清開靈凍干粉制劑的制備方法

專利名稱：清開靈凍干粉制劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種清開靈凍干粉制劑的制備方法，屬于藥品技術的領域。
背景技術：
清開靈凍干粉制劑是我國傳統名貴中成藥“安宮牛黃丸”的劑改方劑，具有清熱解毒、避穢通竅、鎮靜安神的功能，主治熱邪內陷、神昏譫語、身熱煩躁、抽搐驚劂及小兒急驚風等癥；現代醫學主要用于治療上呼吸道感染、多種熱病和急性病等，其療效顯著；本申請人于2003年11月向中國專利局提交了名稱為“注射用清開靈凍干粉針的制備工藝”的專利申請，專利申請號為200310111036.9；該專利申請各藥材在提取精制過程中，均采用醇沉一次以上的方法，二次以后醇沉的含醇量為80-99％，有效除去了藥物中的脂多糖和蛋白質及易沉淀物質，減少了藥物的副作用；解決了當前技術存在的一些問題，但是經過我們的研究發現，按照該方法制備的藥物還是存在一些問題在該工藝中，水牛角用堿性溶液水解，造成其水解不夠完全；由于本制劑中各藥物提取物為粉末，半成品檢驗時準確度不高，偏差較大，同時由于各藥物提取物為粉末，使得生產成本增加。于文勇于2003年4月10日申請了專利名稱為清開靈注射液或注射粉針劑的制備方法及其質量控制方法，申請號為03109422.8的專利，在該專利中申請文件中，梔子、板藍根和金銀花提取液中將提取液都進行了高速離心，造成藥物中有效成分的損失，另外在生產中，本產品如果使用高速離心，離心后的雜質會緊緊地黏附在離心機上，清洗比較困難、還存在著影響后續生產產品質量的隱患；且水牛角用堿性溶液水解，又造成其水解不夠完全。故用上述方法制備的藥物質量不夠好，療效沒有達到最佳。

發明內容
本發明的目的在于提供一種清開靈凍干粉制劑的制備方法。
在現有工藝中，各藥物提取物為粉末，使得半成品檢驗時準確度不高，偏差較大，故本發明將各藥物提取物改為制備成提取液，就避免了以上缺點；同時將本發明提取物制成提取液，由于中藥注射液都是在冷庫中放置的，將本產品提取液在冷庫中放置，隨著藥液溫度降低，藥液中雜質的溶解度降低，溶解在藥液中的雜質就會析出，再加上藥液中的大分子物質在液體狀態下容易聚合形成沉淀的性質，就使得藥液中的雜質沉淀更加完全，這樣還可以減少本產品臨床使用時，由于雜質產生的不良反應。另外，我們在研究中發現，當本發明梔子、板藍根和金銀花提取液在冷庫中放置時間為15天時，其析出的沉淀就與使用高速離心時除去的雜質量相當，且還避免了使用高速離心時造成的有效成分的損失；當提取液在冷庫中放置時間為半年時，各藥物質量無影響，藥物中有效成分含量基本無變化，但糖類、蛋白質等大分子物質沉淀更為完全；還避免了在生產中使用高速離心時，對后續生產產品質量帶來的的隱患；另外在研究過程中我們還發現，水牛角在酸性溶液中比在堿性溶液水解更為完全，所以本發明用酸性溶液水解水牛角；故所以用本發明方法制備的藥物，方法更為簡單，質量更穩定，療效更好，不良反應更小，能更好地滿足臨床需要。
本發明是這樣完成的按照重量組份計算它主要由膽酸10-20、黃芩甙5-50、豬去氧膽酸10-25、梔子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板藍根500-2000、金銀花50-4000制成。本發明所述制劑的制備方法為珍珠母、水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味用水煎煮，煎液濾過，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋，即得。
具體的制備方法為珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至5～8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮1-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉用8-15倍量注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋，即得。
更具體的制備方法為珍珠母、水牛角粉碎成60-200目的細粉，用7-10倍量1-3mol/L硫酸溶液水解5-10小時，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為55-85％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用5-20％氫氧化鈉溶液調節PH值至5～8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮1-3次，每次均加入5-12倍量的水煎煮0.5-3小時，煎液濾過，濃縮至70℃相對密度為1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為55-85％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉用8-12倍量注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋，即得。
在產品研究中我們發現，將珍珠母、水牛角分別水解，然后再混合制備成混合水解提取液與將珍珠母、水牛角共同水解制備成混合水解提取液和將珍珠母、水牛角分別水解，分別制成水解提取液所得藥物質量差別不大，所以所述珍珠母、水牛角的提取方法可以為A、珍珠母、水牛角粉碎，分別用硫酸溶液水解，將珍珠母水解液與水牛角水解液混合，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液。
B、珍珠母、水牛角粉碎，共同用硫酸溶液水解，水解液濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液。
C、珍珠母粉碎，用硫酸溶液水解，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得珍珠母水解提取液，備用；水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得水牛角水解提取液。
