專利名稱：降脂顆粒組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及用于治療高脂血癥的中藥組合物及其制備方法。
背景技術：
高血脂癥是一種生活性疾病，即人體新陳代謝失常類的疾病。它最顯著的特點是它不僅是一種嚴重危害人體健康的疾病，而且它在人身成病后必將成為一個誘發其它疾病的根本病因。所以它有兩個特點①危害大②必須長期用藥。
西藥降脂在我國已開展三十余年，而目前在我國主要品種是輝瑞公司的阿伐他汀和默克公司的辛伐他汀，不僅這兩公司的產品還是其它公司的產品，它們的根本在于人體用藥后二十至三十天周期內，必須復查肝功能、肝生化指標。若肝轉氨酶類升高，必須停藥，其轉氨酶的臨床意義在于觀察肝細胞的破壞和生長情況。這一點是以說明西藥在降脂領域的巨大局限性，第一對肝功能形成損傷，第二不適合于本疾病的長期用藥規律。
中藥在市場上所占分額很小，其主要原因在于①藥效不顯著②工藝上質量不穩定③針對性不強。
發明內容
本發明的目的在于提供一種中藥降脂組合物，它具有良好的降脂效果，而且沒有西藥降脂藥的副作用，在用藥區間無需定期復查肝功和肝生化指標。
本發明的另一個目的是提供一種中藥降脂組合物的制備方法。
本發明提供了一種降脂藥物組合物，它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參和100-300重量份荷葉。
根據本發明的一個優選實施方案，本發明提供了一種降脂藥物組合物，它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參、100-300重量份荷葉和100-300重量虎杖。
根據本發明的一個優選實施方案，本發明提供了一種降脂藥物組合物，它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參、100-300重量份荷葉、100-300重量份虎杖、100-300重量份黨參、100-300重量份決明子和100-300重量份山楂。
根據本發明的一個更優選的實施方案，本發明提供了一種降脂藥物組合物，它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參、100-300重量份荷葉、100-300重量份虎杖、100-300重量份黨參、100-300重量份決明子、100-300重量份山楂、100-300重量份茯苓和100-300重量份澤瀉。
根據本發明的一個更優選的實施方案，本發明提供了一種降脂藥物組合物，它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-200重量份黃芪、100-200重量份絞股藍、100-200重量份丹參、100-200重量份荷葉、100-200重量份虎杖、100-200重量份黨參、100-200重量份決明子、100-200重量份山楂、100-200重量份茯苓和100-200重量份澤瀉。
根據本發明的一個更優選的實施方案，本發明提供了一種降脂藥物組合物，它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100重量份黃芪、100重量份絞股藍、100重量份丹參、100重量份荷葉、100重量份虎杖、100重量份黨參、100重量份決明子、100重量份山楂、100重量份茯苓和100重量份澤瀉。
優選地，本發明的降脂藥物組合物為顆粒劑的形式。
本發明還提供了降脂藥物組合物的制備方法，包含以下步驟1)將黃芪、和/或絞股藍、和/或澤瀉、和/或決明子、和/或虎杖、和/或荷葉加6-8倍量的60-80％的乙醇回流提取提取，過濾，并濃縮；2)茯苓、和/或黨參、和/或丹參、和/或山楂加10-14倍量的水煎煮，過濾，濃縮，并離心；
3)合并1)中得到的濃縮液和2)中離心得到的上清液。
根據本發明的方法，進一步包括將將藥物濃縮液制粒的步驟。
本發明還提供了本發明的組合物在制備用于治療高脂血癥的藥劑中的用途。
