專利名稱：一種水溶性輔酶q的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種水溶性輔酶Q10組合物及制備方法，該物質對心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有較好治療作用，屬藥品、保健品技術領域。
背景技術：
輔酶Q10又名泛醌，也稱為葵烯醌、泛醌醇、維生素Q、維生素輔酶Q，英文名稱為Coenzyme Q10,Ubiquinone，分子式為C59H90O4，化學式為2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-癸甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十癸烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-p-苯醌，該物質是人體自體物質，也廣泛存在于動物心臟等器官，可從動物心臟中提取得到，也可以通過化學合成，生物合成得到。輔酶Q10是人體中不可缺少的重要生理物質，其化學結構特點決定了它在人體中具有許多重要生理功能，它是生命活動中重要的傳遞物質，是線粒體呼吸鏈限速反應的關鍵性物質，在細胞能量生成，增強生物活力方面發揮重要作用。人體中含Q10總量為500-1500mg，20歲左右達到高峰，然后迅速減少，70歲以后比20歲年輕人減少57％。研究發現，在很多患病病人中，輔酶Q10生理水平下降明顯，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中輔酶Q10含量明顯降低，從外源補充輔酶Q10后，明顯改善病人癥狀。研究發現，很多免疫力低下的病人，其輔酶Q10生理水平較低，補充輔酶Q10后，癥狀得到改善。因此，人體從外源補充輔酶Q10治療各種輔酶Q10生理水平低下成為一種公認的臨床治療方法。
輔酶Q10是脂溶性物質，難溶于水，輔酶Q10對光、熱、水不穩定，口服給藥生物利用度較低，針對這種情況，近年已經開發出多種提高口服給藥生物利用度的方法，如包合技術、自乳化技術、脂質體等。在注射給藥方面也開發了一些方法，如采用表面活性劑助溶，微乳技術等。但仍存在一些問題，如在以往專利中采用γ環糊精的包合物溶解度雖然有了較大的提高，但包合率較低，收率也較低，產品溶解后主藥仍有游離存在，同時產品非常容易吸潮，引濕性強，粉末流動性差，使產品穩定性下降，不方便工業化生產。采用自乳化技術、脂質體制備的制劑需要使用多種不安全的輔料，對食用安全構成影響。目前已公開發表的文獻，專利數量較多，其中近年有關輔酶Q10用途專利很多，經檢索與本專利關聯的有如下專利和文獻①在文獻Journal Acta Poloniae Pharmaceutica(1995)，vol.52，No.5，pp.379-386和1996，vol.53，No.3，pp.193-196.中描述了采用攪拌方法制備了輔酶Q10的γ環糊精包合物，但該方法需要幾十小時以上的時間制備，不適合工業化生產。②美國專利6861447，該專利公開了制備γ環糊精包合物的方法，但以該方法制備藥物具有上面所述的缺點，另外，該方法未公開使用高壓均質的制備方法。③世界專利WO20041080208，該專利采用乳化技術，公開了制備一種可口服的乳粉及有機酸共同組成的配方及工藝，沒有涉及到水溶性輔酶Q10制備技術。④中國專利CN1437931公開了一種輔酶Q10前體脂質體的制備技術，未涉及本技術。
發明內容
本發明為解決上述技術問題，提供了一種水溶性輔酶Q10組合物及制備方法，該方法采用包合技術與固體分散技術相結合的方法，將輔酶Q10與環糊精和糖醇輔料形成一種新的固體分散體，它是一種新的物相，即輔酶Q10分散在環糊精和糖醇固體中，并在與崩解劑混合制粒后，形成一種水溶性輔酶Q10顆粒藥物；從而提高了輔酶Q10的溶解度，引濕性小，穩定性好，溶出速度快，并有較高的生物利用度。
本發明水溶性輔酶Q10組合物，由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶糖醇∶崩解劑＝1∶1-100∶1-50∶0.1-5。
本發明水溶性輔酶Q10組合物，由下述原料按優選重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶糖醇∶崩解劑＝1∶1-30∶1-10∶0.1-0.5。
所述的糖醇可以是甘露醇、山梨醇或木糖醇或乳糖醇或麥芽糖醇的一種，優選甘露醇，崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉或交聯聚維酮(PVPP)的一種。
本發明水溶性輔酶Q10組合物的制備方法，包括下述工藝步驟按上述重量比取γ環糊精和糖醇，溶于相當于輔酶Q10的200-1000倍水中，加熱至50-80℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q10，以5000-10000轉進行高速攪拌5-10分鐘，放料進高壓均質機，以40-100Mpa循環1-10次，放料，微孔濾膜過濾，濾液加入崩解劑溶解，然后進行噴霧干燥或冷凍干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
