用于眼科裝置的新型反應性黃色染料的制作方法

專利名稱：用于眼科裝置的新型反應性黃色染料的制作方法
技術領域：
本發明涉及制造具有藍光吸收性能的眼科裝置的方法。更具體而言，本發明涉及具有乙烯基可聚合基團的新型黃色染料，這些基團可與單體和/或低聚物實施共聚合而產生共聚物，這些共聚物用于制造能阻擋藍光的人工晶狀體或其他光學裝置。
背景技術：
自從20世紀40年代，人工晶狀體(intraocular lens，IOL)移植物形式的光學裝置已被用于代替患有疾病的或損傷的天生眼睛晶狀體。大多數情況下，在做外科手術除去患有疾病的或損傷的天生晶狀體時，例如白內障，將人工晶狀體植入眼內。幾十年來，用于制造這些人工晶狀體移植物的材料優選為聚(甲基丙烯酸甲酯)，其是剛性的、玻璃狀的聚合物。
更柔軟的、柔韌性更好的IOL移植物由于其能被壓縮、折疊、卷起或以其他方式變形而在近些年受到歡迎。這些更柔軟的IOL移植物可在通過眼角膜中的切口插入之前變形。在將IOL插入眼睛中以后，IOL由于柔軟材料的記憶特性而恢復至其變形前的原始形狀。更柔軟的、柔韌性更好的IOL移植物可通過切口植入到眼睛中，該切口比更硬的IOL所需的諸如5.5至7.0毫米的切口更小，如小于4.0毫米。由于晶狀體必須通過角膜中的切口插入，而該切口比非柔性的IOL光學部分的直徑稍大，所以更大的切口對于更硬的IOL移植物是必須的。因此，由于已發現更大的切口與手術后的并發癥，如誘發性散光的發病率增加有關，所以更硬的IOL移植物在市場上變得更不受歡迎。
隨著近來小切口白內障手術的進步，更加著重于開發適用于人工IOL移植物的柔軟的、可折疊的材料。Mazzocco在第4,573,998號美國專利中公開了一種可變形的人工晶狀體，該人工晶狀體可以卷起、折疊或延伸，以適于通過相對較小的切口。該可變形的晶狀體在保持其彎曲形狀的時候被插入，然后在眼腔內松開，因此該晶狀體的彈性性能可使自身恢復至成型的形狀。Mazzocco公開了聚氨基甲酸酯彈性體、聚硅氧烷彈性體、水凝膠聚合物化合物、有機或人工凝膠化合物以及它們的組合作為適合用于可變形晶狀體的材料。
近年來，藍光(400至500nm)已被認為對視網膜具有潛在的危害。因此，阻隔藍光的黃色染料已經與紫外光吸收劑一起用于可折疊的人工晶狀體，以避免潛在的傷害作用。Freeman等人在第6,353,069號美國專利中公開了折射率高、含有兩個或更多個具有芳基的丙烯酸酯單體或甲基丙烯酸酯單體的共聚物。由該共聚物制成的眼科裝置還可含有有色染料，例如第5,470,932號美國專利公開的黃色染料。這些材料具有足夠的強度，使由它們制成的裝置，如人工晶狀體，可折疊或使用而不會破裂。
由于藍光照射伴隨著眼部風險，因此需要制造眼科裝置的新材料和方法，從而有助于使這些風險最小化或消除。

發明內容
依照本發明，通過使用一種或更多種具有藍光吸收特性的新型反應性黃色染料制備能夠吸收藍光的、柔軟的、可折疊的、高折射率的眼科裝置，例如人工晶狀體(intraocular lens，IOL)。依照本發明，通過使一種或更多種具有乙烯基可聚合基團的新型黃色染料與一種或更多種丙烯酸型單體和/或一種或更多種硅氧烷低聚物實施共聚合，制造藍光吸收性眼科裝置，如IOL。如此生產的眼科裝置保護眼睛的視網膜不受藍光的潛在損傷，因此可能防止黃斑退化變性(macular degeneration)。