在產品研究中我們還發現，梔子、板藍根和金銀花提取液的制備方法中，將梔子、板藍根、金銀花共同煎煮、醇沉制備成混合提取液與將梔子、板藍根、金銀花分別煎煮，再混合醇沉，制備成混合提取液和將梔子、板藍根、金銀花分別煎煮，分別醇沉制備成梔子提取液、板藍根提取液、金銀花提取液所得藥物質量差別不大，所以所述梔子、板藍根、金銀花的提取方法可以為A、梔子、板藍根、金銀花三味共同用水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液。
B、梔子、板藍根、金銀花三味分別用水煎煮，煎液濾過，將梔子、板藍根、金銀花三種煎液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液。
C、梔子用水煎煮，煎液濾過，濾液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子提取液；板藍根用水煎煮，煎液濾過，濾液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得板藍根提取液；金銀花用水煎煮，煎液濾過，濾液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得金銀花提取液。
在產品研究中我們又發現，黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉的溶解方法中單獨溶解與混合溶解后所得藥物質量差別不大，所以黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉的溶解方法可以為A、取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加注射用水溶解。
B、取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉共同加注射用水溶解。
以上組成中，每份代表的是重量份.重量是以生藥計算的，若以克為單位，以上組成可制成凍干粉針500-2000支，每支裝50mg-500mg。
實驗例1本發明對內毒素性發熱家兔的解熱機制研究″一、材料1、藥物清開靈凍干粉A按照本發明人已經申請的專利“注射用清開靈凍干粉針的制備工藝”的方法制備；清開靈凍干粉B按照于文勇申請的專利“清開靈注射液或注射粉針劑的制備方法及其質量控制方法”的方法制備；本發明制劑按照本發明的方法制備。
2、動物新西蘭家兔。
3、儀器和材料大腸桿菌內毒素(ET)、IL-1β放免試劑盒、CAMP放免試劑盒、AVP放免試劑盒、巡回數字溫度計(0～50℃)、標準溫度計。
二、方法1、分組及實驗雄性家兔，體重2.2～3.0kg，基礎直腸溫度38.5～39.5℃，隨機分成5組，耳緣靜脈給藥生理鹽水(NS)組(1ml/kg)；清開靈凍干粉A+內毒素(A+ET)組(清開靈1ml/kg，0.5h后靜脈注射ET 0.5ug/ml，)；清開靈凍干粉B+內毒素(B+ET)組(清開靈1ml/kg，0.5h后靜脈注射ET 0.5ug/ml，)；本發明制劑+內毒素(本發明+ET)組(清開靈1ml/kg，0.5h后靜脈注射ET0.5ug/ml，)；ET組(用無熱原生理鹽水稀釋ET，0.5ug/ml)；分別觀察1h和6h。
2、樣品采集、處理及測定在無麻醉狀態下，穿刺小腦延髓池抽取腦脊液0.6ml后，立即斷頭處死動物，取出全腦，在冰浴下于視交叉與灰結節之間取出下丘腦，并縱向切為2等份，迅速置于液氮中，將余腦置沸生理鹽水中煮5min，分離腹中隔區(VSA)組織50mg。分別測定IL-1β、CAMP、AVP的含量。
3、觀察指標及數據處理最大體溫上升高度(△T℃)；體溫反應指數(thermal respose index，TRI)；IL-1β含量(ng/g)；CAMP含量(分別用nmol/g及nmol/L表示)；AVP含量(ng/g)。
三、結果1、本發明對ET性發熱6h體溫的影響結果見下表。

注本發明+ET組分別與NS組、ET組、A+ET組、B+ET組進行比較，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
2、本發明對ET性發熱1h下丘腦IL-1β的影響結果見下表。

注本發明+ET組分別與NS組、ET組、A+ET組、B+ET組進行比較，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
3、本發明對ET性發熱1h下丘腦及腦脊液CAMP的影響，及本發明對ET性發熱1h腹中隔區AVP的影響，結果見下表。

注本發明+ET組分別與NS組、ET組、A+ET組、B+ET組進行比較，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
四、討論通過檢測三種清開靈凍干制劑對內毒素性發熱家兔的△T℃和TRI值，以及中樞IL-1β、CAMP和AVP的含量，可知，本發明清開靈凍干制劑比其他兩種凍干制劑的療效更好。
實驗例2本發明對新生大鼠缺氧缺血腦皮質Fas-L影響的實驗研究一、材料
1、藥物清開靈凍干粉A按照本發明人已經申請的專利“注射用清開靈凍干粉針的制備工藝”的方法制備；清開靈凍干粉B按照于文勇申請的專利“清開靈注射液或注射粉針劑的制備方法及其質量控制方法”的方法制備；本發明制劑按照本發明的方法制備。
2、動物SD大鼠，雌雄不限，平均體重約12.0~15.8g。
3、試劑Fas-L免疫組化染色試劑盒。
二、方法1、圍生期HIBD動物模型的制作取SD大鼠。乙醚吸入麻醉1~2min后仰臥，四肢固定于手術板上，做頸正中切口游離左側頸總動脈，4號手術線結扎左頸總動脈，縫合切口，于原飼養環境恢復25小時后放入缺氧艙容器中，該容器中連續灌入37℃恒溫水，以1.51/min的速度輸入8％O2，92％N2混合氣體，持續2.5小時。