按照上述的方法，也可以在高壓均質機均質后加入糖醇，可以獲得同樣效果的水溶性輔酶Q10組合物。
按照上述的方法，崩解劑也可以在物料干燥后加入，可以獲得同樣效果的水溶性輔酶Q10組合物。
按照上述的方法，使用高速勻漿機或剪切機可以采用超聲波發生器替代。
按照上述的方法，可以采用冷凍干燥代替噴霧干燥。
本發明得到的水溶性輔酶Q10組合物具有如下特征它是一種含有輔酶Q10、γ環糊精、糖醇、崩解劑的固體分散體，顏色乳白色或淡黃色，具有水溶性。
本發明的水溶性輔酶Q10組合物含量測定方法主要采用高效液相色譜法，方法是取水溶性輔酶Q10組合物適量，用甲醇定容至規定濃度后，過濾，取續濾液作為供試品溶液，進樣，色譜條件C18柱，流動相為甲醇∶無水乙醇＝1∶1，檢測波長275nm，外標法定量，即得。
本發明組合物的穩定性試驗取按以往專利制備的輔酶Q10的γ環糊精包合物(簡稱包合物)與本發明的含有甘露醇的組合物和輔酶Q10原料進行影響因素試驗及長期穩定性考察。
1、光影響試驗取包合物(5％)與本發明組合物(5％)在4000 LX光下放置10天，分別于0天、5天、10天取樣測定，結果見表1。
表1光對輔酶Q10影響
表1表明光對輔酶Q10有較大影響，其中本發明輔酶Q10組合物和包合物光穩定性優于輔酶Q10原料。
2、高溫影響試驗取輔酶Q10包合物與本發明輔酶Q10組合物在60℃，放置10天，分別于0天、5天、10天取樣測定，結果見表2。
表2高溫對輔酶Q10影響(60℃)
表2結果表明高溫對輔酶Q10原料影響較大，對組合物和包合物影響小。
3、高濕影響試驗取輔酶Q10包合物與本發明輔酶Q10組合物在25℃，相對濕度92.5％放置10天，分別于0天、5天、10天取樣測定，結果見表3。
表3高濕對輔酶Q10的影響
表3表明，濕度對輔酶Q10有較大的影響，其中對輔酶Q10的γ環糊精包合物影響更大，本發明組合物優于包合物。
試驗結果表明本發明輔酶Q10組合物與按以往專利制備的輔酶Q10的γ環糊精包合物及原料輔酶Q10相比，穩定性有較大提高。
溶解度測定分別取組合物、包合物、原料適量，加入到10ml的純水中，超聲振蕩10分鐘，過濾，取濾液做為供試液，采用高效液相法測定，結果表明，本發明輔酶Q10組合物(5％)以C59H90O4計溶解度為210μg/ml，按以往專利制備的輔酶Q10的γ環糊精包合物(5％)溶解度為202μg/ml，原料未測出。
溶出度測定分別稱取組合物、包合物適量(含以C59H90O4計為10mg)，用溶出儀測定不同時間藥物溶出。介質為500ml蒸餾水，溫度(37℃±0.5)，定時取樣10ml，采用高效液相法測定，結果見表5表5輔酶Q10的相對溶出度
表5表明，本發明組合物溶出速度較輔酶Q10包合物快。
生物利用度試驗10名健康男性，體重60-80公斤，年齡20-30歲，無肝腎功能及心功能異常，兩周內未服用其他藥物，無過敏史，受試者均填寫知情志愿書。血漿中輔酶Q10測定方法采用高效液相色譜法，色譜條件為C18柱，流動相無水乙醇-水-冰乙酸(90∶2∶0.7)，檢測波長275nm。血漿樣品處理，于暗室中，取肝素化的血漿適量，加輔酶Q9為內標溶液(15μg/ml)，經處理得供試品溶液。
試驗采用交叉實驗設計，分別服用本發明輔酶Q10組合物膠囊及輔酶Q10膠囊，連續服用5天，采血測定及數據統計，最后得出輔酶Q10組合物相對生物利用度是輔酶Q10膠囊的460％。
本發明組合物的技術特征按本發明得到的輔酶Q10組合物是一種固體分散體。這主要通過如下方法來證明，將本發明的組合物，組合物中各種物料，組合物中各種物料的物理混合物，包合物做熱分析(DSC)，結果表明，本發明的組合物物相DSC圖譜不同于其他幾種物料物相圖譜，證明本發明輔酶Q10組合物形成了一種新的物相。由于糖醇類分子具有多個羥基，而γ環糊精也具有多個羥基，因此，輔酶Q10在與γ環糊精包合后，與糖醇類物質通過氫鍵結合形成固體分散體。這種固體分散體特點是具有良好的水溶性，進而提高了溶出度，生物利用度，同時克服了γ環糊精包合物引濕性大、穩定性差的缺點。生物利用度有了較大的提高。所形成的固體分散體以含甘露醇效果最佳。
本發明的優點效果如下本發明的組合物通過一系列的試驗表明，該組合物具有良好的水溶性，溶出速度快，引濕性小，提高了穩定性，生物利用度高。
具體實施例方式
實施例1本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶甘露醇∶羧甲基淀粉鈉＝1∶1∶1∶0.1；
按上述重量比取γ環糊精10g和甘露醇10g，溶于2000ml水中，加熱至60℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q1010g，以5000-10000轉進行高速攪拌5-10分鐘，放料進高壓均質機，以40Mpa循環10次，放料，以微孔濾膜過濾，濾液加入羧甲基淀粉鈉溶解，然后進行噴霧干燥，制粒，即得。
