專利名稱：含有丙泊酚的脂肪乳劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有丙泊酚(PROPOFOL)的脂肪乳液，其給藥可減輕血管疼痛。
背景技術：
丙泊酚(2，6-二異丙基酚)為誘導催眠的親脂性物質。由于其水溶性差，丙泊酚通常利用油性組分和乳化劑以水包油脂肪乳液的形式制備，所述乳液通過靜脈內注射或灌注能夠直接給藥至血流。這樣一種含有丙泊酚的脂肪乳液廣泛用作全身麻醉劑和鎮靜劑等(參見，例如，U.S.專利No.5,714,520)。其公知可商購的產品包括，例如，1％DiprivanTM注射劑(AstraZeneca)。
然而，已有報道，在通過靜脈內注射或灌注給藥這種制劑的過程中，一般會發生強烈劇痛(血管疼痛)的副作用(參見，例如，W.Klemment，J.O.Arndt，British Journal of Anaesthesia，1991，67281-284)。
該問題的解決之道是將局部麻醉劑，諸如利多卡因，以有效去除疼痛的量摻入脂肪乳液。但是，常規含有丙泊酚的脂肪乳液的缺點在于，當諸如利多卡因的局部麻醉劑與之混合時，乳液快速失去穩定性，乳液顆粒在短時間內，通常在30分鐘內聚集，而乳液破壞并分成水相和油相，以致乳液不能通過注射或灌注給藥(參見，E.E.M.Lilley等，Anaesthesia，1996，51815-818)。
為了克服該嚴重缺陷，即由摻入利多卡因等導致的乳液穩定性急劇降低，在已提出的技術中，HLB值10或以上的親脂性表面活性劑，諸如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油等，作為穩定劑摻入含有丙泊酚的脂肪乳液的水相，并將pH調整至3.0-6.5的范圍內(參見，日本未審專利公開No.2002-179562)。該技術一定程度上能夠防止得到的脂肪乳液分離，但其缺點在于所得的脂肪乳液具有安全性問題，這是因為用作穩定劑的親脂性表面活性劑安全性低。
含有丙泊酚(propofol)和特定環糊精化合物的水溶液，及其凍干產品已提出作為含有丙泊酚的制劑，其給藥減輕血管疼痛(參見，例如，歐洲專利公開No.02/074200(U.S.專利申請公開No.2003-73665)，以及歐洲專利公開No.03/063824)。
然而，這些提出的制劑形式為不含油性組分的水溶液(或其凍干產品)。這些公開的技術通過制備水溶液形式而非脂肪乳液形式的制劑，旨在預防或緩解血管疼痛的出現，因此并非為了預防或緩解在給藥含有丙泊酚脂肪乳液過程中發生血管疼痛，同時不傷害乳液的穩定性(乳液穩定性)。進一步，由于丙泊酚為親脂性物質，并具有水溶性差的特征，因而需要使用大量環糊精化合物，至少與丙泊酚等摩爾，以及約占總水溶液的3-80w/v％。但是，當使用含有如此大量環糊精化合物的制劑時，環糊精化合物的毒性和副作用不容忽視。事實上，已知給藥這樣的含有環糊精的制劑帶來諸如滲透壓升高和溶血增加等問題(參見，例如，上述U.S.專利申請公開No.2003-73665)。
因此，在給藥過程中預防或緩解出現劇痛等而無需傷害乳液穩定性和安全性的含有丙泊酚的脂肪乳液尚未開發出來。
專利文獻1日本未審專利公開No.2002-179562專利文獻2U.S.專利申請公開No.2003-73665專利文獻3歐洲專利公開No.03/063824非專利文獻1W.Klemment，J.O.Arndt，British Journal ofAnaesthesia，1991，67281-284
非專利文獻2E.E.M.Lilley等，Anaesthesia，1996，51815-818發明內容發明解決的問題本發明目的是提供具有高安全性和優異乳液穩定性的改進的含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液的給藥減輕了血管疼痛。
