專利名稱：一種治療慢性充血性心力衰竭的中藥制劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及中藥領域。具體涉及一種治療慢性充血性心力衰竭的中藥制劑的制備方法。
背景技術：
充血性心力衰竭(CHF)是多種心臟病最終均將發生的一種綜合癥，根據Framingham研究資料推測，我國約有一千萬以上的心衰患者，年發病率約3～4‰，是一種常見多發病種。目前臨床上常用藥是利尿藥、洋地黃類強心甙和血管擴張藥，但作用均不全面或存在不同程度的毒、副作用。用于抗慢性心衰的中藥藥物尚缺。因此作為市場需求，有關抗心衰的中藥新藥將會有廣闊的開發前景，具有較大的市場，從預防到治療，有可觀的經濟效益。而且目前國內外均未見有理想的治療慢性心衰口服中藥(包括天然藥物)上市。
鹿角方(心盛制劑)是一種治療CHF的純中藥制劑。通過對模型動物血流動力學、氧自由基、心肌細胞Na-K-ATP酶活性、內皮素、一氧化氮(NO)及其合酶(NOS)mRNA、血管緊張素II及其I型受體mRNA表達、乳鼠心肌細胞胞漿游離鈣和心室重量影響的研究，初步證明了鹿角方(心盛制劑)具有正性肌力作用且可能與開放L型Ca2+通道有關；具抗氧自由基，從而保護心功能；調節內分泌因子，延緩或阻滯左室重構等作用。鹿角方(心盛制劑)根據祖國醫學“水火既濟、心腎相關”的理論，以及“久病歸腎”、“治心之所以治腎，而治腎正所以治心”的學術思想，用補腎強心法治療充血性心力衰竭，在臨床應用已十多年，治療各階段的慢性充血性心力衰竭有確切療效。
現有的鹿角方(心盛制劑)制備方法通常采用水提醇沉法提取活性成份，如《中國新藥雜志》2004年第13卷第7期P619-621就公開了鹿角方提取工藝的研究結果。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于對現有的鹿角方(心盛制劑)活性成份提取方法予以改進，提供一種活性成份含量高，制備固體制劑方便，制劑質量穩定，療效確切的制備鹿角方制劑(心盛制劑)的方法。
本發明公開的治療慢性充血性心力衰竭的中藥制劑(鹿角方制劑，又名心盛制劑)的制備方法包括下列步驟1、原料重量百分比配方鹿角膠1％-5％或鹿角片8％-25％、淫羊藿15％-40％、女貞子15％-40％、補骨脂10％-30％、山茱萸8％-25％和陳皮8％-25％；2、制備方法取鹿角膠或鹿角片粉碎，過80目篩，備用；取配方中其余組分加10-30倍量的水90±10℃煎煮2-3次，濾過，合并煎液，濃縮至相對密度為1.04-1.05(室溫)，14000-16000rps高速離心，取上清液濃縮至相對密度為1.10-1.14(90℃)，噴霧干燥或加入少量糊精噴霧干燥得浸膏粉；將上述鹿角粉與浸膏粉混合，加入藥用輔料按常規制劑方法制成固體口服制劑；或取配方中除鹿角膠外各原料加10-30倍量的水90±10℃煎煮2-3次，濾過，合并煎液，14000-16000rps高速離心，取上清液濃縮，加防腐劑、矯味劑或經烊化后的鹿角膠，按常規方法制成合劑。
本發明所述各口服制劑包括顆粒劑和合劑等，每日服用淫羊藿苷含量大于54mg/g，補骨脂素大于42mg/g。
本發明人經反復試驗發現，現有技術采用水提醇沉方法提取鹿角方中的活性成份會使主要活性成份淫羊藿苷和補骨脂素損失較多。以鹿角方(心盛制劑)各組分(鹿角膠除外)在90℃時水煎液分別用70％醇沉和本發明高速離心方法除雜為例，有效成份結果比較如下表除雜方法淫羊藿苷含量減少 補骨脂素含量減少 異補骨脂素含量減少(％) (％) (％)70％醇沉 14.7220.79 20.84高速離心 9.41 14.17 16.91上述結果顯示，水提醇沉法使有效成份特別是淫羊藿苷含量損失較多，而采用本發明水煎液經離心的除雜工藝，能有效減少有效成份的損失，最大限度地提取有效成份。
此外與現有技術相比，本發明方法獲得的提取物便于固體制劑的制備。當本發明提取物制備成固體制劑時，通常提取液必須經噴霧干燥成為浸膏粉，再制粒，從而減少制劑中輔料用量，降低臨床服用劑量。若將水提醇沉后的樣品液進行噴霧干燥，極易粘壁，難以得到干燥粉末，損耗極大，即使得到粉末，因吸濕性很強，也難以制成顆粒，給固體制劑的制備帶來不便。而本發明經高速離心的藥液由于去除雜質較為徹底，濃縮、噴霧干燥后，即可得到干燥疏松的粉末，制粒后成品率高，可適合于大規模生產。
