專利名稱：甲硝唑在制備用于治療與白細胞介素8的b型受體和/或pacap的1型受體相關病理學的藥 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及與白細胞介素8的B型受體和/或PACAP的1型受體相關病理學的治療領域。本發明的目的是提供新的藥物組合物，更具體地皮膚病學藥物組合物，它們含有甲硝唑(métronidazole)作為活性劑。
酒糟鼻是一種與血管松馳相關的慢性進行性常見炎性皮膚病。這種病主要地出現在臉的中心部位，其特征在于臉部變成紅色或陣發熱、面部紅斑、丘疹、膿皰以及毛細管擴張。嚴重時，特別是對于人，嚴重時，鼻的軟組織可能腫脹和產生球狀腫脹，稱之肥大性酒渣鼻。
一般而言，酒糟鼻發生在25-70歲，在淺膚色人中，酒糟鼻更加普遍得多。酒糟鼻更特別地涉及婦女，盡管男人的這種疾患一般比較嚴重。酒糟鼻是慢性的，可持續多年，有惡化和緩解期。
酒糟鼻原來稱之″酒糟鼻痤瘡″，因為其丘疹(皮膚的輕微增高)和其炎性膿皰(膿液痂蓋)非常類似于一般性痤瘡。一般性痤瘡的病因學同時基于非正常角質化、增加產生皮脂和細菌性炎癥，與此相反，酒糟鼻的炎癥具有不包括在內的血管性質。由這種面部血管異常造成連續的真皮浮腫，這可能伴隨有由毛囊蠕螨，蜱螨目所增加的移地發育，它通常在臉部小囊中。
按照不同的工作，毛囊蠕螨在酒糟鼻中具有病因學作用(Erbagi等人，1998，《Int J Dermatol》，第37卷，第421-425頁；Purcell等人，1986，《J Am Acad Dermatol》，第15卷，第1159-1162頁；Sibenge等人，1992，《J Am Acad Dermatol》，第26卷，第590-593頁)。似乎毛囊蠕螨引起或加重炎癥反應，表現為丘疹和膿皰，同時阻斷臉部毛囊皮脂腺小囊(Roihu等人，1998，《J Cutan Pathol》，第25卷，第550-552頁)。這種寄生蟲還將引起體液免疫反應(Nunzi等人，1980，《Br J Dermatol》，第103卷，第543-551頁；Manna等人，1982，《Br J Dermatol》，第107卷，第203-208頁)。
酒糟鼻的發病機制知道得不多。可能包含許多因子并不必然地誘發這種疾病。這例如是心理學因子、胃-腸疾病、環境(暴露于太陽、溫度、濕度)和情感(緊張)、食物(醇、香料)、激素、血管因子，甚至由pilori螺桿菌感染的。
酒糟鼻分4個階段發展，但是所有這些階段的進程不是必須進行的-血管松馳階段1(到20歲)。這些病人在臉和頸部有發作性發紅的突然發作，有灼熱感覺，但沒有系統癥狀。在發作后，臉部皮膚再變成正常的。
溫度變化(有時引起熱恐怖)，喝熱飲料或酒精飲料都會引起這些潮紅。
-紅斑-毛細血管擴張階段2(到30歲)。發病部位彌散性紅色。觀察到這個部位毛細管擴張，構成癲癇的酒糟鼻。與階段1不同的是，這種發紅是持久的。除面頰外，可能觸及頦和額中問部分。
-丘疹狀-膿皰階段3(到40歲)。在紅斑底上發展直徑幾毫米的丘疹和膿皰，沒有相關的黑頭粉刺。這種皮膚病的程度可能非常嚴重，有時人的頭皮部分無毛發，但是不妨害嘴唇和眼鏡輪廓線。這些病人抱怨皮膚敏感，主觀上對大部分部位和脂肪化妝品不能忍受。
-肥大性酒渣鼻階段4(到50歲或更大些)。與其它階段不同，這個很晚的階段主要涉及人。彌漫紅色的鼻子體積增加，小囊孔膨脹。這種皮膚逐漸增厚。
能采用活性劑治療酒糟鼻的形式不多，例如抗-脂溢和抗-感染劑，像苯甲酰基過氧化物、維生素A酸( )。對于該疾病的感染最擴散的形式，采用環化素的抗生物制劑療法治療這些形態很奏效。但是，這些治療有令病人不愉快的副作用，例如惱怒或不能容忍的現象。
此外，由于酒糟鼻的多因子方面，對這種疾病有非常多的治療辦法，但是還需要尋求對病人有效而無危險的治療辦法。
白細胞介素8的受體是七-結構域跨膜(sept domainestransmembranaires)受體，并與蛋白質G偶合。已鑒定兩種白細胞介素8受體，它們稱之IL-8RA或CXCR1和IL-8RB或CXCR2。