解決問題的方法本發明人進行了廣泛的研究，并發現通過以特定量混合丙泊酚，油性組分，乳化劑和環糊精化合物制備的含有丙泊酚脂肪乳液可實現上述目的。基于上述發現和進一步研究，而完成了本發明。本發明提供了下列第1-11項所述的脂肪乳液以及制備該脂肪乳液的方法。
第1項.在靜脈內或灌注給藥過程中，能夠以減輕的血管疼痛給藥的含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性組分，0.4-10w/v％的乳化劑，以及0.02-1wt％的至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物(下文有時簡稱為“環糊精化合物”)。
第2項.第1項的脂肪乳液，其中油性組分為至少一種選自天然甘油三酸酯和合成甘油三酸酯的化合物，而乳化劑為至少一種選自天然磷脂和合成磷脂的成員。
第3項.第2項的脂肪乳液，其中油性組分為豆油，而乳化劑為蛋黃卵磷脂。
第4項.第1項的脂肪乳液，其中環糊精化合物為至少一種選自2-羥丙基-β-環糊精和磺基丁基醚-β-環糊精的成員。
第5項.第1項的脂肪乳液，其中油性組分為豆油，乳化劑為蛋黃卵磷脂，以及環糊精化合物為至少一種選自2-羥丙基-β-環糊精和磺基丁基醚-β-環糊精的成員。
第6項.第1項的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性組分，0.5-7w/v％的乳化劑，以及0.05-0.5w/v％的環糊精化合物。
第7項.第1項的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性組分，0.5-7w/v％的乳化劑，以及0.05-0.2w/v％的環糊精化合物。
第8項.第1項的脂肪乳液的制備方法，包括在水中乳化混合物，然后加入環糊精化合物至所得乳液中，所述混合物含有丙泊酚、油性組分和乳化劑。
第9項.第1項的脂肪乳液的制備方法，包括將含有丙泊酚、油性組分和乳化劑的混合物添加至環糊精化合物的水溶液中，然后乳化所得混合物。
第10項.減輕由靜脈內或灌注給藥脂肪乳液引起的血管疼痛的方法，所述脂肪乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性組分，和0.4-10w/v％的乳化劑，所述方法包括將0.02-1w/v％的環糊精化合物摻入至脂肪乳液。
第11項.環糊精化合物用于制備含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液在靜脈內或灌注給藥過程中能夠以減輕的血管疼痛給藥，其含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性組分，和0.4-10w/v％的乳化劑，和0.02-1w/v％的環糊精化合物。
基于下列發現而完成了本發明當以特定比例使用油性組分，乳化劑和環糊精化合物時，這些組分的相互作用產生乳液穩定性優良的脂肪乳液，而且，所得乳液沒有嚴重缺陷，即在給藥過程中出現血管疼痛的副作用，而這在常規含有丙泊酚的脂肪乳液中不可避免地發生。
更具體而言，本發明的脂肪乳液具有下列優點(1)顯著降低副作用，諸如給藥過程中的血管疼痛，而無需摻入局部麻醉劑，諸如利多卡因；(2)預防由于摻入利多卡因等引起的乳液穩定性降低；以及(3)高度安全性，因為為了改進乳液穩定性降低不必摻入低安全性的表面活性劑，諸如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油。
本發明的脂肪乳液的這些特定效果的細節如下文實施例中所述。
本發明含有丙泊酚的脂肪乳液更詳細描述如下。
丙泊酚丙泊酚為醫藥領域公知作為全身麻醉劑或鎮靜劑的化合物，正如上文日本未審專利公開No.2002-179562中所述。該化合物在水中的溶解度鑒于其給藥的有效量是相當低的。在本發明的脂肪乳液中，丙泊酚的含量通常為0.1-5w/v％。
