專利名稱：用于維生素d衍生物給藥的可噴霧組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及在可藥用介質中包含藥物活性劑、至少一種揮發性硅氧烷和不揮發性油相的組合物，制備所述組合物的方法和所述組合物在化妝品和皮膚病學方面的應用，所述組合物能夠達到活性劑通過皮膚層的良好滲透。
在皮膚病學和藥物組合物制劑領域，本領域的技術人員致力于尋找能夠釋放活性劑并促進其滲透通過皮膚層以增進功效的組合物。所述產物還要表現出良好的美容性并優選是無刺激性的。
目前有很多局部施用的組合物，所述組合物包含活性劑，并且能夠通過存在尤其是高含量的促進滲透的二醇而促進其滲透進皮膚。這些組合物以如下形式配制具有高含量脂肪相的通常被稱作“脂肪乳膏”的乳劑；被稱作“軟膏”的無水組合物；流體組合物，其具有高含量的揮發性溶劑例如乙醇或異丙醇，供施用于頭皮，也被稱作“頭發洗劑”；或者粘性O/W乳劑，其也被稱作“O/W乳膏”。
包含腎上腺皮質激素和高百分比的丙二醇(47.5％)，由GLAXOSMITHKLINE公司以商標TEMOVATE銷售的O/W乳膏是例如已知的。為了使包含這樣百分比的二醇的制劑穩定，必須在乳劑中使用乳化劑和硬脂酸甘油酯或PEG100硬脂酸酯型的穩定劑，或者白蠟或十六醇十八醇混合物型的穩定劑或稠度因子，所述物質的使用導致粘性乳膏的形成，也就是說具有高于10Pa.s(10000厘泊，用Brookfield型LVDVII+流動No.4裝置，以30rpm的速率30秒鐘，于25℃±3℃溫度測量的)的粘度的乳膏。因此，這種粘度使得產品難以使用。所以，這些組合物顯示，首先，由于其粘度而所致的低的化妝用可接受性，其次，由于存在高比例的二醇所導致的不耐受性危險。因此，本領域技術人員希望借助本發明改進這些因素。
為了便于應用包含高百分比促進滲透的二醇的局部組合物，本申請人已經制備并通過EP 832647申請保護的洗劑，所述洗劑是O/W乳劑類型的穩定制劑，并且其粘度介于頭發洗劑和O/W乳膏之間，同時保持了二醇的促進滲透的特性，頭發洗劑由于流動性太大而具有有限的應用，O/W乳膏由于粘度太大并且在它們的一側具有油膩性和粘性。這些有效地顯示活性劑的良好滲透性，但仍然包含高百分比含量的二醇，所述二醇由此可以引起粘性作用或導致患者對產物的中等可接收性的耐受性問題。
含有能夠產生舒適使用的組合物的硅氧烷化合物的制劑，是為本領域技術人員已知的。因此，在US專利6,538,039中，開發出了一種用于經皮給藥的活性劑的新制劑，所述制劑包含硅氧烷化合物以便將薄膜涂覆在皮膚表面上。在該申請中，通過存在吸收促進劑來促進經皮滲透，所述吸收促進劑，除了所提到的其它化合物以外，還有二醇。
在專利申請EP 0966972中，所述組合物可以被制成噴霧劑的形式，并且包含活性化合物、硅氧烷樹膠和可藥用賦形劑。在EP 0966972中描述的專利提出要解決的問題是將薄膜涂覆在皮膚的表面上，所述問題通過存在硅氧烷樹膠而得以解決。
本發明提出解決的問題是設計這樣的組合物，所述組合物能夠提高藥物活性劑的滲透性、滲透速度以便提高其治療效力，同時避免存在高含量的二醇。本發明組合物還應當易于使用，并且表現可以施用于能夠受病理學影響的身體的所有部位。
所述兩個申請EP 0966972和US 6,538,039，因其給出所描述的制劑的組合物，從而代表了最接近本發明的現有技術。然而，通過閱讀該現有技術，沒有能夠促使本領域技術人員選擇本發明組合物以使獲得摻入其中的活性劑能夠良好地滲透進皮膚層的東西。事實上，本申請人驚奇地發現，在可藥用載體中包含下列組分的組合物能夠導致活性劑滲透性的提高a)治療有效量的藥物活性劑，b)至少一種硅氧烷，c)非揮發性油相。
如本發明實施例8和9所述，本發明組合物在具有活性劑的良好滲透性的同時，還在患者中顯示非常好的可接受性和耐受性。因此，發現本發明組合物特別適用于治療皮膚病，并且更特別的是非常適用于治療牛皮癬。
更為特別的是，本發明涉及在可藥用載體中包含下列組分的組合物a)治療有效量的藥物活性劑，
b)至少一種硅氧烷，c)非揮發性油相，其特征在于藥物活性劑是衍生自維生素D的化合物。