本發明的藍光阻擋型眼科裝置的制造是通過使一種或更多種具有乙烯基可聚合基團的新型黃色染料與一種或更多種丙烯酸型單體實施共聚合，并使它們實施自由基共聚合。選擇性地，本發明的眼科裝置可通過使一種或更多種具有乙烯基可聚合基團的新型黃色染料與一種或更多種具有氫硅烷基團的硅氧烷低聚物通過硅氫化反應實施共聚合而加以制造。上述生產步驟生產出具有藍光吸收性質的眼科裝置。通過吸收藍光，這些眼科裝置用于阻止藍光到達并潛在性地損傷植入了該裝置的眼睛的視網膜。如此生產的眼科裝置，例如IOL，是透明的、延伸率(elongation)相對較高并且折射率相對較高的。
因此，本發明的一個目的是提供制備能夠吸收藍光的眼科裝置的方法。
本發明的另一個目的是提供制備具有相對較高的折射率和優良的透明度的眼科裝置的方法。
本發明的另一個目的是提供制備柔韌性眼科裝置的方法。
本發明的另一個目的是提供制備能夠吸收藍光的生物相容性眼科裝置的方法。
本發明的上述及其他目的和優點中的一部分得到了特別的描述，而另一部分沒有，但從以下詳細的說明書和權利要求是顯而易見的。
具體實施例方式
本發明涉及新型偶氮基反應性黃色染料系列，其用于制造高折射率眼科裝置，例如但不局限于IOL。用本發明的偶氮基反應性黃色染料制造的眼科裝置具有藍光吸收性能，這些性能可減少或防止藍光到達植入該眼科裝置的眼睛的視網膜。本發明的偶氮基反應性黃色染料具有乙烯基可聚合基團，例如但不局限于衣康酸基、富馬酸基、馬來酸基、乙烯基乙酰基、巴豆酸基或它們的衍生物、苯乙烯基、降冰片烯基、乙烯基、烯丙基或類似的烯基。所述偶氮基反應性黃色染料的乙烯基可聚合基團允許其通過自由基共聚合作用與丙烯酸型單體實施共聚合，或通過硅氫化反應與具有氫硅烷基的硅氧烷低聚物實施共聚合。
本發明的偶氮基黃色染料具有以下的式1所示的通式化結構。
Ar1-N＝N-Ar1-(R1)-NR2-(R3-CR4＝CHR5)m式1這里，所述基團Ar1代表相同或不同的、經取代或未經取代的C6-36芳族基團，例如但不局限于苯基或萘基，這些基團為黃色染料提供藍光吸收性能；R1不存在或為直鏈或分支型C1-10亞烷基間隔基團，其由一個或更多個原子C、H、N、O、S、P、Si、Cl或Br以任意方式組合而成；R2為氫或C1-10烷基，例如但不局限于當m等于1時，R2為甲基、丁基或己基，當m等于2時，R2不存在；R3不存在或為直鏈或分支型C1-10亞烷基間隔基團，其由一個或更多個原子C、H、N、O、S、P、Si、Cl或Br以任意方式組合而成，或當R4為CH2COOR2或R5為COOR2時，R3為羰基；R4為氫、C1-10烷基，例如但不局限于乙基、丙基、戊基或CH2COOR2；R5為氫、C1-10烷基，例如但不局限于甲基、丙基、丁基或COOR2；m為1或2。
根據待合成的新型偶氮基黃色染料的結構，所述黃色染料可通過兩種不同的合成路線加以制備。兩種合成路線均涉及芳族胺的重氮化作用，然后根據合成的黃色染料所需的結構與不同的基團偶聯。例如，一種合成路線可從N-苯基二乙醇胺與苯胺重氮鹽的反應起始，然后與含有乙烯基的酰基氯或異氰酸酯反應生成反應性黃色染料。上述過程進一步在以下的反應路線1中加以描述。
反應路線1
然后，
或
Ar1＝如上述式1所定義，R5＝如上述式1所定義。
另一個反應路線涉及芳族烷基胺與含有乙烯基的酰基氯、酐或異氰酸酯反應，以提供烯鍵式不飽和的可聚合酰胺或氨基甲酸酯。然后使它們與芳族胺的重氮鹽偶聯，以生成黃色染料，如以下的反應路線2所示。
合成路線2
Ar1＝如上述式1所定義，R1＝如上述式1所定義，R2＝如上述式1所定義，R5＝如上述式1所定義。