在該說明書中，“w/v％”用于描述本發明的脂肪乳液中各組分的含量，是指每100ml體積的總脂肪乳液中組分的重量克數。
油性組分和乳化劑在本發明的脂肪乳液中，植物油(天然甘油三酸酯)可用作油性組分(脂肪)。這種植物油的具體例子包括豆油，棉籽油，菜籽油，芝麻油，紅花油，玉米油，花生油，橄欖油，椰子油，紫蘇油，蓖麻油等。
諸如2-linoleoyl-1，3-二辛酰基甘油的合成甘油三酸酯，和諸如C8-10甘油三酸酯的中鏈甘油三酸酯(MCTs)也可用作油性組分。主要含有這種中鏈甘油三酸酯(MCTs)的可商購產品的例子包括“COCONARDTM”(商標名，Kao Corporation產品)，“ODOTM”(商標名，Nisshin Oil Mills，Ltd.產品)，“MiglyolTM”(商標名，SASOLLtd.產品)，“PanasateTM”(商標名，NOF Corporation產品)等。
油性組分不限于上述植物油和中鏈甘油三酸酯，以及其他可用的油性組分的例子包括動物油，礦物油，合成油和香精油。
這種油性組分可單獨或以兩種或更多種組合使用。當此類油性組分組合使用時，不必選自同一組，諸如植物油，中鏈甘油三酸酯，動物油，礦物油等，但可選自不同的組。
乳化劑的典型例子包括天然磷脂，諸如蛋黃卵磷脂，蛋黃磷脂酰膽堿，大豆卵磷脂和大豆磷脂酰膽堿，及其氫化產品，諸如氫化蛋黃卵磷脂，氫化蛋黃磷脂酰膽堿，氫化大豆卵磷脂，和氫化大豆磷脂酰膽堿。合成磷脂也可用作乳化劑。合成磷脂的例子包括磷脂酰膽堿(例如，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，二硬脂酰磷脂酰膽堿，二油酰磷脂酰膽堿)，磷脂酰甘油(例如，二棕櫚酰磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，二硬脂酰磷脂酰甘油，二油酰磷脂酰甘油)，磷脂酰乙醇胺(例如，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二油酰磷脂酰乙醇胺)等。
此類乳化劑可單獨使用或以兩種或更多種組合使用。其中，優選的是蛋黃卵磷脂，蛋黃磷脂酰膽堿，大豆卵磷脂，和大豆磷脂酰膽堿。
油性組分和乳化劑可為乳液形式，其制備方法是將它們混合，并在水中乳化混合物。制備這種乳液的方法(乳化方法)在本領域是眾所周知的。可用方法的例子包括含有下列步驟的方法將注射用水添加至油性組分和乳化劑的混合物以形成粗乳液，以及利用合適的高壓乳化裝置等乳化(精煉)粗乳液。更具體而言，利用均一混合器(homomixer)，諸如Tokushu Kika Kogyo Co.Ltd生產的T.K.均一混合器，以5000rpm或更多攪拌混合物至少5分鐘，可獲得粗乳液。利用高壓均質器，超聲均質器等可精煉粗乳液。當利用高壓均質器時，粗乳液的精煉通常通過均質器約2-50次，優選約5-20次，壓力為約200kg/cm2或更多。混合和乳化步驟可在室溫下進行，或稍稍加熱(通常約40-80℃)。
油性組分和乳化劑的比例沒有特別限定，只要獲得乳化劑即可。油性組分在本發明脂肪乳液中的含量范圍通常為2-20w/v％，優選3-10w/v％，而乳化劑的含量范圍為0.4-10w/v％，優選0.5-7w/v％。利用上述范圍內的這些組分，可獲得能預防或緩解血管疼痛的本發明所需的穩定的含有丙泊酚脂肪乳液。
環糊精化合物重要的是，本發明的脂肪乳液含有至少一種選自環糊精，環糊精衍生物，及其可藥用鹽的化合物。此處所用的環糊精是指6-12個葡萄糖單位的環狀寡糖。環糊精衍生物是指構成環糊精的葡萄糖單位的2-，3-和6-位上的部分或全部羥基被其他官能團取代的化合物。環糊精和環糊精衍生物的具體例子包括下式(1)表示的化合物[化學通式1] 其中n為6-12的整數；R11，R12和R13相同或不同，并表示氫，烷基，一羥基烷基，二羥基烷基，磺烷基，羧基烷基或糖部分，n R11可相同或不同，n R12可相同或不同，以及n R13可相同或不同。