術語“衍生自維生素D的化合物”意指這樣的化合物，所述化合物顯示類似于維生素D的生物學特性，尤其是維生素D效應元件(VDRE)的反式激活的特性，例如對維生素D或其衍生物受體的激動劑或拮抗劑活性。因此，按照本發明，衍生自維生素D的有用的化合物包括結構類似物，例如生物芳族類似物。術語“維生素D或其衍生物”意指，例如，維生素D2或D3的衍生物，特別是1，25-二羥基維生素D3(骨化三醇)。
在衍生自維生素D的能夠根據本發明使用的藥物活性劑當中，作為非限制性實例，可以提及專利申請EP 1124779、EP 1235824、EP1235777、WO02/94754和WO03/050067中描述的化合物。
優選地，本發明的維生素D衍生物是專利FR 2785284中描述的化合物，本文引用作為參考。它們是作為維生素D的結構類似物的化合物，并且對細胞增值和分化顯示選擇性活性，同時在性質上不是hypercalcian誘導性的。
這些化合物可以由下面通式(I)代表 其中-R1表示氫原子、甲基或基團-(CH2)n-OR7，
-R2表示基團-(CH2)n-OR8，n、R7和R8具有下面所給出的含義，-X-Y代表選自式(a)至(d)所示鍵的鍵，其可以從左向右閱讀，反之亦然 R9和W具有下面給出的含義，-R3代表維生素D2或維生素D3的鏈， 虛線表示將鏈連接到式(I)所示苯環上的鍵，或者R3代表具有4-8個碳原子的鏈，所述碳原子被一個或多個羥基取代，羥基可以以乙酰氧基、甲氧基或乙氧基、三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基或四氫吡喃氧基形式保護起來，并且任選地，而且-被一個或多個低級烷基或環烷基取代和/或-被一個或多個鹵素原子取代和/或-被一個或多個基團CF3取代和/或-其中鏈上的一個或多個碳原子被一個或多個氧、硫或氮原子替代，氮原子任選被低級烷基取代是可能的和/或-其中鏈上的一個或多個單鍵被一個或多個雙鍵和/或三鍵替代，-R3在苯環上位于X-Y鍵的對位或間位，-R4、R5和R6，其中的兩個可以是相同或不同的，代表氫原子、低級烷基、鹵素原子、基團-OR10或聚醚基團，R10具有下面給出的含義，-n是0、1或2，
-R7和R8，其可以是相同或不同的，代表氫原子、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或四氫吡喃基，-R9代表氫原子或低級烷基，-W代表氧或硫原子，基團-CH2-或基團-NH-，所述基團可任選被低級烷基取代，-R10代表氫原子或低級烷基，并且，當X-Y代表式(a)的鍵以及W代表任選被低級烷基取代的基團-NH-時，還包括所述式(I)化合物的旋光和幾何異構體。
在用于本發明組合物的式(I)化合物中，可以特別提及下列化合物1. 6-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，2. 7-[3-(3，4-二羥甲基苯氧基甲基)苯基]-3-乙基辛-3-醇，3. 7-{3-[2-(3，4-二羥甲基苯基)乙基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，4. 6-{3-[2-(3，4-二羥甲基苯基)乙基]苯基}-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，5. 7-{3-[2-(3，4-二羥甲基苯基)乙烯基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，6. 7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基-3-辛醇，7.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，8.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)-苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，9.(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基辛-4-烯-3-醇，10.(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-3-醇，11.