據權利要求8的治療和/或預防方法，特征在于所述治療針對少年患者中的肥胖。11.根據權利要求8的治療和/或預防方法，特征在于所述治療針對少年或青年患者中藥物誘發的肥胖。全文摘要本發明涉及選擇性CB文檔編號A61K31/05GK1845735SQ200480024899公開日2006年10月11日申請日期2004年8月31日優先權日2003年9月2日發明者J·安特爾,P-C·格雷戈里,G·克勞澤申請人:索爾瓦藥物有限公司