PACAP，″垂體腺苷酸環化酶-激活肽″，與血管活性的腸內肽(VIP)，分泌素/胰高血糖素/GHRH類的成分之一，具有68％的相同性。PACAP通過在發育期間的任何生物體時發揮多向性作用，而在成年人內也如此。它參與一些基本功能，例如生長、內分泌和消化活動、心血管和呼吸控制、免疫反應以及一晝夜節律。它被固定，并激活多個亞型受體，其中某些(型II)具有以甚至很高的親合性也固定VIP的特點。這些受體廣泛地分布在腦和外周組織中。在PACAP的受體中，人們知道1型受體，PAC-1(或PVR1)。
在炎癥中含有PACAP和IL-8兩者。事實上，PACAP減少釋放前-炎性細胞分裂素并抑制激活中性白細胞。
在該現有技術中已知甲硝唑，即(甲基-2-硝基-5-咪唑基)-2-乙醇的抗細菌、抗寄生蟲和抗原生動物的性質。它對厭氧微生物以及缺氧細胞施加選擇性毒性。在這些缺氧細胞中，甲硝唑還原成能改變這些細胞DNA結構的衍生物。
本申請人的工作能證明在某些疾病中，特別是在酒糟鼻中涉及某些白細胞介素8的B型受體(IL-8RB)和PACAP的1型受體(PAC-1)。
本申請人的工作證明了，使用甲硝唑因此對將自然配位體在選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體上的固定作用(fixation)具有調節作用。
正如前面指出的，本發明的目的是提供涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的病理學治療新方法。該方法在于為病人給藥有效量的甲硝唑，其中甲硝唑能影響配位體固定在至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體上。因此，本發明更特別地涉及甲硝唑在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的病理學。
更特別地，本發明涉及甲硝唑在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的疾病，并且其中甲硝唑能調節配位體與至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的相互作用。
本發明還涉及甲硝唑在制備如前面定義的藥物組合物中的用途，其中甲硝唑能對至少一種自然配位體固定在其受體上進行調節，所述的受體選自IL-8RB受體和PAC-1受體。
更特別地，本發明涉及甲硝唑在制備如前面定義的藥物組合物中的用途，該組合物用于治療涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的疾病。
本發明涉及甲硝唑在制備如前面定義的藥物組合物中的用途，該組合物用于治療涉及兩種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的疾病，所述的疾病是酒糟鼻。
更特別地，本發明的目的藥物組合物是在皮膚上局部應用的皮膚學組合物。
涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的疾病的治療應該理解是根據本發明治療和/或預防這樣一種病理學。特別地，涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的這些病理學是酒糟鼻、牛皮癬、急和慢性炎癥、自免疫疾病和中毒性休克(chocsseptiques)。更特別地，涉及酒糟鼻。
治療酒糟鼻應該理解是根據本發明在治療和/或預防一個或多個上述階段酒糟鼻。
根據本發明的第一個實施方式，該組合物用于治療第一個階段的酒糟鼻。
根據本發明的第二個實施方式，該組合物用于治療第二個階段的酒糟鼻。
根據本發明的第三個實施方式，該組合物用于治療第三個階段的酒糟鼻。
根據本發明的第四個實施方式，該組合物用于治療第四個階段的酒糟鼻。
根據一個優選的實施方式，該組合物含有以該組合物總重量計0.0001-20重量％甲硝唑，優選地0.1-2重量％甲硝唑，更優選地約0.75-1％甲硝唑。
除甲硝唑的用途外，當然本發明還涉及該衍生物的用途。化合物的衍生物應該理解它們與甲硝唑的不同，通過取代、加成或除去一個或多個化學基團，并且它們具有基本相同的活性。