(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-4-炔-3-醇，12.(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，13.(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基壬-6-烯-3-醇，14.(E)-7-{3-[(3，4-二羥甲基芐基)甲基-氨基]苯基}-3-乙基辛-6-烯-3-醇，15.7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基-7-甲基辛-3-醇，更優選地，摻入到本發明組合物中的藥物活性劑是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基-芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇。
有利地，相對于組合物的總重量，本發明組合物包含0.0001-20％重量，優選0.025-15％重量，而更優選0.01-5％重量的活性劑。
當然，本發明組合物中的活性劑的量將取決于所使用活性劑。
本發明組合物優選以小于2％重量活性劑、優選0.025-0.5％重量活性劑的濃度包含衍生自維生素D的活性劑。本發明優選的藥物活性劑是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，以0.3％重量的濃度使用。
能夠使用的本發明活性劑可以單獨或聯合使用。
按照本發明，術語“揮發性硅氧烷”意指聚合有機硅氧烷化合物，其可以為環狀或線性的，在環境條件下具有可測量的壓力。本發明環狀揮發性硅氧烷是聚二甲基環硅氧烷，即下式化合物 n平均為3-6，而優選n＝4或n＝5，通常稱作環甲硅酮。本發明線性揮發性硅氧烷是線性聚硅氧烷，例如六甲基二硅氧烷或低分子量聚二甲基硅氧烷。線性揮發性硅氧烷通常在25℃具有小于約5厘沲的粘度，而環狀揮發性硅氧烷在25℃具有小于約10厘沲的粘度。
本發明優選的揮發性硅氧烷是線性硅氧烷，而更優選的是六甲基二硅氧烷。作為實例，可以提及由公司DOW CORNING銷售的DCFluid 0.65cSt的產品。
有利地，相對于組合物的總重量，本發明組合物包含25-95％重量，優選40-80％重量，而更優選55-65％重量的硅氧烷。
按照本發明，術語“非揮發性油相”意指適合于藥物或化妝用組合物的各種非揮發性油。非揮發性油通常在25℃具有大于約10厘沲的粘度，并且能夠在25℃可達到最高達1000000厘沲的粘度。非揮發性油相可以由各種合成或天然硅氧烷或有機油構成，下面給出示例目錄作為說明。
(a)酯本發明能夠使用的非揮發性油的實例包括式RCO-OR′的酯，R和R′可以相同或不同，并且代表直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基、烷氧基羰基烷基或烷氧基羰基氧基烷基，所述基團含有1-25碳原子，優選4-20個碳原子。這樣的酯的實例包括異壬酸異十三酯、PEG-4二庚酸酯、新戊酸異十八酯、新戊酸十三酯、辛酸十六酯、棕櫚酸十六酯、蓖麻油酸十六酯、硬脂酸十六酯、肉豆蔻酸十六酯、椰油二辛酸酯/癸酸酯、異硬脂酸癸酯、油酸異癸酯、新戊酸異癸酯、新戊酸異己酯、棕櫚酸辛酯、蘋果酸二辛酯、辛酸十三酯、肉豆蔻酸十四酯和octododecanol。
(b)脂肪酸的甘油酯油也可以包括天然脂肪酸的脂肪酯，或動物或植物來源的甘油三酯。這樣的實例包括蓖麻油、羊毛脂油、檸檬酸三異辛酯、含有10-18個碳原子的甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻油、貂油、橄欖油、棕櫚油、東印度山欖科植物脂、油菜籽油、大豆油、向日葵油、堅果油等。