本發明的藥物組合物具有下列功能健脾利濕、祛痰化濁，用于脾虛濕盛、痰瘀濕阻、風濕瘀阻所致的胸悶頭眩，脘痞腹脹，倦怠乏力。
高脂血癥屬于中醫學的“膏脂”、“痰濕”，“痰濁”的范疇.大多由于飲食不當、多靜少動，情志刺激，年老體弱、素體肥胖、或久病不愈、造成膏脂攝入、生成過多，轉化利用不及，排泄障礙所致。根本原因在于臟腑功能失調，尤其與肝、脾、腎關系密切。
本發明的降脂藥物組合物在組方時，嚴格按著中醫藥理論為指導，針對祖國醫學雖無“血脂”之名，但有血脂之實的特點，以“膏脂”為研究對象，根據中醫“津血同源”的理論，考慮到津液與血液都來源于飲食水谷，而且可以互相轉化，作為津液成份之一的“膏脂”也可以和血液相互化生，因此可以用中醫的氣血津液學說，膏脂學說為理論依據，來分析、認識、治療高脂血癥，這一點與現在市場上單純根據現代壓學理論組方研制的降血脂藥品、保健品具有本質的不同，是本藥品的主要特色之一。
本發明的降脂藥物組合物所治療的高脂血癥，主要針對中醫脾虛濕盛、痰瘀互結的基本病機，從痰、濕、虛、瘀立論，以扶正祛邪，標本兼治，臨床應用時除了考慮為血脂增，高外，還進一步針對中醫的基本病機，這使得本藥品在對癥治療、對病治療、癥狀改善方面具有其他單一對證或者對病治療，或者以改善癥狀為主的其他各類降血脂產品具有本質的不同，這既是本方的特色，也是被產品的優勢所在。
本發明的降脂藥物組合物在研究開發時，多位全方位地吸起了上述這些藥物的優點，通過精選藥材、合理配伍，科學組方、嚴格炮制、選擇最佳之際工藝等手段，又避免了其不足之處。這就使得本產品具有較高的療效和臨床針對性，消除了藥物的毒副作用和不良反應。本方的主要組成成分為黃芪、黨參、絞股藍、茯苓、澤瀉、草決明、虎杖、丹參、山楂，荷葉，純中藥制劑，以上藥物臨床應用千年，無毒副作用和不良反應的報道，這些增加了本產品的安全性。
本發明的降脂藥物組合物具有兩個顯著特點1.通過急性、慢性、毒性實驗表明，可長期用藥，不需要定期復查肝功。
2.對降低轉氨酶類指標有顯著治療作用。
急性毒性實驗表明，本發明的降脂藥物組合物以動物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一日內連續灌胃給藥，最大給藥量為272.0克生藥/千克，相當于臨床用藥劑量的418.5倍，給藥后觀察實驗動物的反應，連續觀察7天，未發現動物體死亡、形態、功能、活動等出現異常.
在此基礎上，我們又進行了長期毒性實驗把降脂顆粒按34.0、17.0、8.5克生藥/千克/日的劑量(相當于人的臨床用藥劑量的50倍、25倍、12.5倍)分別給實驗動物灌胃，連續灌胃26周，恢復期觀察1個月，結果表明，本產品對實驗動物的一般情況無影響。高劑量組大鼠體重增長緩慢；給藥3個月，停藥后第二天，恢復期給藥各組所測大鼠外周血象和血清等多項血液生化學指標均在正常范圍內波動，血清總膽固醇含量明顯降低，這與該藥物的功能主治吻合.對重要臟器的重量指數無明顯影響。肉眼觀察實驗動物的活動、病理解剖實驗動物的組織形態，均未發現異常。以上毒理學研究為本產品的安全用藥提供了應用依據。
具體實施例方式
制備實施例1200g黃芪、200g絞股藍、和200g荷葉加7倍量的70％的乙醇，回流提取3次，每次2小時，濾過合并乙醇液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.30(60℃)的濃縮液。200g丹參加12倍量的水，煎煮3次，每次1小時，濾過，合并水煎液，濃縮至相對密度1.10-1.30(60℃)時放冷，離心(2500rpm.20min)取上清液與上述濃縮液合并，繼續濃縮至相對密度為1.30-1.40的稠膏，減壓干燥，研碎成細粉，加入阿司帕坦和糊精適量，混勻，用適當濃度的乙醇制粒，干燥，即得。
制備實施例2