有利地，本發明的組合物除甲硝唑外還含有至少一種其它能增加治療效果的治療劑。作為這樣一些劑的非限制性實例，可以列舉抗生素、抗菌劑、抗病毒素、抗寄生蟲藥、抗真菌劑、麻醉藥、鎮痛藥、抗過敏藥、類維生素A( )、抗自由基劑、止瘙瘁劑、角質軟化劑、抗皮脂溢藥、抗組胺藥、硫化物、免疫抑制劑或抗增殖劑。
本發明的組合物還可以含有在皮膚病藥物領域中通常使用的與甲硝唑相容的任何添加劑。特別可以列舉多價螯合劑、抗氧化劑、防曬劑、防腐劑，例如DL-α-維生素E、填料、電解質、濕潤劑、著色劑、通常的無機或有機堿或酸、香料、精油、化妝活性劑、水合劑(hydratants)、維生素、必需脂肪酸、神經鞘脂類、自曬黑化合物，例如DHA，安慰劑(agents apaisants)和皮膚保護劑，例如尿囊素，前滲透劑、膠凝劑。
當然，本技術領域的技術人員應選擇這種或這些任選補充化合物和/或它們的量，以便本發明組合物的有利性能不會，或基本不會被改變。
這些添加劑在該組合物中的量可以是以該組合物總重量計0-20重量％。
作為多價螯合劑實例，可以列舉乙二胺四乙酸(EDTA)，以及它的衍生物或鹽，二羥基乙基甘氨酸、檸檬酸、酒石酸或它們的混合物。
作為防腐劑實例，可以列舉潔爾滅、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲(diazolindinylurée)、對羥基苯甲酸酯或它們的混合物。
作為濕潤劑實例，可以列舉甘油和山梨糖醇。
本發明組合物可以含有一種或多種前滲透劑，其優選濃度是以該組合物總重量計0-20重量％，更優選地0.6-3重量％。在這些前滲透劑，優選使用例如丙二醇、二丙二醇、二壬酸丙二酯、甘油月桂酸乙二酯(lauroglycol)、乙氧基二乙二醇的化合物，列舉的這些化合物是非限制性的。
有利地，本發明的組合物還可以含有一種或多種表面活性劑，其優選濃度是以該組合物總重量計0-10重量％，更優選地0.1-2重量％。
本發明的組合物可以呈在局部應用時通常采用的任何藥劑形式，特別地呈水溶液、稀酒精或油形式，洗劑類分散體、含水、無水或親脂凝膠、乳狀液類的液體或半液體稠度乳劑形式，它們是將脂肪相分散在含水相(H/E)或反之(E/H)所得到的，或乳霜的軟、半-液體或固體稠度懸混劑或乳劑形式、凝膠或軟膏類或微乳液、微膠囊、微顆粒形式或離子和/或非離子類囊分散體形式。
優選地，這些乳霜可以使用礦物油混合物或蜂蠟和水混合物即刻乳化配制，其中添加溶于少量油(例如杏仁油)的甲硝唑。
甲硝唑在例如杏仁油的油中的溶液在加熱石蠟中進行混合，然后讓該混合物冷卻，這樣可以配制這些軟膏。
作為本發明組合物實例，可以列舉含有活性相和含水相的組合物，該活性相含有(以重量百分數表示)-0-90％，優選地5-25％，特別地10-20％水；-0-10％，優選地0-2％，特別地0-0.5％表面活性劑；-0-20％，優選地0-10％，特別地2-5％前滲透劑；-0.0001-20％，優選地0.1-2％甲硝唑；以及該含水相含有膠凝劑和水。
呈乳液形式的本發明組合物含水相可以含有水，花浸水，例如矢車菊水，或熱水或天然礦泉水，例如選自Vittel水、Vichy盆地水、Uriage水、RochePosay水、Bouboule水、Enghien-les-Bains水、SaintGervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、SaintChristau水、Fumades水和Tercis-les-bains水、Avène水或Aix les Bains水的水。
所述的含水相含量是以該組合物總重量計10-90重量％，優選地20-80重量％。
作為非限制性實例，可以列舉聚丙烯酰胺類膠凝劑，例如Seppic公司以商品名Simulgel 600銷售的丙烯酰基二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/聚山梨酸酯80混合物、聚丙烯酰胺/異鏈烷烴C13-14/月桂基醚-7混合物，例如像Seppic公司以商品名Sepigel 305銷售的這種混合物；與疏水鏈偶合的丙烯酸聚合物類，例如以商品名Aculyn 44銷售的在聚乙二醇(39％)和水(26％)混合物中35％PEG-150/癸基/SMDI共聚物(至少含有有150或180摩爾環氧乙烷的聚乙二醇、癸醇和亞甲基雙(異氰酸4-環己基酯)(SMDI)作為元素的縮聚物)；改性的淀粉類，例如以商品名Structure Solanace銷售的改性土豆淀粉或它們的混合物。