用于制造具有藍光吸收性能的眼科裝置的本發明優選的反應性黃色染料包括但不局限于如以下的式2所示的N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羥基苯基]乙基乙烯基乙酰胺、如以下的式3所示的N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羥基苯基]乙基馬來酰亞胺、如以下的式4所示的N，N-二-(2-乙烯基乙酰氧基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺和如以下的式5所示的N，N-二-(2-烯丙基氨基甲酸酯基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺。
式2 式3
式4 式5如上所述合成的本發明反應性黃色染料可用于制造藍光阻擋型眼科裝置，其是通過使一種或更多種具有可聚合基團的目標反應性黃色染料與一種或更多種丙烯酸型單體實施共聚合，并使它們實施自由基共聚。選擇性地，本發明的眼科裝置的制造可通過使一種或更多種具有可聚合基團的目標反應性黃色染料與一種或更多種具有氫硅烷基團的硅氧烷低聚物通過使用了聚硅氧烷合鉑絡合物作為催化劑的硅氫化反應而實施共聚合。所述制造過程制得具有藍光吸收性能的眼科裝置。本發明的反應性黃色染料還可用于使半成品聚硅氧烷眼科裝置，例如但不局限于IOL，具有藍光吸收性能。針對本發明目的的“半成品”聚硅氧烷IOL是具有游離氫甲硅烷基的聚硅氧烷IOL。
與一種或更多種本發明的反應性黃色染料實施共聚合的合適的丙烯酸型單體包括但不局限于甲基丙烯酸2-乙基苯氧基酯、丙烯酸2-乙基苯氧基酯、甲基丙烯酸2-乙基苯硫基酯、丙烯酸2-乙基苯硫基酯、甲基丙烯酸2-乙基氨基苯基酯、丙烯酸2-乙基氨基苯基酯、甲基丙烯酸苯基酯、甲基丙烯酸苯甲基酯、甲基丙烯酸2-苯基乙基酯、甲基丙烯酸3-苯基丙基酯、甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-環己基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-苯甲基苯基)乙基酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸4-甲基苯基酯、甲基丙烯酸4-甲基苯甲基酯、甲基丙烯酸2，2-甲基苯基乙基酯、甲基丙烯酸2，3-甲基苯基乙基酯和具有多個與氨基甲酸酯基連接基團相連的聚二甲基-共-聯苯基-共-甲基苯基硅氧烷嵌段的由甲基丙烯酸酯基封端的預聚物。
與一種或更多種本發明的反應性黃色染料實施共聚合的合適的硅氧烷低聚物包括但不局限于高折射率聚硅氧烷的乙烯基封端的預聚物，如α，ω-二乙烯基聚二甲基-共-二苯基硅氧烷、具有多個乙烯基的聚硅氧烷樹脂和三甲基甲硅烷氧基封端的聚二甲基-共-甲基氫硅氧烷。
本發明的制備具有藍光吸收性能的高折射率的柔韌性眼科裝置的方法在以下提供的實施例中加以更詳細的描述。
實施例1N，N-二-(2-羥基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺(Solvent Yellow58)的合成N，N-二-(2-羥基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺的合成是通過使苯胺重氮鹽與N-苯基二乙醇胺實施偶聯而實現的。詳細的過程如D.L.Jinkerson的第5,470,932號美國專利所述，這里將其全部內容并入本申請作為參考。