(c)脂肪酸甘油酯同樣適宜的油是合成或半合成的甘油酯，例如脂肪酸甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯，其為改性的天然油或脂肪，例如硬脂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯、亞油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、PEG蓖麻油、PEG油酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯等。
(d)非揮發性烴非揮發性烴例如鏈烷烴、異鏈烷烴、礦物油等作為非揮發性非極性溶劑，也非常適合用于本發明組合物。
(e)Guerbet酯Guerbet酯是由通式 的Guerbet醇與通式R3-COOH或HOOC-R3-COOH的羧酸反應產生的酯，R1和R2可以相同或不同，并且代表含有4-20個碳原子的烷基，R3代表取代的或未取代的脂肪基團，例如直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、含有1-50個碳原子的烷基或鏈烯基，可以被鹵素、羥基、羧基或烷基羰基羥基取代的苯基。
(f)硅氧烷油按照本發明能夠用于形成非揮發性相的硅氧烷油是聚有機硅氧烷化合物，所述聚有機硅氧烷化合物在環境條件下具有可測量的壓力，并且粘度嚴格地高于10厘沲而低于20厘沲。按照本發明能夠使用的非揮發性硅氧烷是下式化合物 同時n嚴格地大于6。
本發明優選的非揮發性油相是石蠟油。
有利地，相對于組合物的總重量，本發明組合物包含1-50％重量，優選5-30％重量，而更優選7-15％重量的非揮發性油相。
按照本發明組合物的優選的實施方案，組合物還包含硅氧烷樹膠。事實上，本申請人驚奇地發現，以下文所定義濃度含有硅氧烷樹膠的組合物顯示，活性劑能夠更為快速地滲透通過各種不同的皮膚層。
術語“硅氧烷樹膠”意指對于本領域技術人員來說是已知的硅氧烷樹膠，并且特別是在專利申請EP 0966972中描述的那些硅氧烷樹膠，本文引用作為參考。按照本發明組合物的所述優選實施方案，將硅氧烷樹膠以0.001-3％重量，優選0.01-1％重量的濃度加入。DowCorning提供了以DC Silmogen Carrier名稱銷售的商業產品，其由99％的六甲基二硅氧烷和1％的硅氧烷樹膠構成，所述產品可以有利地用于本發明的一種組合物中。
本發明可藥用載體應當是這樣選擇，以便與本發明有內在聯系的特性不會或基本不會被預計的加入所改變。優選地，對本發明使用的載體加以選擇，以便該載體是使活性劑增溶的物質。活性劑增溶載體可以由單一賦形劑例如溶劑構成，或者由賦形劑的混合物例如用于配制乳劑的混合物構成。作為可以單獨或作為混合物使用的賦形劑的非限制性實例，可以提及水、溶劑、稀釋劑和任何能夠被用來配制乳劑、乳狀液、凝膠、軟膏或泡沫組合物的賦形劑。這些賦形劑是通常用于配制可藥用組合物的化合物。優選地，本發明活性劑增溶賦形劑是水、醇、多元醇、醚、酯、醛、酮、脂肪酸和脂肪醇以及脂肪酯。更優選地，所使用的賦形劑是醇。按照本發明，術語“醇”意指直鏈或支鏈的脂族醇例如乙醇、丙醇或異丙醇。
在本發明優選的實施方案中，所使用的載體因此是醇。
按照本發明，術語“醇類載體”意指包含至少15％的醇，而優選至少25％的乙醇的載體。
本發明藥物組合物也可以含有惰性添加劑或這些添加劑的組合，例如-潤濕劑；-味道提高劑；-防腐劑；-穩定劑；-水分調節劑；-pH調節劑；-滲透壓調節劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B防曬劑；-促進滲透劑；-抗氧化劑；和-合成聚合物。
當然，本領域技術人員將務必以這樣的方式選擇可能的化合物加到這些組合物中，即與本發明有內在聯系的特性不會或基本不會由于預計加入而改變。
本發明組合物更特別地是用于治療皮膚和粘膜，并且可以以下列形式提供軟膏、乳膏、乳狀液、油膏、粉末、浸漬墊、合成洗滌劑(syndet)、溶液、凝膠、噴霧劑、泡沫、懸浮液、洗劑、粘結條(stick)、香波、小拭子或洗滌基質(washing base)。也可以將其以脂質懸浮液、或聚合物囊、或納米球、或微球、或聚合物貼片和水凝膠的形式提供，以使其能夠有受控地進行釋放。所述局部使用的組合物可以以無水形式、含水形式或乳劑形式提供。
顯示提高滲透性的本發明組合物優選以可噴霧組合物的形式提供。為了可噴霧，本發明組合物優選具有小于50厘沲，而更優選小于10厘沲的粘度。