烷基的例子包括C1-4烷基，諸如甲基，乙基，丙基等。一羥基烷基的例子包括一羥基-C1-4烷基，諸如羥甲基，2-羥乙基，2-羥丙基等。二羥基烷基的例子包括二羥基-C1-4烷基，諸如二羥基甲基，2，2-二羥基乙基，二羥基丙基等。磺烷基的例子包括磺基-C1-4烷基，諸如磺甲基，2-磺乙基，磺丁基等。羧基烷基的例子包括羧基-C1-4烷基，諸如羧基甲基，2-羧基乙基等。糖部分的例子包括葡糖基，麥芽糖基，潘糖基等。
本發明中優選用作環糊精化合物的化合物包括由通式(1)所示的α-環糊精及其衍生物，其中n為6；由通式(1)所示的β-環糊精及其衍生物，其中n為7；由通式(1)所示的γ-環糊精及其衍生物，其中n為8；以及由通式(1)所示的δ-環糊精及其衍生物，其中n為9。優選環糊精衍生物的例子包括環糊精的烷基衍生物，環糊精的羥基烷基衍生物，環糊精的磺烷基醚衍生物，以及環糊精的糖取代的衍生物。烷基衍生物的具體例子包括二甲基-α-環糊精，二甲基-β-環糊精，二甲基-γ-環糊精等。羥基烷基衍生物的例子包括2-羥基丙基-α-環糊精，2-羥基丙基-β-環糊精，2-羥基丙基-γ-環糊精等。磺烷基醚衍生物的例子包括磺丁基醚-α-環糊精，磺丁基醚-β-環糊精，磺丁基醚-γ-環糊精等。糖取代的環糊精衍生物的例子包括葡糖基-α-環糊精，葡糖基-β-環糊精，葡糖基-γ-環糊精，麥芽糖基-α-環糊精，麥芽糖基-β-環糊精，麥芽糖基-γ-環糊精等。其中，2-羥基丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精是尤其優選的。
環糊精和環糊精衍生物的可藥用鹽的例子包括鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽等。
環糊精化合物摻入本發明脂肪乳液中的量通常選自約0.02-1w/v％，優選約0.05-0.5w/v％，以及更優選約0.05-0.2w/v％。通過以上述范圍摻入環糊精化合物，獲得的含有丙泊酚的脂肪乳液可實現本發明之目的效果，無需降低所得脂肪乳液的安全性。
其他添加劑盡管不是必須的，但如果需要，已知加入脂肪乳液的各種添加劑也可適量摻入本發明含有丙泊酚的脂肪乳液，或者用于制備本發明乳液的乳液中。這類添加劑的例子包括抗氧化劑，殺菌劑，pH調節劑，等滲劑等。抗氧化劑的具體例子包括偏亞硫酸氫鈉(也擔當殺菌劑)，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，偏亞硫酸氫鉀，亞硫酸鉀，硫代硫酸鈉等。殺菌劑的例子包括辛酸鈉，苯甲酸甲酯，偏亞硫酸氫鈉(也擔當抗氧化劑)，EDTA鈉鹽等。pH調節劑的例子包括鹽酸，乙酸，乳酸，蘋果酸，檸檬酸，氫氧化鈉等。等滲劑的例子包括甘油；糖類，諸如葡萄糖，果糖，麥芽糖等；以及糖醇，諸如山梨糖醇，木糖醇等。其中，油溶性添加劑可事先與會形成乳液的油性組分混合，以及水溶性添加劑可事先與注射用水混合，或摻和至所得乳化的液體的水相。這些添加劑的量對本領域技術人員而言是公知的，并且與常規使用的量基本上沒有區別。
此外，如果需要，提高乳液穩定性用的穩定劑可摻入本發明含有丙泊酚的脂肪乳液，或者用于制備脂肪乳液的乳液中。這種穩定劑的例子包括常用的表面活性劑等。這種表面活性劑的例子包括下列物質(a)-(c)，它們穩定此類脂肪乳液的效果由本發明人發現，參見國際公開No.WO 2004/052354小冊子，其公開內容在此引作參考。
(a)至少一種磷脂，選自磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰肌醇，和磷脂酰絲氨酸，其中酯化至甘油部分的各脂肪酸為C10-22，優選C12-18，直鏈或支鏈，飽和或不飽和脂肪酸；(b)至少一種磷脂衍生物，選自以聚(亞烷基)二醇改性的磷脂酰乙醇胺，其中酯化至甘油部分的各脂肪酸為C10-22，優選C14-18，直鏈或支鏈，飽和或不飽和脂肪酸；和(c)至少一種脂肪酸，選自C10-22，優選C10-20，直鏈或支鏈，飽和或不飽和脂肪酸。