實施例2N，N-二-(2-烯丙基氨基甲酸酯基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺的合成將1000毫升的三頸圓底燒瓶與回流冷凝器和干燥試管相連，裝入250毫升二氯甲烷、5.7克(0.02摩爾)的N，N-二-(2-羥基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺、3.28克異氰酸烯丙基酯(0.04摩爾)(Aldrich Chemical，Inc.，Milwaukee，Wisconsin)和0.014克二月桂酸二丁基錫(AldrichChemical)。將所述混合物在強烈攪拌下加熱并過夜回流。然后用紅外光譜檢測將該混合物，未發現剩余異氰酸酯的峰，這表明反應完全。用旋轉式蒸發儀將該混合物濃縮。高效液相色譜(HPLC)分析表明僅存在一種主要的產物。然后使該產物通過硅膠色譜柱得到最終純化的產品，產率至少為80％。用核磁共振(NMR)和質譜(Mass Spectroscopy)鑒定該產物。
實施例3N，N-二-(2-乙烯基乙酰氧基乙基)-(4′-苯基重氮基)苯胺的合成將1000毫升的三頸圓底燒瓶與回流冷凝器和干燥試管相連，裝入250毫升二氯甲烷、5.7克(0.02摩爾)的N，N-二-(2-羥基乙基)-(4-苯基重氮基)苯胺和4.04克三乙胺(0.04摩爾)。用冰浴冷卻內容物。通過滴液漏斗將4.18克(0.04摩爾)的乙烯基乙酰氯滴入燒瓶，歷時30分鐘。然后移去冰浴，并將內容物連續攪拌過夜。然后將混合物過濾，接著用旋轉式蒸發儀濃縮。HPLC分析表明僅存在一種主要的產物。然后使該產物通過硅膠色譜柱得到最終純化的產物，產率至少為80％。用核磁共振(NMR)和質譜鑒定該產物。
實施例4N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羥基苯基]乙基乙烯基乙酰胺的合成N-2-[3′-(2″-甲基苯基重氮基)-4′-羥基苯基]乙基乙烯基乙酰胺可通過兩步加以制造。第一步形成4-乙烯基乙酰胺基乙基苯酚。第二步使甲苯胺的重氮鹽與所述苯酚偶聯得到產物。
步驟14-乙烯基乙酰胺基乙基苯酚的合成將1000毫升的三頸圓底燒瓶與回流冷凝器和干燥試管相連，裝入250毫升二氯甲烷、5.48克(0.04摩爾)的4-氨基乙基苯酚和4.04克(0.04摩爾)的三乙胺。用冰浴冷卻內容物。通過滴液漏斗將4.18克(0.04摩爾)的乙烯基乙酰氯滴入燒瓶，歷時30分鐘。然后移去冰浴，并將內容物連續攪拌過夜。然后將混合物過濾，接著用旋轉式蒸發儀濃縮。HPLC分析表明僅存在一種主要的產物。然后使該產物通過硅膠色譜柱得到最終純化的產物，產率至少為80％。用核磁共振(NMR)和質譜鑒定該產物。
步驟2使步驟1的產物與甲苯胺重氮鹽偶聯該過程與第5,470,932號美國專利實施例1的后半部分相同，區別在于使用4-乙烯基乙酰胺基乙基苯酚代替丙烯酰胺基乙基苯酚。用核磁共振(NMR)和質譜鑒定該產物。
實施例5用于涂覆IOL的黃色染料溶液的制備制備在二氯甲烷中含有1、2、5和10重量％的實施例4的黃色染料的溶液。向這些溶液中添加黃色染料重量的1％的環乙烯基甲基硅氧烷合鉑絡合物(Gelest，Inc.，Tullytown，Pennsylvania)。