可噴霧劑型或噴霧劑可以通過本領域技術人員已知的常規配制方法獲得。例如，可以將組合物用機械噴霧裝置噴霧，所述裝置從容器、瓶子等中泵出組合物。組合物通過噴嘴，而噴嘴直接對準需要施用的部位。按照本領域技術人員已知的技術，可以對噴嘴加以選擇，以便以汽化的形式或噴射小滴的形式施用組合物。根據選擇的藥物活性劑，噴霧機械必須能夠始終遞送同一量的活性劑。控制通過噴霧遞送組合物的量的機械也是本領域的技術人員已知的。
優選地，本發明組合物可以使用計量噴霧瓶，所述計量噴霧瓶的施用面積和劑量特性是受控制的并且是可重復再現的。例如，所使用的噴霧裝置包括配備以25μl計量閥的瓶。
本發明的主題還是本發明組合物在在制備用于治療下列病癥的藥物中的應用-與角質化病癥有關的涉及分化和增生的皮膚病，特別是尋常痤瘡、粉刺型痤瘡、多形態痤瘡、酒渣鼻、結節囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡以及繼發性痤瘡例如與日光、藥物或職業有關的痤瘡，-魚鱗病、魚鱗病樣的病癥、Darrier′s病、掌跖角化病、白斑和白斑樣病癥以及皮膚或粘膜(口的)苔蘚，-具有炎性免疫過敏成分、具有或不具有細胞增殖病癥的皮膚病，特別是皮膚、粘膜或趾甲牛皮癬，牛皮癬性風濕病，皮膚特應性例如濕疹，呼吸特應性或齒齦肥大，-源于病毒或非源于病毒的良性或惡性皮膚或表皮增生，特別是尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發育不良、口或鮮紅乳頭狀瘤病以及T淋巴瘤，-可以被紫外線誘發的增生，特別是基底細胞上皮癌和棘細胞上皮癌，-癌前期皮膚損害，特別是角化棘皮瘤，-免疫性皮膚病，特別是紅斑狼瘡，-大皰性免疫疾病，-膠原疾病，特別是硬皮病，-具有免疫學成分的皮膚病或全身性病癥，
-由于暴露于UV放射而導致的皮膚病，或者光誘發的或實足年齡的皮膚老化，或光化性角化病和色素沉著，或任何與實足年齡或光化性老化有關的病癥，特別是干燥病，-皮脂功能失調，特別是皮脂溢過多性痤瘡或單純性皮脂溢過多或皮脂溢性皮炎，-瘢痕形成病或拉長痕跡，-色素沉著病，例如色素沉著、黑斑病、色素沉著不足或白癜風，-脂質代謝病癥，例如肥胖、高脂血癥、非胰島素依賴性糖尿病或綜合癥X，-炎性疾病例如關節炎，-癌或癌前期狀態，-各種起因的脫發，特別是由化療或放射引起的脫發，-免疫系統疾病，例如哮喘、1型糖尿病、多發性硬化癥或免疫系統的其它選擇性機能障礙，或者-心血管系統病癥例如動脈硬化或高血壓。
在本發明使用的優選實施方案中，所述組合物含有0.3％的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，并且用于制備用來治療牛皮癬的藥物。
本發明還涉及提高衍生自維生素D的活性劑的滲透性的方法，其特征在于將在可藥用載體中包含下列組分的組合物施用于皮膚a)藥物有效量的衍生自維生素D的活性劑，b)至少一種揮發性硅氧烷，c)非揮發性油相，所述組合物以噴霧劑的形式施用。
事實上，本申請人驚奇地發現，甚至在不存在具有促進滲透的活性的賦形劑的情況下，本發明組合物也提高了活性劑而特別是衍生自維生素D的化合物通過皮膚的滲透。
術語“提高滲透進皮膚”意指，與市場上現有技術制備的制劑比較，顯著提高至少2倍的滲透進皮膚。
按照實施例4中描述的方法測定活性劑的滲透。
下面實施例以示例方式來說明本發明組合物制劑的實例和滲透進皮膚的結果。
實施例1通過將下述各種化合物混合直到獲得均勻而澄清的溶液為止，獲得本實施例的制劑。
實施例2所使用的方法與實施例1相同。
實施例3所使用的方法與實施例1相同。
實施例4研究包含于兩種不同制劑中的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇在體外、人皮膚上的釋放/滲透，其中一種制劑是按照本發明優選實施方案的可噴霧制劑。
第一目的是確定施用16小時后，在體外、人皮膚上，配制于兩種制劑中的活性劑滲透進皮膚內的量。將本發明可噴霧劑制劑與軟膏劑形式的組合物進行比較。
兩種制劑的確切組成提供于下面表1中。
表1