200g黃芪、100g絞股藍、300g虎杖和300g荷葉加8倍量的60％的乙醇，回流提取4次，每次1.5小時，濾過合并乙醇液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.30(60℃)的濃縮液。300g丹參加14倍量的水，煎煮3次，每次1小時，濾過，合并水煎液，濃縮至相對密度1.10-1.30(60℃)時放冷，離心(2500rpm.20min)取上清液與上述濃縮液合并，繼續濃縮至相對密度為1.30-1.40的稠膏，減壓干燥，研碎成細粉，加入阿司帕坦和糊精適量，混勻，用適當濃度的乙醇制粒，干燥，即得。
制備實施例3200g黃芪、300g絞股藍、100g虎杖、100g決明子和100g荷葉加6倍量的80％的乙醇，回流提取2次，每次3小時，濾過合并乙醇液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.30(60℃)的濃縮液。100g丹參、300g黨參和100g山楂加10倍量的水，煎煮2次，每次1.5小時，濾過，合并水煎液，濃縮至相對密度1.10-1.30(60℃)時放冷，離心(2500rpm.20min)取上清液與上述濃縮液合并，繼續濃縮至相對密度為1.30-1.40的稠膏，減壓干燥，研碎成細粉，加入阿司帕坦和糊精適量，混勻，用適當濃度的乙醇制粒，干燥，即得。
制備實施例4200g黃芪、200g絞股藍、200g澤瀉、200g決明子、200g虎杖和200g荷葉加7倍量的70％的乙醇，回流提取3次，每次2小時，濾過合并乙醇液，回收乙醇并濃縮至相對密度為1.10-1.30(60℃)的濃縮液。200g茯苓、200g黨參、200g丹參、和200g山楂加12倍量的水，煎煮3次，每次1小時，濾過，合并水煎液，濃縮至相對密度1.10-1.30(60℃)時放冷，離心(2500rpm.20min)取上清液與上述濃縮液合并，繼續濃縮至相對密度為1.30-1.40的稠膏，減壓干燥，研碎成細粉，加入阿司帕坦和糊精適量，混勻，用適當濃度的乙醇制粒，干燥，即得。
效果實施例1將本發明制備實施例4制得的降脂顆粒14.4、7.2、3.6g生藥/kg體重灌胃給予小鼠，7.2、3.6、1.8g生藥/kg體重灌胃給予大鼠，不論預防給藥還是治療給藥，均明顯降低因長期食用高脂飼料所致高脂血癥大鼠血清中總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇含量和升高高密度脂蛋白膽固醇的含量，降低全血粘度，對10％高分子右旋糖苷所致小鼠微循環障礙有顯著的保護作用。具有較強的預防和治療高血脂的作用及降低全血粘度、改善微循環的功能。
實驗材料動物Wistar大鼠，體重250-270g，雄性；CD-1(1CR)小鼠，雄性，均由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，動物合格證號SCXK(京)2002-0003。
劑量設計降脂顆粒臨床人日用量為39g生藥，按60kg計算，即0.65g生藥/kg/d。按動物與人公斤體重等效劑量折算，小鼠用7.2g生藥/kg/d(11.0倍)、大鼠用3.6g生藥/kg/d(5.5倍)，相當于臨床等效劑量為中劑量，高劑量為中劑量的2倍，低劑量為中劑量的1/2倍。即人鼠灌胃劑量力7.2、3.6、1.8g生藥/kg、小鼠灌胃劑量為14.4、7.2、3.6g生藥/kg。
陽性對照藥降脂靈，沈陽東昂制藥有限公司生產，批號020101，臨床人日用量為13.98，動物給藥劑量按動物人公斤體重折算，按2.5g/kg給予大鼠相等于臨床等效劑量的2倍量，按5.0g/kg給予小鼠相等于臨床等效劑量的2倍量。
實驗方法與結果1.降脂顆粒對大鼠高脂血癥的影響1.1降脂顆粒對大鼠高脂血癥的預防作用取Wistar大鼠，體重260±10g，雄性，隨機分為6組，每組10只。先測正常CHO值。除正常對照組外，其余各組均喂以高脂飼料(3％膽固醇，10％豬油，0.2％膽酸鈉，0.2％丙硫氧嘧啶，86.6％基礎飼料)連續4周，造成高脂血癥模型。造模同時開始灌胃給藥，每日一次(1ml/100g體重，正常對照及模型組灌胃給予同體積的蒸餾水)，連續4周。實驗結束前，動物禁食12小時，腹主動脈采血，3ml血抗凝測全血粘度，2ml血以3000轉/分離心，分離血清，按試劑盒說明測定血清中CHO、TG、LDL-C和HDL-C含量。用t檢驗進行統計學處理。