2、實驗動物分組處理SD大鼠隨機分為5大組，每組24只，每大組分為3個時間點小組24小時，3天和5天，每小組8只，一大組為清開靈A干預組，首先用Rice方法建立新生大鼠HIBD模型，于結扎左側頸總動脈后恢復2.5小時，缺氧后腹腔注射清開靈10ml/kg/天；二大組為清開靈B干預組，方法同上；三大組為為本發明清開靈干預組，方法同上；四大組為生理鹽水對照組，基本方法如上，生理鹽水腹腔注射劑量為10ml/kg/天；五大組為假手術組，單純游離左側頸總動脈不結扎，不缺氧，其余方法如上。
3、于每一時間點取腦，中性甲醛固定脫水，透明，包埋和切片，采用免疫組化SP方法染色，檢測各組皮質部位Fas-L蛋白的表達。
三、結果腦組織皮質部位Fas-L免疫組化檢測結果


注本發明+ET組分別與NS組、ET組、A+ET組、B+ET組進行比較，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
三、討論通過以上實驗可知，本發明清開靈凍干制劑比其他兩種凍干制劑的對缺血性腦損傷保護作用更好。
實驗例3本發明制劑不良反應實驗研究一、實驗材料1、藥物清開靈凍干粉A按照本發明人已經申請的專利“注射用清開靈凍干粉針的制備工藝”的方法制備；清開靈凍干粉B按照于文勇申請的專利“清開靈注射液或注射粉針劑的制備方法及其質量控制方法”的方法制備；本發明制劑按照本發明的方法制備。實驗時將所有藥物均用注射用水配成含內容物40mg/ml的溶液。
2、動物豚鼠。
二、方法與結果1、試驗方法取250~350g豚鼠，♀♂各半，適應兩天后，連續3次，間日腹腔注射清開靈制劑0.5ml或同體積的勝利鹽水，然后分成2組，I組在第一次注射后14日靜脈注射清開靈制劑1ml或同體積的勝利鹽水，II組在第一次注射后21日靜脈注射清開靈制劑1ml或同體積的勝利鹽水，在注射后15分鐘內觀察，判斷標準見下表。
豚鼠過敏性反應級數

2、試驗結果本發明對豚鼠過敏性試驗的影響

經觀察，清開靈凍干粉A組試驗的豚鼠在14日的攻擊實驗中有輕微咳嗽、和抓鼻現象；在21日的攻擊實驗中輕微抓鼻或豎毛現象。清開靈凍干粉B組試驗的豚鼠在14日的攻擊實驗中有幾次咳嗽、顫抖現象；在21日的攻擊實驗中有豎毛和顫抖現象。本發明制劑組在14日的攻擊實驗只有豎毛現象，在21日的攻擊實驗中無明顯的反應，三、結論通過該試驗結果可知，本發明清開靈制劑組在臨床上的不良反應小于清開靈凍干粉A組和清開靈凍干粉B組，說明本發明清開靈凍干制劑的安全性大，不良反應小。
與現有技術相比本發明將各藥物提取物改為制備成提取液，避免了半成品檢驗時準確度不高，偏差較大，生產成本較高的缺點；另外本發明將各藥物提取物制成提取液，由于中藥注射液都是在冷庫中放置的，將本產品提取液在冷庫中放置，隨著藥液溫度降低，藥液中雜質的溶解度降低，溶解在藥液中的雜質就會析出，再加上藥液中的大分子物質在液體狀態下容易聚合形成沉淀的性質，就使得藥液中的雜質沉淀更加完全，這樣還可以減少本產品臨床使用時，由于雜質產生的不良反應；另外，本發明沒有采用高速離心，因為在產品研究中發現，當梔子、板藍根和金銀花提取液在冷庫中放置時間為15天時，其析出的沉淀就與使用高速離心時除去的雜質量相當，當提取液在冷庫中放置時間為半年時，各藥物質量無影響，藥物中有效成分含量基本無變化，但糖類、蛋白質等大分子物質沉淀更為完全；故用本發明方法沉淀藥物中的雜質完全能達到用高速離心沉淀藥物中雜質所具有的效果，且還避免了使用高速離心時造成的有效成分的損失，以及對后續生產產品質量帶來的的隱患；另外本發明用酸性溶液水解水牛角，使得水牛角水解更為完全。所以本發明方法制備的藥物，質量更穩定，療效更好，不良反應更小，能更好地滿足臨床需要。達到了發明的目的。
具體實施例方式本發明實施例1配方為膽酸10g、黃芩甙5g、豬去氧膽酸10g、梔子50g、水牛角50g、珍珠母50g、板藍根500g、金銀花50g；制備方法為珍珠母、水牛角粉碎，分別用硫酸溶液水解，將珍珠母水解液與水牛角水解液混合，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至7～8，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液，備用；梔子、板藍根、金銀花三味分別用水煎煮，煎液濾過，將梔子、板藍根、金銀花三種煎液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液，備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至1000ml，攪勻，調節PH值至6-7，無菌濾過，分裝成500支，冷凍干燥，軋蓋，即得。
本發明實施例2配方為膽酸20g、黃芩甙50g、豬去氧膽酸25g、梔子500g、水牛角500g、珍珠母500g、板藍根2000g、金銀花4000g；制備方法為珍珠母粉碎成60目的細粉，加入17500ml 0.5mol/L硫酸溶液水解12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次，含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至5～7，濾過，即得珍珠母水解提取液，備用；水牛角粉碎成60目的細粉，加入17500ml 0.5mol/L硫酸溶液水解12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次，含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至5～7，濾過，即得水牛角水解提取液，備用；梔子加入7500ml水煎煮3小時，濾過，板藍根加入30000ml水煎煮3小時，濾過，金銀花加入60000ml水煎煮3小時，濾過，將梔子、板藍根、金銀花三種煎液合并，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次，含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液，備用；另取黃芩苷粉加750ml注射用水溶解、膽酸粉加300ml注射用水溶解、豬去氧膽酸粉加375ml注射用水溶解，混合，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至3000ml，攪勻，調節PH值至7-8，無菌濾過，分裝成2000支，冷凍干燥，軋蓋，即得。