本發明脂肪乳液通過任選與添加劑，以具體量混合和乳化上述丙泊酚，油性組分，乳化劑和環糊精化合物，制備本發明脂肪乳液。
特別優選的組分組合的例子包括豆油作為油性組分，蛋黃卵磷脂作為乳化劑，以及至少一種選自2-羥基丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精的成員作為環糊精化合物的組合。
下表1示出組分的優選比例和特別優選的比例(終濃度)。
混合和乳化組分的方法不特別限制，只要獲得乳液即可。根據公知方法進行混合和乳化步驟。例如，本發明的所需脂肪乳液的獲得方法包括在水中乳化含有丙泊酚，油性組分和乳化劑的混合物，然后向所得乳液中添加環糊精化合物。
本發明的所需脂肪乳液的另一獲得方法包括將含有丙泊酚，油性組分和乳化劑的混合物添加至環糊精化合物的水溶液中，然后乳化所得混合物。
進一步，通過制備含有油性組分和乳化劑的脂肪乳液，向所得脂肪乳液中添加丙泊酚和環糊精化合物，然后乳化所得混合物，也可獲得本發明的所需脂肪乳液。
上述方法(乳化方法)中可用的制備乳化液體的方式在本領域是眾所周知的。例如，可采用的方式包括利用例如均一混合器，例如Tokushu Kika Kogyo Co.，Ltd.生產的T.K.均一混合器，以5000rpm或以上攪拌至少5分鐘，以生產粗乳液的方式，和利用高壓均質器，超聲均質器等來精煉粗乳液的方式。當利用高壓均質器時，粗乳液的精煉通常通過均質器約2-50次，和優選約5-20次，壓力為約200kg/cm2或更多。混合和乳化步驟可在室溫下進行，或者稍稍加熱(通常約55-80℃)。
如果需要，由此獲得的本發明脂肪乳液可調節至所需pH值，然后根據公知方法過濾和滅菌，給出終產物。
本發明含有丙泊酚的脂肪乳液的pH通常調節至約5.0-9.0，和優選約6.0-8.0。
利用公知的膜過濾器進行過濾。例如，利用高壓蒸汽滅菌，熱水浸沒滅菌，噴淋滅菌等可實施滅菌。優選的滅菌步驟的例子包括利用高壓釜高壓蒸汽滅菌(例如，121℃、12分鐘)。
本發明進一步提供減輕由靜脈內或灌注給藥含有丙泊酚的脂肪乳液引起的血管疼痛的方法，所述方法包括將0.02-1w/v％的環糊精化合物摻入脂肪乳液。
上述方法的實施方式與本發明脂肪乳液的制備方法，即混合和乳化組分的方法相同。
本發明進一步提供環糊精化合物用于制備本發明含有丙泊酚的脂肪乳液。
發明效果在本發明的脂肪乳液中，特定量的丙泊酚，油性組分，乳化劑和環糊精化合物的組合使用，尤其是特定量的環糊精化合物的使用，實現了減輕由給藥含有丙泊酚脂肪乳液引起的血管疼痛的顯著效果。
由于環糊精化合物的用量如此少，以致不會導致毒性，副作用(溶血)等問題，因此本發明的脂肪乳液是高度安全的。
此外，本發明的脂肪乳液具有優異的乳液穩定性，尤其是針對溫度變化的優異的乳液穩定性。具體而言，即使當本發明的脂肪乳液置于熱滅菌步驟，諸如高壓蒸汽滅菌下時，仍能維持其乳液穩定性，而不會被滅菌步驟所損害。本發明脂肪乳液中的脂肪顆粒具有小至不超過約0.3μm的平均直徑，滅菌前后基本相同。而且，這種優異的乳液穩定性維持長期的存儲(例如，40℃、6個月)。本發明的脂肪乳液不僅長時間地維持其優異乳液穩定性，而且其優異的特征在于，丙泊酚，即活性成分的活性在熱滅菌過程中和隨后的長期存儲基本上不減少。本發明人確認，當本發明的脂肪乳液在40℃存儲6個月時，丙泊酚活性基本沒有減少。
附圖簡述[
圖1]示出當給藥本發明含有丙泊酚的脂肪乳液時血管疼痛減輕的程度。
實施本發明的最佳方式下列實施例進一步詳細描述本發明。
實施例1-4(1)由表2所示組分組成的本發明的脂肪乳液(總體積各100ml)制備如下所述。
表2所示的組分為下列產品。