本發明中藥制劑特別適用于治療中醫辨證屬腎虛的慢性充血性心力衰竭。
用本發明中藥制劑進行了毒性試驗急性毒性，灌胃小鼠的最大耐受量為生藥212g生藥/kg；長期毒性，顆粒高、中、低劑量組與空白組比較，連續六個月給藥未見明顯毒性反應。證明本發明制劑使用安全。
按中醫辨證腎虛標準以及西醫Framingham心力衰竭診斷標準，用本發明提取物制備的合劑和顆粒劑對入組病人進行臨床研究，每組40例，結果表明本發明制劑能顯著改善CHF患者的NYHA心功能分級(顯效率47％、總有效率87％)和Lee心衰評分，其療效與開搏通及地高辛對照組基本相仿。同時本方還能顯著改善CHF患者腎虛癥狀積分，從而提示中醫中藥在治療CHF上，尤其在改善CHF患者臨床癥狀方面的確有獨到之處。從超聲心動圖所檢測的指標上可以看到，與地高辛對照組相比較，服用本發明制劑后，能顯著改善CHF患者的IVST、PWT、EF、CO、FS、LVMI(P＜0.05)，尤其是IVST、PWT、LVMI的降低，同時結合患者心胸比例的改善，說明本方既能增強心肌收縮功能(改善心肌的生物學功能)，又能抑制或逆轉心臟重構的發展。從短期的血流動力學指標到長期的修復特性指標，均有不同程度的改善。這也非常符合目前心衰治療的方向不僅僅改善癥狀，提高生活質量，更重要的是針對心臟重構的機制，防止或延緩心臟重構的發展，從而降低心力衰竭的死亡率和住院率。
綜合上述，采用本發明方法制備的鹿角方制劑，活性成份含量高，制劑方便，療效確切，該方法特別適合于產業化生產。
具體實施例方式
實施例1 心盛顆粒的制備1.取鹿角膠2.5kg粉碎，過80目篩，備用。
2.取淫羊藿25kg、女貞子20kg、補骨脂25kg、山茱萸15kg、陳皮10kg，每次加10倍量的水90℃煎煮三次，第一、第二次各1小時，第3次半小時，濾過，合并三次煎液，濃縮至相對密度為1.04-1.05(室溫)，16000rps高速離心，取上清液濃縮至相對密度為1.10-1.14(90℃)，加入適量糊精，噴霧干燥得浸膏粉，再加入鹿角膠粉、適量糊精和矯味劑，混勻，用含2％PVP的85％乙醇制粒，干燥，得顆粒36kg，整粒，分裝。其中淫羊藿苷含量為2.22mg/g，補骨脂素為0.76mg/g。
實施例2 心盛顆粒的制備1.取鹿角膠3kg粉碎，過80目篩，備用。
2.淫羊藿30kg、女貞子30kg、補骨脂20kg、山茱萸15kg、陳皮15kg，加水100℃提取，共三次，第一、第二次各1小時，第3次半小時，濾過，合并三次煎液，14000rps高速離心，取上清液濃縮至相對密度為1.10-1.14(90℃)，噴霧干燥得浸膏粉，加入鹿角膠粉和適量糊精，混勻，干擠制粒，得顆粒30kg，分裝。其中淫羊藿苷含量為3.58mg/g，補骨脂素0.82mg/g。
實施例3 心盛顆粒的制備1.取鹿角膠2.2kg粉碎，過100目篩，備用。
2.取淫羊藿25kg、女貞子22kg、補骨脂18kg、山茱萸13kg、陳皮13kg，加水100℃煎煮二次，每次1小時，濾過，合并二次煎液，濃縮至適量，16000rps高速離心，取上清液濃縮至相對密度為1.12(90℃)，加入適量糊精，混勻，噴霧干燥得浸膏粉，加入鹿角膠粉和適量糊精，流化制粒，得顆粒30kg，分裝。其中淫羊藿苷含量為2.82mg/g，補骨脂素為0.70mg/g。
實施例4 淫羊藿苷HPLC含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(55∶45)為流動相；檢測波長270nm。
對照品溶液的制備精密稱取淫羊藿苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.0204mg的溶液。
供試品溶液的制備取實施例1制得的樣品適量，研成細粉，精密稱取0.5g，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，稱定重量，超聲提取60min，取出待冷至室溫，稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，過濾，取濾液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