本發明實施例3配方為膽酸14g、黃芩甙20g、豬去氧膽酸15g、梔子100g、水牛角100g、珍珠母200g、板藍根800g、金銀花80g；制備方法為珍珠母、水牛角粉碎分別200目的細粉，混合后加入3000ml 1mol/L硫酸溶液水解10小時，水解液濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.15-1.20，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為55％，第二次含醇量為80％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用5％氫氧化鈉溶液調節PH值至6～7，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液，備用；梔子加水煎煮3次，第一次加入1200ml水煎煮3小時，第二次加入1000ml水煎煮1小時，第三次加入800ml水煎煮0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.15-1.30，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為55％，第二次含醇量為80％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得梔子提取液，備用；板藍根加水煎煮3次，第一次加入9600ml水煎煮3小時，第二次加入8000ml水煎煮1小時，第三次加入6400ml煎煮0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.15-1.30，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為55％，第二次含醇量為80％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得板藍根提取液，備用；金銀花加水煎煮3次，第一次加入960ml水煎煮3小時，第二次加入800ml水煎煮1小時，第三次加入640ml水煎煮0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.15-1.20，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為55％，第二次含醇量為80％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得金銀花提取液，備用；另取黃芩苷粉加240ml注射用水溶解、膽酸粉加168ml注射用水溶解、豬去氧膽酸粉加180ml注射用水溶解，混合，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至2000ml，攪勻，調節PH值至6-7，無菌濾過，分裝成1500支，冷凍干燥，軋蓋，即得。
本發明實施例4配方為膽酸18g、黃芩甙30g、豬去氧膽酸20g、梔子150g、水牛角150g、珍珠母300g、板藍根1200g、金銀花500g；制備方法為珍珠母粉碎成150目的細粉，加入2100ml 3mol/L硫酸溶液水解5小時，水牛角粉碎成150目的細粉，加入1050ml 3mol/L硫酸溶液水解5小時，將珍珠母水解液與水牛角水解液混合，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.25-1.30，加入乙醇醇沉三次，第一次含醇量為55％，第二次含醇量為70％，第三次含醇量為85％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節PH值至7～8，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液，備用；梔子、板藍根、金銀花三味共同用水煎煮2次，第一次加入12950ml水煎煮2小時，第二次加入9250ml水煎煮0.5小時，合并煎液，濾過；濾液濃縮至70℃相對密度為1.25-1.30，加入乙醇醇沉三次，第一次含醇量為55％，第二次含醇量為70％，第三次含醇量為85％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液，備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉混合后加入544ml注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至3000ml，攪勻，調節PH值至7，無菌濾過，分裝成2000支，冷凍干燥，軋蓋，即得。
本發明實施例5配方為膽酸20g、黃芩甙5g、豬去氧膽酸10g、梔子500g、水牛角50g、珍珠母50g、板藍根500g、金銀花4000g；制備方法為珍珠母粉碎成300目的細粉，加入250ml 4mol/L硫酸溶液水解3小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為50％，第二次含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至5～7，濾過，即得珍珠母水解提取液，備用；水牛角粉碎成300目的細粉，加入250ml 