實施例6聚硅氧烷人工晶狀體的涂覆將10個新鮮熱固化的SoFlexTMModel LI61U(Bausch & Lomb，Incorporated，Rochester，New York)晶狀體浸入每種如實施例3所述的涂覆溶液中，歷時30、60和120分鐘。取出晶狀體，并使其風干。然后將這些晶狀體置于80至90℃的烤箱中1小時。然后對這些晶狀體實施標準操作而得到最終完成的產品。
Model LI61U型晶狀體為聚硅氧烷IOL，其來自以下組分乙烯基封端的聚二甲基-共-二苯基硅氧烷、帶有乙烯基的硅基增強性樹脂和具有多個氫硅烷單元的低聚物。固化后，Model LI61U型聚硅氧烷晶狀體具有額外的游離氫硅烷基。
實施例7黃色染料的濃度和涂覆條件的選擇測定經涂覆的晶狀體在處理之前和之后的紫外光和可見光吸收譜。選擇黃色染料的濃度和晶狀體在染料溶液中的停留時間，以400至500納米之間分色鏡(process lens)的可見光吸收率為基準。測得小于50％的透射率和透鏡光學能力/透鏡修飾能力(lens power/cosmetics)的保持特性，選擇這些條件用于進一步的涂覆研究，然后對這些條件進行優化。
通過本發明的方法合成柔軟的、可折疊的、相對較高的折射率約為1.42或更高的、相對較高的延伸率約為100％或更高的、具有藍光吸收性能的IOL。用于本發明方法的合適的硅氫化反應催化劑包括但不局限于二乙烯基四甲基二硅氧烷合鉑(3至3.5％)絡合物和環乙烯基甲基硅氧烷合鉑(3至3.5％)絡合物。
如此所述生產的IOL具有所需的柔韌性，允許該IOL折疊或變形以通過盡可能最小的外科切口，即3.5毫米或更小，插入眼睛中。出人意料的是，這里所述的根據本發明的IOL具有這里所公開的理想的物理性能。該本發明的IOL的理想的物理性能是出人意料的，這是因為加入了反應性染料官能團而可使機械性能，如模量、百分比延伸率和撕裂強度，發生改變。
依照本發明制造的IOL可為任何能夠被卷曲或折疊以通過相對較小的外科切口，即3.5毫米或更小的結構。可用相同或不同的材料制成的IOL具有光學部分和觸覺部分。若選定了材料，則可將這些材料澆注在所需形狀的模具中，實施固化并脫模。注模成型之后，依照本發明處理IOL，然后通過本領域技術人員公知的常規方法加以清洗、拋光、包裝滅菌。
除IOL以外，本發明的方法還適用于制造其他醫療或眼科裝置，如接觸鏡、人工角膜移植物、囊袋延長環、角膜嵌體、角膜環等。
依照本發明制造的IOL通常用于眼科學領域。例如，在白內障外科手術中，在眼角膜上做一個切口。通過該角膜切口去除眼睛的天生白內障晶狀體(無晶狀體施用(aphakic application))，將IOL插入眼睛的前房、后房或晶狀體囊，然后閉合切口。然而，所述根據本發明的眼科裝置同樣可用于眼科學領域技術人員公知的其它外科手術。
雖然這里展示并描述了具有藍光吸收性能的眼科裝置的制造方法，但本領域技術人員清楚在不離開本發明的潛在發明概念的精神和范圍下可存在多種變化，本發明的潛在發明概念的精神和范圍不限于這里所展示和描述的具體的方法和結構，而由所附的權利要求所限定的范圍加以限定。
權利要求
1.組合物，其包括Ar1-N＝N-Ar1-(R1)-NR2-(R3-CR4＝CHR5)m其中，基團Ar1代表相同或不同、經取代或未經取代的C6-36芳基；R1不存在或為直鏈或分支型C1-10亞烷基間隔基團；R2不存在或為氫或C1-10烷基；R3不存在或為直鏈或分支型C1-10亞烷基間隔基團，或當R4為CH2COOR2或R5為COOR2時，R3為羰基；R4為氫、C1-10烷基或CH2COOR2；R5為氫、C1-10烷基或COOR2；m為1或2。