試驗條件用擴散室來評估經皮吸收，所述擴散室由由兩個被人皮膚隔開的隔室構成。將制劑在未封閉的情況下施用16小時。將制劑以10mg制劑/cm2(即30微克(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇)的比例施用。在實驗的整個期間，將真皮與接受液體接觸，所述液體不隨時間而更新(靜態模式)。在施用結束時，移去多余的表面，并確定接受液體中的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇的分布。用本領域技術人員通常已知的HPLC/MS/MS方法，定量測定(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇的濃度(LQ10ng.mL-1)。用配備以25μl計量閥的瓶子施用噴霧劑制劑。
試驗結果顯示，無論哪個測試的制劑，活性劑主要分布于皮膚(表皮，包括角質層和真皮)中。滲透的總量(角質層+表皮+真皮+接受液體)是
結果結果表明，與軟膏制劑比較，本發明噴霧劑制劑在16小時后顯示，活性劑滲透量增加了4倍。
所述結果由此表明，較之現有技術制劑，本發明組合物能夠使衍生自維生素D的活性劑的滲透性獲得顯著的提高。
所述噴霧劑制劑因此可以在不使用二醇、不降低皮膚滲透性的情況下發揮效力，并因此在非刺激潛能方面，較之包含高含量二醇的組合物，顯示出了額外的優點。
權利要求
1.組合物，所述組合物在可藥用載體中包含下列組分a)治療有效量的至少一種藥物活性劑，b)至少一種揮發性硅氧烷，c)非揮發性油相，所述組合物的特征在于藥物活性劑衍生自維生素D并且組合物是可噴霧的。
2.權利要求1的組合物，所述組合物的特征在于其包含a)0.0001-20％重量的活性劑，b)25-95％重量的揮發性硅氧烷，c)1-50％重量的非揮發性油相。
3.權利要求1和2中任一項的組合物，其特征在于所述維生素D衍生物選自下列化合物6-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，7-[3-(3，4-二羥甲基苯氧基甲基)苯基]-3-乙基辛-3-醇，7-{3-[2-(3，4-二羥甲基苯基)乙基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，6-{3-[2-(3，4-二羥甲基苯基)乙基]苯基}-2-甲基庚-3，5-二烯-2-醇，7-{3-[2-(3，4-二羥甲基苯基)乙烯基]苯基}-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基-3-辛醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)-苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基辛-4-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基辛-6-烯-4-炔-3-醇，(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基辛-4，6-二烯-3-醇，(E)-7-[3-(3，4-二羥甲基苯氧基甲基)-苯基]-3-乙基壬-6-烯-3-醇，(E)-7-{3-[(3，4-二羥甲基芐基)甲基氨基]苯基}-3-乙基辛-6-烯-3-醇，7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基-7-甲基辛-3-醇。
4.權利要求1-3中任一項的組合物，所述組合物的特征在于藥物活性劑是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-三醇。
5.權利要求1-4中任一項的組合物，所述組合物的特征在于其含有0.01％-2％重量的衍生自維生素D的化合物。
6.權利要求1-5中任一項的組合物，所述組合物的特征在于載體是醇類載體。
7.權利要求1-6中任一項的組合物，所述組合物的特征在于醇類載體含有至少15％的醇。
8.權利要求1-7中任一項的組合物，所述組合物的特征在于醇類載體含有至少25％的乙醇。
9.權利要求1-8中任一項的組合物，所述組合物的特征在于揮發性硅氧烷選自聚二甲基環硅氧烷和低分子量線性聚硅氧烷。