實施例2本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶甘露醇∶羧甲基淀粉鈉＝1∶100∶50∶5；按上述重量比取γ環糊精100g，溶于1000ml水中，加熱至50℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q101g和甘露醇50g，以5000-10000轉進行高速攪拌5-10分鐘，放料進高壓均質機，以100Mpa循環1次，放料，以微孔濾膜過濾，濾液加入羧甲基淀粉鈉5g溶解，然后進行噴霧干燥，制粒，即得。
實施例3本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶甘露醇∶交聯聚維酮＝1∶8∶3∶0.2；按上述重量比取γ環糊精80g和甘露醇30g，溶于4000ml水中，加熱至80℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q1010g，以5000-10000轉進行高速攪拌5-10分鐘，放料進高壓均質機，以80Mpa循環5次，放料，以微孔濾膜過濾，濾液加入交聯聚維酮2g溶解，然后進行冷凍干燥，制粒，即得。
實施例4本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶山梨醇∶羧甲基淀粉鈉＝1∶30∶10∶0.5；按上述重量比取γ環糊精30g和山梨醇10g，溶于400ml水中，加熱至70℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q101g，以5000-10000轉進行高速攪拌5-10分鐘，放料進高壓均質機，以80Mpa循環5次，放料，以微孔濾膜過濾，濾液進行冷凍干燥，干燥后加入羧甲基淀粉鈉0.5g，然后制粒，即得。
實施例5本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶甘露醇∶羧甲基淀粉鈉＝1∶60∶20∶3；除按上述重量比取各種物料外，其他同實施例3的方法。
實施例6本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶甘露醇∶羧甲基淀粉鈉＝1∶10∶5∶0.5；除按上述重量比取各種物料外，其他同實施例3的方法。
實施例7本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶甘露醇∶羧甲基淀粉鈉＝1∶80∶30∶0.5；除按上述重量比取各種物料外，其他同實施例3的方法。
實施例8按實施例3，甘露醇在高壓均質后加入，也可得到同樣效果的組合物。
實施例9按實施例3，崩解劑羧甲基淀粉鈉在制粒時加入，也可得到同樣效果的組合物。
實施例10本發明水溶性輔酶Q10組合物由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶甘露醇∶交聯聚維酮＝1∶10∶5∶5。
按實施例3的制備方法，將崩解劑替換為交聯聚維酮。
實施例11按實施例3的制備方法，將甘露醇用木糖醇代替。
實施例12按實施例3的制備方法，將甘露醇用山梨醇代替。
實施例13按實施例3的制備方法，將甘露醇用乳糖醇代替。
實施例14按實施例3的制備方法，將甘露醇用麥芽糖醇代替。
實施例15按實施例3，將噴霧干燥法替換為冷凍干燥法。
實施例16按實施例3，制備方法中采用高速勻漿或剪切的方法也可以采用超聲震蕩的方法。
權利要求
1.一種水溶性輔酶Q10組合物，其特征是主要是由下述原料按重量比組成輔酶Q40∶γ環糊精∶糖醇∶崩解劑＝1∶1-100∶1-50∶0.1-5。
2.按權利要求1所述的水溶性輔酶Q10組合物，其特征是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶糖醇∶崩解劑＝1∶1-30∶1-10∶0.1-0.5。
3.權利要求1或2所述的水溶性輔酶Q10組合物，其特征是所述的糖醇為甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇中的一種，崩解劑為羧甲基淀粉鈉與交聯聚維酮中的一種。
4.一種水溶性輔酶Q10組合物的制備方法，其特征是由下述原料按重量比組成輔酶Q10∶γ環糊精∶糖醇∶崩解劑＝1∶1-100∶1-50∶0.1-5，其制備方法包括下述工藝步驟按上述重量比取γ環糊精和糖醇，溶于相當于輔酶Q10的200-1000倍水中，加熱至50-80℃，放入高速勻漿機或剪切機中，加入符合上述重量比的輔酶Q10，以5000-10000轉進行高速攪拌5-10分鐘，放料進高壓均質機，以40-100Mpa循環1-10次，放料，以微孔濾膜過濾，濾液加入崩解劑溶解，然后進行噴霧干燥或冷凍干燥，已干燥的物料直接制粒，即得。
5.按權利要求4所述的水溶性輔酶Q10組合物的制備方法，其特征是所述的糖醇在高壓均質機均質后加入。
6.按權利要求4所述的水溶性輔酶Q10組合物的制備方法，其特征是崩解劑在物料干燥后加入。
7.按權利要求4所述的水溶性輔酶Q10組合物的制備方法，其特征是采用超聲振蕩法代替高速勻漿或剪切法。
全文摘要
本發明涉及一種水溶性輔酶Q
文檔編號A61P1/16GK1981750SQ200510048010
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月16日 優先權日2005年12月16日
發明者董英杰, 艾莉 申請人:沈陽市萬嘉生物技術研究所, 西安皓天生物工程技術有限責任公司