結果淫羊藿苷含量為2.22mg/g。
實施例6 補骨脂素含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(45∶55)為流動相；檢測波長246nm。
對照品溶液的制備精密稱取補骨脂素對照品適量，加甲醇制成每1ml含補骨脂素0.014mg的溶液。
供試品溶液的制備取實施例1制得的樣品適量，粉碎成細粉，精密稱取0.5g，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，放入超聲波發生器中提取60min，取出待冷至室溫，過濾，精密吸取濾液20ml，蒸干，殘渣加水20ml使溶解，用氯仿萃取5次，每次20ml，合并氯仿液，減壓回收至干，殘渣用甲醇使溶解，移至25ml量瓶內，分次洗滌，加甲醇至刻度，搖勻，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
結果 補骨脂素含量為0.76mg/g。
實施例7 穩定性試驗將實施例1制得樣品(鋁塑薄膜包裝)放置室內，溫度20-35℃、相對濕度40％-80％，存放三個月。每個月考察一次樣品性狀、鑒別、水分、粒度、溶化性、含量測定及微生物限度，結果見表。結果表明，本品經三個月的初步穩定性考察，各項指標均符合規定，初步表明本品質量穩定。
實施例8 心盛合劑的制備取鹿角片0.75kg 、淫羊藿1.5kg、女貞子1.2kg、補骨脂0.9kg、山茱萸0.75kg、陳皮0.75kg，每次加10倍量的水100℃煎煮三次，第一、第二次各1小時，第3次半小時，濾過，合并煎液，14000rps高速離心，取上清液濃縮至適量，加入適量蔗糖、苯甲酸鈉、羥苯乙酯，煮沸，將體積調整至5300ml，分裝，滅菌即得。其中淫羊藿苷含量為1.25mg/ml，補骨脂素為0.26mg/ml。
權利要求
1.一種治療慢性充血性心力衰竭的中藥制劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟1)原料重量百分比配方鹿角膠1％-5％或鹿角片8％-25％、淫羊藿15％-40％、女貞子15％-40％、補骨脂10％-30％、山茱萸8％-25％和陳皮8％-25％；2)制備方法取鹿角膠或鹿角片粉碎，過80目篩，備用；取配方中其余組分加10-30倍量的水90±10℃煎煮2-3次，濾過，合并煎液，濃縮至室溫時相對密度為1.04-1.05，14000-16000rps高速離心，取上清液濃縮至90℃時相對密度為1.10-1.14，噴霧干燥或加入少量糊精噴霧干燥得浸膏粉；將上述鹿角粉與浸膏粉混合，加入藥用輔料按常規制劑方法制成固體口服制劑；或取配方中除鹿角膠外各原料加10-30倍量的水90±10℃煎煮2-3次，濾過，合并煎液，14000-16000rps高速離心，取上清液濃縮，加防腐劑、矯味劑或經烊化后的鹿角膠，按常規方法制成合劑。
全文摘要
本發明涉及一種治療慢性充血性心力衰竭的中藥制劑(鹿角方制劑，又名心盛制劑)的制備方法。該方法以重量百分比配方為鹿角膠1％－5％或鹿角片8％－25％、淫羊藿15％－40％、女貞子15％－40％、補骨脂10％－30％、山茱萸8％－25％和陳皮8％－25％原料，取配方中除鹿角外其余組分水煎煮后的提取液，高速離心去除雜質，上清液濃縮，噴霧干燥得浸膏粉；加入鹿角粉和藥用輔料按常規制劑方法制成口服制劑。用本發明方法制備的鹿角方制劑(心盛制劑)，活性成分含量高，制劑方便，療效確切，特別適合于產業化生產。
文檔編號A61P9/04GK1682869SQ200510024018
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月23日 優先權日2005年2月23日
發明者徐德生, 劉力, 胡婉英, 羅月琴, 唐嵐 申請人:上海中醫藥大學附屬曙光醫院, 上海中大曙光醫藥研究發展有限公司