10.權利要求1-9的組合物，所述組合物的特征在于揮發性硅氧烷是六甲基二硅氧烷型的線性聚硅氧烷。
11.權利要求1-10中任一項的組合物，所述組合物的特征在于其含有55-65％重量的六甲基二硅氧烷。
12.權利要求1-11中任一項的組合物，所述組合物的特征在于非揮發性油相是非極性油。
13.權利要求1-9中任一項的組合物，所述組合物的特征在于非極性油是石蠟油。
14.權利要求1-10中任一項的組合物，所述組合物的特征在于其含有5-15％的石蠟油。
15.前述權利要求中任一項的組合物，所述組合物的特征在于其還含有硅氧烷樹膠。
16.權利要求1-11中任一項的組合物，所述組合物的特征在于其含有a)0.3％的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，b)60％的六甲基二硅氧烷，c)10％的石蠟油，d)29.7％的乙醇。
17.權利要求1-12中任一項的組合物，所述組合物的特征在于其含有a)0.3％的(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，b)59.4％的六甲基二硅氧烷，c)0.6％的硅氧烷樹膠，d)10％的石蠟油，e)29.7％的乙醇。
18.權利要求1-15中任一項的組合物在制備用于治療下列病癥的藥物中的應用-與角質化病癥有關的涉及分化和增生的皮膚病，特別是尋常痤瘡、粉刺型痤瘡、多形態痤瘡、酒渣鼻、結節囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡以及繼發性痤瘡例如與日光、藥物或職業有關的痤瘡，-魚鱗病、魚鱗病樣的病癥、Darrier′s病、掌跖角化病、白斑和白斑樣病癥以及皮膚或粘膜(口的)苔蘚，-具有炎性免疫過敏成分、具有或不具有細胞增殖病癥的皮膚病，特別是皮膚、粘膜或趾甲牛皮癬，牛皮癬性風濕病，皮膚特應性例如濕疹，呼吸特應性或齒齦肥大，-源于病毒或非源于病毒的良性或惡性皮膚或表皮增生，特別是尋常疣、扁平疣、疣狀表皮發育不良、口或鮮紅乳頭狀瘤病以及T淋巴瘤，-可以被紫外線誘發的增生，特別是基底細胞上皮癌和棘細胞上皮癌，-癌前期皮膚損害，特別是角化棘皮瘤，-免疫性皮膚病，特別是紅斑狼瘡，-大皰性免疫疾病，-膠原疾病，特別是硬皮病，-具有免疫學成分的皮膚病或全身性病癥，-由于暴露于UV放射而導致的皮膚病，或者光誘發的或實足年齡的皮膚老化，或光化性角化病和色素沉著，或任何與實足年齡或光化性老化有關的病癥，特別是干燥病，-皮脂功能失調，特別是皮脂溢過多性痤瘡或單純性皮脂溢過多或皮脂溢性皮炎，-瘢痕形成病或拉長痕跡，-色素沉著病，例如色素沉著、黑斑病、色素沉著不足或白癜風，-脂質代謝病癥，例如肥胖、高脂血癥、非胰島素依賴性糖尿病或綜合癥X，-炎性疾病例如關節炎，-癌或癌前期狀態，-各種起因的脫發，特別是由化療或放射引起的脫發，-免疫系統疾病，例如哮喘、1型糖尿病、多發性硬化癥或免疫系統的其它選擇性機能障礙，或者-心血管系統病癥例如動脈硬化或高血壓。
19.權利要求15的組合物在治療牛皮癬的應用。
20.提高衍生自維生素D的藥物活性劑的滲透的方法，所述方法的特征在于，將在可藥用載體中包含下列組分的組合物施用于皮膚a)治療有效量的衍生自維生素D的化合物，b)至少一種揮發性硅氧烷，c)非揮發性油相，所述組合物以噴霧劑的形式施用。
21.權利要求17的方法，所述方法的特征在于活性劑是(4E，6E)-7-[3-(3，4-二羥甲基芐氧基)苯基]-3-乙基壬-4，6-二烯-3-醇，揮發性硅氧烷是六甲基二硅氧烷，并且疏水性溶劑是石蠟油。
22.權利要求17和18中任一項的方法，所述方法的特征在于組合物還包含硅氧烷樹膠。
全文摘要
本發明涉及噴霧劑形式的組合物，所述組合物在生理學可接受的介質中包含是維生素D衍生物的藥物活性劑、至少一種揮發性硅氧烷和非揮發性油相，制備所述組合物的方法以及該組合物在化妝品和皮膚病學中的應用。
文檔編號A61K47/44GK1960718SQ200480034489
公開日2007年5月9日 申請日期2004年11月17日 優先權日2003年11月21日
發明者F·彼得雷, L·弗勒東, C·馬拉德 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司