表1降脂顆粒預防給藥對高脂血癥大鼠血脂的影響(n＝10)(X±SD)
與對照組相比##p＜0.01與模型組相比*p＜0.05，**p＜0.01表2降脂顆粒預防給藥對高脂血癥大鼠全血粘度的影響(X±SD)
與對照組相比##P＜0.01 與模型組相比p＜0.05，**p＜0.01表1結果可見，模型組大鼠血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇含量與對照組相比顯著增高，高密度脂蛋白膽固醇與對照組相比顯著降低，降脂顆粒明顯降低高血脂大鼠血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇含量，升高高密度脂蛋白膽固醇，高、中劑量組與模型組相比，p＜0.05或p＜0.01。
表2結果顯示，模型組大鼠全血粘度明顯增高，降脂顆粒高、中劑量組均能顯著降低大鼠全血粘度。表明降脂顆粒能較奸的預防大鼠血脂升高及改善血液循環。
1.2降脂顆粒對大鼠高脂血癥的治療作用取Wistar大鼠，體重260±10g，雄性，隨機分為6組，每組10只。除正常對照組外，其余各組均喂以高脂飼料(3％膽固醇，10％豬油，0.2％膽酸鈉，0.2％丙硫氧嘧啶，86.6％基礎飼料)連續4周，造成高脂血癥模型。造模兩周后，先從眶靜脈取大鼠血離心，做血清總膽固醇測定，開始灌胃給藥，每日一次(1ml/100g體重，正常對照及模型組灌胃給予同體積的蒸餾水)，連續2周。實驗結束前，動物禁食12小時，大鼠腹主動脈采血，3ml抗凝全血測全血粘度，2ml血以3000轉/分離心10分鐘，分離血清，按試劑盒說明測定血清中CHO、TG、LDL-C和HDL-C含量。用t檢驗進行統計學處理。
表3降脂顆粒治療給藥對高脂血癥大鼠血脂的影響(n＝10)(X±SD)
與對照組相比##p＜0.01與模型組相比*p＜0.05，**p＜0.01
表4降脂顆粒治療給藥對高脂血癥大鼠全血粘度的影響(X+SD)
與對照組相比 #p＜0.05，##p＜0.01 與模刑組相比p＜0.05，**p＜0.01表3、4結果可見，造模兩周后，大鼠血清總膽固醇值明顯升高，五組造模組之間無顯著性差異。降脂顆粒灌胃給藥兩周后，所試劑量均能明顯降低高血脂大鼠血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇含量，升高高密度脂蛋白膽固醇含量，明顯降低大鼠全血粘度，表明降脂顆粒對大鼠高脂血癥有較好的治療作用。
2.降脂顆粒對小鼠微循環的影響小鼠按體重隨機分成5組，連續三天灌胃給藥，末次藥后1小時，按50mg/kg劑量腹腔注射0.5％戊巴比妥鈉0.2ml/20g進行麻醉。剪去小鼠耳毛，將其置于顯微鏡載物臺上，選擇鼠耳同一部位流速相同的微靜脈進行觀察，并記錄造模前血流速度。鼠尾靜脈注射10％高分子右旋糖苷1mg/kg造成循環障礙模型，立即觀察并記錄血流速度和恢復至正常血流的時間，恢復至正常的時間小于0.5分鐘按0.5分鐘計，大于30分鐘按30分鐘計。將血流速度和恢復時間以檢驗進行統計學處理。
流速判斷標準線流血流快，呈光滑條索狀，無顆粒感，定為4；線粒流血流較快，呈條索狀，稍有顆粒感，定為3；粒線流血流較慢，雖連續呈線，但有明顯粒感，定為2；粒緩流血流呈泥沙樣，連續緩慢流動，定為1；
粒擺流血流呈泥沙狀，雖向前流，但前后擺動，定為0.5；停滯血流停滯不動，定為0。
表5降脂顆粒對小鼠微循環的影響
注對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01表5結果可以看出，降脂顆粒對10％高分子右旋糖苷所致小鼠微循環障礙有顯著的保護作用。使血流速度明顯加快，并明顯縮短血流恢復至正常的時間。