丙泊酚ALBEMARLE產品豆油Nisshin Oil Mills，Ltd.生產的純化豆油蛋黃卵磷脂Q.P.Corp.生產的純化蛋黃卵磷脂HP-β-CyD(2-羥基丙基-β-環糊精)Cargill生產的“CavitronTM82003”根據表2所示的比例，混合丙泊酚和豆油，然后添加蛋黃卵磷脂。其后，進一步添加溶于注射用水中的甘油，使得終濃度變為2.21w/v％，所得混合物利用POLYTRONTM均質器(KINEMATICA生產)在氮氣流下加熱以25000rpm粗乳化10分鐘。然后，向所得粗乳化的液體中添加HP-β-CyD。
隨后，利用高壓均質器(APV生產)，將粗乳化的液體在氮氣流下以乳化溫度40-80℃和乳化壓力550kg/cm2轉化成平均粒徑不超過0.3μm的細小乳液。
在以鹽酸或氫氧化鈉調節乳液至預定pH(pH 5-8)后，將10ml乳液置于10ml玻璃瓶，密封和進行高壓蒸汽滅菌。由此獲得脂肪乳液樣品。
由此獲得的脂肪乳液在pH 5-8具有優異的乳液穩定性，以致即使在進行高壓蒸汽滅菌后未觀察晶體沉淀。乳化顆粒具有均勻的約200nm的小直徑。
利用所得的脂肪乳液樣品，進行下列血管疼痛評價。在該測試中，利用可商購的1％ DiprivanTM注射劑(AstraZeneca生產并由表2所示的組分組成)。
測試例1(血管疼痛評價測試)脂肪乳液樣品之一給藥至大鼠的股動脈，并通過與樣品已被給藥的動脈鄰近的部位的肌電圖學評價血管疼痛的程度。通過肌電圖學方法評價血管疼痛描述在例如下列文獻中R.Ando，A.Yonezawa，C.Watanabe和S.Kawamura，“在麻醉大鼠中利用屈肌反射評價血管疼痛”，Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.，2004 Mar；26(2)109-15。
測試如下進行。將雄性7-至9-周齡SD大鼠分成4組，每組(n＝3)以尿烷麻醉。在剃除右后腿手術區和電極插入部位的毛后，大鼠以仰姿固定。為了給藥脂肪乳液樣品，將聚乙烯導管置于右表面尾部腹上動脈，以及大鼠以臥姿固定于Ballman籠中。肌電圖學用的同軸針式電極和無關電極(indifferent electrode)置于右后腿，并連接至生物電子放大器(AB-621G，Nihon Kohden Corp.)。
在給藥脂肪乳液樣品之前開始肌電圖學記錄。當手術后過了至少1小時，以及肌電圖學波形已穩定時，通過聚乙烯導管給藥0.05ml 1％DiprivanTM注射劑。給藥之后，進行肌電圖學以計算肌電圖中的峰下面積(計算值用作參照)。
給藥1％ DiprivanTM注射劑后1小時，實施例1-4的脂肪乳液樣品(各0.05ml)調節至pH 8，再分別給4組大鼠給藥，以及給藥之后，計算肌電圖學波形中峰下面積。
將獲自各組每只大鼠的值與早先獲自同樣大鼠的參照比較，以確定其百分比(下文稱作“肌電圖面積比”，以％表示)，這用作血管疼痛的指數。由上述測試獲得的指數在疼痛的敏感性方面沒有個體差異。當該指數小于100％時，其表明與給藥1％ DiprivanTM注射劑相比，血管疼痛減輕。而且，指數(肌電圖面積比)越小，血管疼痛減輕效果越好。
圖1示出獲自脂肪乳液樣品給藥組(組1-4)的肌電圖面積比(％)，以各組大鼠的平均值±SD表示。
圖1顯示，給藥脂肪乳液樣品(實施例1-4制備)后的肌電圖中峰下面積與給藥樣品前(給藥1％ DiprivanTM注射劑后)的面積相比顯著減少。這證明本發明的脂肪乳液可大大減輕由給藥含有丙泊酚的脂肪乳液引起的血管疼痛。
工業實用性本發明含有丙泊酚的脂肪乳液具有優異的安全性，同時維持乳液穩定性，可預防或減輕由給藥含有丙泊酚的脂肪乳液引起的疼痛，并且可用作藥物，諸如全身麻醉劑，鎮靜劑等。
權利要求
1.在靜脈內或灌注給藥過程中，能夠以減輕的血管疼痛給藥的含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性組分，0.4-10w/v％的乳化劑，以及0.02-1wt％的至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物。