4mol/L硫酸溶液水解3小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為50％，第二次含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至5～7，濾過，即得水牛角水解提取液，備用；梔子加水煎煮5次，加水量分別為7500ml、5000ml、4000ml、3000ml、2500ml，煎煮時間分別為3h、2h、1h、30min、180min，合并煎液，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為50％，第二次含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得梔子提取液，備用；板藍根加水煎煮5次，加水量分別為7500ml、5000ml、4000ml、3000ml、2500ml，煎煮時間分別為3h、2h、1h、30min、180min，合并煎液，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為50％，第二次含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得板藍根提取液，備用；金銀花三味分別加水煎煮5次，加水量分別為為6000ml、40000、32000ml、24000ml、20000ml，煎煮時間分別為3h、2h、1h、30min、180min，合并煎液，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量為50％，第二次含醇量為90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得金銀花提取液，備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉加入175ml注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至4000ml，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝成1500支，冷凍干燥，軋蓋，即得。
本發明實施例6配方為膽酸14g、黃芩甙30g、豬去氧膽酸20g、梔子100g、水牛角150g、珍珠母200g、板藍根1200g、金銀花500g；制備方法為珍珠母、水牛角粉碎成400-500目的微粉，共同用硫酸溶液水解，水解液濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～7，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液，備用；梔子、板藍根、金銀花三味共同用水煎煮，煎液濾過，濾液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液，備用。另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉共同加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至2000ml，攪勻，調節PH值至7-8，無菌濾過，分裝成1000支，冷凍干燥，軋蓋，即得。
本發明實施例7配方為膽酸16.25g、黃芩甙25g、豬去氧膽酸18.75g、梔子125g、水牛角125g、珍珠母250g、板藍根1000g、金銀花100g；制備方法為水牛角粉碎成細粉，加入800ml 2mol/L硫酸溶液水解7小時，珍珠母粉碎成400-500目的細粉，加入2000ml 2mol/L硫酸溶液水解7小時，將珍珠母水解液與水牛角水解液混合，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.20，加入乙醇醇沉一次，含醇量為60％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用100％氫氧化鈉溶液調節PH值至6～7，濾過，濾液備用；梔子加水煎煮二次，第一次加1000ml水，煎煮1小時，第二次加800ml水，煎煮30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.20，加入乙醇醇沉一次，含醇量為60％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得梔子提取液，備用；板藍根加水煎煮二次，第一次加10000ml水，煎煮1小時，第二次加8000ml水，煎煮30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.20，加入乙醇醇沉，含醇量為60％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得板藍根提取液，備用；金銀花加水煎煮二次，第一次加1000ml水，煎煮1小時，第二次加800ml水，煎煮30分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.20，加入乙醇醇沉，含醇量為60％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，即得金銀花提取液，備用；另取黃芩苷粉加250ml注射用水溶解、膽酸粉加180ml注射用水溶解、豬去氧膽酸粉加200ml注射用水溶解，混合，攪拌下再加入上述提取液的上清液，加注射用水至1500ml，攪勻，調節PH值至7，無菌濾過，分裝成1000支，冷凍干燥，軋蓋，即得。
權利要求
1.一種清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于按照重量組分計算它由膽酸10-20、黃芩甙5-50、豬去氧膽酸10-25、梔子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板藍根500-2000和金銀花50-4000采用以下方法制備而成珍珠母、水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味用水煎煮，煎液濾過，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋，即得。