實驗結果降脂顆粒14.4、7.2、3.69生藥/kg體重灌胃給予小鼠，7.2、3.6、1.8g生藥/kg體重灌胃給予大鼠，不論預防給藥還是治療給藥，均明顯降低因長期食用高脂飼料所致高脂血癥大鼠血清中總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇含量和升高高密度脂蛋白膽固醇的含量，降低高血脂癥大鼠的全血粘度，對10％高分子右旋糖苷所致小鼠微循環障礙有顯著的保護作用。使血流速度明顯加快，并明顯縮短血流恢復正常的時間，高、中劑量作用明顯。具有較強的降血脂作用及改善血液循環功能。
權利要求
1.一種降脂藥物組合物，其特征在于它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參和100-300重量份荷葉。
2.一種降脂藥物組合物，其特征在于它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參、100-300重量份荷葉和100-300重量虎杖。
3.一種降脂藥物組合物，其特征在于它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參、100-300重量份荷葉、100-300重量份虎杖、100-300重量份黨參、100-300重量份決明子和100-300重量份山楂。
4.一種降脂藥物組合物，其特征在于它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-300重量份黃芪、100-300重量份絞股藍、100-300重量份丹參、100-300重量份荷葉、100-300重量份虎杖、100-300重量份黨參、100-300重量份決明子、100-300重量份山楂、100-300重量份茯苓和100-300重量份澤瀉。
5.根據權利要求4的降脂藥物組合物，其特征在于它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100-200重量份黃芪、100-200重量份絞股藍、100-200重量份丹參、100-200重量份荷葉、100-200重量份虎杖、100-200重量份黨參、100-200重量份決明子、100-200重量份山楂、100-200重量份茯苓和100-200重量份澤瀉。
6.根據權利要求4的降脂藥物組合物，其特征在于它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100重量份黃芪、100重量份絞股藍、100重量份丹參、100重量份荷葉、100重量份虎杖、100重量份黨參、100重量份決明子、100重量份山楂、100重量份茯苓和100重量份澤瀉。
7.根據權利要求1-6中任何一項的降脂藥物組合物，其特征在于它是顆粒劑的形式。
8.權利要求1-6中任何一項的降脂藥物組合物的制備方法，其特征在于包含以下步驟1)將黃芪、和/或絞股藍、和/或澤瀉、和/或決明子、和/或虎杖、和/或荷葉加6-8倍量的60-80％的乙醇回流提取提取，過濾，并濃縮；2)茯苓、和/或黨參、和/或丹參、和/或山楂加10-14倍量的水煎煮，過濾，濃縮，并離心；3)合并1)中得到的濃縮液和2)中離心得到的上清液。
9.權利要求8的制備方法，進一步包括將藥物濃縮液制粒的步驟。
10.權利要求1-6中任何一項的降脂藥物組合物在制備用于治療高脂血癥的藥劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種降脂藥物組合物，它是由包含下組生藥材的原料制成的制劑100－300重量份黃芪、100－300重量份絞股藍、100－300重量份丹參、100－300重量份荷葉、100－300重量份虎杖、100－300重量份黨參、100－300重量份決明子、100－300重量份山楂、100－300重量份茯苓和100－300重量份澤瀉。本發明的藥物組合物對高脂血癥有良好的治療效果。
文檔編號A61K9/16GK1839944SQ20051005979
公開日2006年10月4日 申請日期2005年4月1日 優先權日2005年4月1日
發明者曲昭新 申請人:北京昭翰醫藥科技研究所