2.如權利要求1所述的組合物，其中該組合物包括選自以下組中的可聚合基團衣康酸基、富馬酸基、馬來酸基、乙烯基乙酰基、巴豆酸基、苯乙烯基、降冰片烯基、乙烯基和烯丙基。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述C1-10亞烷基間隔基團可為相同或不同、直鏈或分支型的，其由選自C、H、N、O、S、P、Si、Cl和Br的原子以任意方式組合而成。
4.聚合物組合物，其包括與一種或更多種丙烯酸型單體共聚合的一種或更多種如權利要求1所述的組合物。
5.制備聚合物組合物的方法，其包括使一種或更多種如權利要求1所述的組合物與一種或更多種丙烯酸型單體實施共聚合。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述聚合物組合物是通過自由基共聚作用制得的。
7.聚合物組合物，其包括與一種或更多種硅氧烷低聚物共聚合的一種或更多種如權利要求1所述的組合物。
8.制備聚合物組合物的方法，其包括使一種或更多種如權利要求1所述的組合物與一種或更多種硅氧烷低聚物實施共聚合。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述聚合物組合物是通過硅氫化反應制得的。
10.眼科裝置，其包括包含一種或更多種如權利要求1所述的組合物的眼科裝置，從而使所述眼科裝置具有藍光吸收性能。
11.如權利要求10所述的眼科裝置，其中所述眼科裝置是由半成品聚硅氧烷制成的。
12.如權利要求10所述的眼科裝置，其中所述眼科裝置是由一種或更多種丙烯酸型單體制成的。
13.如權利要求10所述的眼科裝置，其中所述眼科裝置是由一種或更多種硅氧烷低聚物制成的。
14.眼科裝置，其包括一種或更多種如權利要求4或7所述的聚合物組合物，從而使所述眼科裝置具有藍光吸收性能。
15.人工晶狀體，其包括至少一種如權利要求1所述的組合物，從而使所述人工晶狀體具有藍光吸收性能。
16.如權利要求15所述的人工晶狀體，其中所述晶狀體是由半成品聚硅氧烷制成的。
17.如權利要求15所述的人工晶狀體，其中所述晶狀體是由一種或更多種丙烯酸型單體制成的。
18.如權利要求15所述的人工晶狀體，其中所述晶狀體是由一種或更多種硅氧烷低聚物制成的。
19.人工晶狀體，其包括一種或更多種如權利要求4或7所述的聚合物組合物，從而使所述眼科裝置具有藍光吸收性能。
20.使用如權利要求10或14所述的眼科裝置的方法，其包括在眼中植入所述眼科裝置。
21.使用如權利要求15或19所述的人工晶狀體的方法，其包括在眼中植入所述人工晶狀體。
22.制備眼科裝置的方法，其包括將一種或更多種如權利要求4或7所述的聚合物組合物澆注在模具中，然后使其固化。
23.制備人工晶狀體的方法，其包括將一種或更多種如權利要求4或7所述的聚合物組合物澆注在模具中，然后使其固化。
24.如權利要求10或14所述的眼科裝置，其中所述眼科裝置選自以下組中接觸鏡、人工角膜移植物、囊袋延長環、角膜嵌體、角膜環和人工晶狀體。
全文摘要
新型偶氮基反應性黃色染料以及制造和使用具有藍光吸收性能的眼科裝置的方法。如此生產的人工晶狀體阻止藍光到達移植了人工晶狀體(IOL)的眼睛的視網膜。通過阻止藍光到達視網膜，所述IOL因而防止了對視網膜的潛在傷害。
文檔編號A61F2/16GK1849375SQ200480025716
公開日2006年10月18日 申請日期2004年8月19日 優先權日2003年9月8日
發明者賴有進 申請人:博士倫公司