2.按照權利要求1所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的細粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用氫氧化鈉溶液調節PH值至5～8，濾過，濾液備用；梔子、板藍根、金銀花三味加水煎煮1-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小時，煎液濾過，濃縮成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為50-90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉用8-15倍量注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋，即得。
3.按照權利要求1或2所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于珍珠母250g、水牛角125g粉碎成60-200目的細粉，用7-10倍量1-3mol/L硫酸溶液水解5-10小時，濾過，濾液濃縮至70℃相對密度為1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為55-85％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液用5-20％氫氧化鈉溶液調節PH值至5～8，濾過，濾液備用；梔子125g、板藍根1000g、金銀花100g三味加水煎煮1-3次，每次均加入5-12倍量的水煎煮0.5-3小時，煎液濾過，濃縮至70℃相對密度為1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量為55-85％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濾過，濾液備用；另取黃芩苷粉25g、膽酸粉16.25g、豬去氧膽酸粉18.75g用8-12倍量注射用水溶解，攪拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，攪勻，調節PH值至6-8，無菌濾過，分裝，冷凍干燥，軋蓋，即得。
4.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所述珍珠母、水牛角的提取方法為珍珠母、水牛角粉碎，分別用硫酸溶液水解，將珍珠母水解液與水牛角水解液混合，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液。
5.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所述珍珠母、水牛角的提取方法為珍珠母、水牛角粉碎、合并后，用硫酸溶液水解，水解液濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得珍珠母與水牛角混合水解提取液。
6.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所述珍珠母、水牛角的提取方法為珍珠母粉碎，用硫酸溶液水解，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得珍珠母水解提取液，備用；水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，濾液回收乙醇，過濾，濾液調節PH值至5～8，濾過，即得水牛角水解提取液。
7.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所以所述梔子、板藍根、金銀花的提取方法為梔子、板藍根、金銀花三味共同用水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液。
8.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所以所述梔子、板藍根、金銀花的提取方法為梔子、板藍根、金銀花三味分別用水煎煮，煎液濾過，將梔子、板藍根、金銀花三種煎液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子、板藍根、金銀花混合提取液。
9.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所以所述梔子、板藍根、金銀花的提取方法為梔子用水煎煮，煎液濾過，濾液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得梔子提取液；板藍根用水煎煮，煎液濾過，濾液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得板藍根提取液；金銀花用水煎煮，煎液濾過，濾液合并，濃縮，醇沉，靜置，過濾，濾液回收乙醇，過濾，即得金銀花提取液。
10.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所述黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉的溶解方法為取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉分別加注射用水溶解。
11.按照權利要求1、2或3所述的清開靈凍干粉制劑的制備方法，其特征在于所述黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉的溶解方法為取黃芩苷粉、膽酸粉、豬去氧膽酸粉合并、混合后加注射用水溶解。
全文摘要
本發明涉及一種清開靈凍干粉制劑的制備方法，它是利用現有清開靈組方，采用本發明人研究的制備工藝來生產清開靈凍干粉制劑；在本發明中，將各藥物提取物改為制備成提取液，避免了半成品檢驗時準確度不高，偏差較大，生產成本較高的缺點；本發明還解決了現有技術中一些制備方法比較復雜、生產成本高昂等問題；制備的藥物質量更穩定，療效更好，不良反應更小，能更好地滿足臨床需要。
文檔編號A61P25/20GK1724023SQ20051000312
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月4日 優先權日2005年7月4日
發明者葉湘武, 夏昌林, 楊波 申請人:貴州益佰制藥股份有限公司