2.權利要求1的脂肪乳液，其中油性組分為至少一種選自天然甘油三酸酯和合成甘油三酸酯的化合物，而乳化劑為至少一種選自天然磷脂和合成磷脂的成員。
3.權利要求2的脂肪乳液，其中油性組分為豆油，而乳化劑為蛋黃卵磷脂。
4.權利要求1的脂肪乳液，其中至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物為至少一種選自2-羥丙基-β-環糊精和磺基丁基醚-β-環糊精的成員。
5.權利要求1的脂肪乳液，其中油性組分為豆油，乳化劑為蛋黃卵磷脂，以及至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物為至少一種選自2-羥丙基-β-環糊精和磺基丁基醚-β-環糊精的成員。
6.權利要求1的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性組分，0.5-7w/v％的乳化劑，以及0.05-0.5w/v％的至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物。
7.權利要求1的脂肪乳液，包括0.5-3w/v％的丙泊酚，3-10w/v％的油性組分，0.5-7w/v％的乳化劑，以及0.05-0.2w/v％的至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物。
8.權利要求1的脂肪乳液的制備方法，包括在水中乳化混合物，然后向所得乳液加入至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物，所述混合物含有丙泊酚、油性組分和乳化劑。
9.權利要求1的脂肪乳液的制備方法，包括將含有丙泊酚、油性組分和乳化劑的混合物添加至至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物的水溶液中，然后乳化所得混合物。
10.減輕由靜脈內或灌注給藥脂肪乳液引起的血管疼痛的方法，所述脂肪乳液含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性組分，和0.4-10w/v％的乳化劑，所述方法包括將0.02-1w/v％的至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物摻入至脂肪乳液的步驟。
11.至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物用于制備含有丙泊酚的脂肪乳液，所述乳液在靜脈內或灌注給藥過程中能夠以減輕的血管疼痛給藥，其含有0.1-5w/v％的丙泊酚，2-20w/v％的油性組分，和0.4-10w/v％的乳化劑，和0.02-1w/v％的至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物。
全文摘要
本發明提供含有丙泊酚的脂肪乳液，其給藥可以減輕血管疼痛而無需摻入局部麻醉劑，諸如利多卡因；以及生產該脂肪乳液的方法。所述脂肪乳液含有0.1－5w/v％的丙泊酚，2－20w/v％的油性組分，0.4－10w/v％的乳化劑，以及0.02－0.3wt％的至少一種選自環糊精，環糊精衍生物及其可藥用鹽的化合物，并且為脂肪乳液的形式。
文檔編號A61K47/24GK1909893SQ20058000237
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月6日 優先權日2004年1月14日
發明者武田光市, 松田憲治, 寺尾敏光, 井上忠昭, 今川昂, 倍味繁 申請人:株式會社大塚制藥工場