優選的膠凝劑來自聚丙烯酰胺類，例如Simulgel 600或Simulgel305或它們的混合物。
上述膠凝劑的優選使用濃度是0.1-15％，更優選地0.5-5％。
優選地，以適當比例將甲硝唑分散或溶于卡波姆(Carbomère)、泊洛沙姆(Poloxamère)或纖維素類凝膠中可以制備這些凝膠。
由下面涉及甲硝唑活性的實施例將體會到本發明的其它優點和特征。
實施例1-甲硝唑的活性1)方案按照Cauvin等人在1991，《Regul Peptides》，第35卷，第161-173頁中描述的方案，進行了與PAC-1受體的連接試驗。
按照White等人在1998，《J Biol Chem》，第273卷，第10095-10098頁中描述的方案，進行了與IL-8RB受體的連接試驗。
2)實驗條件通過競爭實驗測量了甲硝唑與每個受體的連接。受體(人的重組蛋白)在10μM甲硝唑存在下，使用單一濃度的標記特定配位體按照下表1列出的時間進行培養。采用閃爍計數法測量相關的放射性。
表1
3)結果分析與表達配位體與受體的特定連接定義為總連接與在過量非標記配位體存在下所測量非特定連接的差。
這些結果用對照特定連接百分數和在甲硝唑存在下所得到對照特定連接抑制百分數表示(表2)。
表2
甲硝唑因此誘發配位體與其受體IL-8RB和受體PAC-1連接。
權利要求
1.甲硝唑在制備藥物組合物中的用途，該組合物用于治療涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的病理學。
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于甲硝唑調節至少一種天然配位體在其受體上的固定，所述的受體選自IL-8RB受體和PAC-1受體。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特征在于涉及至少一種選自IL-8RB受體和PAC-1受體的受體的病理學是酒糟鼻。
4.根據權利要求1-3中任一項權利要求所述的用途，其特征在于所述的藥物組合物是用于局部應用的皮膚病學組合物。
5.根據權利要求1-4中任一項權利要求所述的用途，其特征在于該組合物用于治療至少一個階段的酒糟鼻。
6.根據權利要求1-5中任一項權利要求所述的用途，其特征在于該組合物用于治療第一個階段的酒糟鼻。
7.根據權利要求1-6中任一項權利要求所述的用途，其特征在于該組合物用于治療第二個階段的酒糟鼻。
8.根據權利要求1-7中任一項權利要求所述的用途，其特征在于該組合物用于治療第三個階段的酒糟鼻。
9.根據權利要求1-8中任一項權利要求所述的用途，其特征在于該組合物用于治療第四個階段的酒糟鼻。
10.根據權利要求1-9中任一項權利要求所述的用途，其特征在于該組合物含有約0.0001-20重量％，優選地0.1-2％甲硝唑，更優選地約0.75-1重量％甲硝唑。
11.根據權利要求1-10中任一項權利要求所述的用途，其特征在于所述的組合物還含有其它的活性劑，該劑選自抗生素、抗菌劑、抗病毒素、抗寄生蟲藥、抗真菌劑、麻醉藥、鎮痛藥、抗過敏藥、類維生素A、抗自由基劑、止瘙癢劑、角質軟化劑、抗皮脂溢藥、抗組胺藥、硫化物、免疫抑制劑或抗增殖劑。
12.根據權利要求1-11中任一項權利要求所述的用途， 其特征在于該組合物含有選自多價螯合劑、抗氧化劑、防曬劑、防腐劑、填料、電解質、濕潤劑、著色劑、通常的無機或有機堿或酸、香料、精油、化妝活性劑、水合劑、維生素、必需脂肪酸、神經鞘脂類、自曬黑化合物、安慰劑和皮膚保護劑、前滲透劑、膠凝劑或它們的混合物的添加劑。
全文摘要
本發明涉及甲硝唑在制備藥物組合物中的用途，該組合物用于治療涉及至少一種選自IL－8RB受體和PAC－1受體的受體的疾病，更具體地用于治療酒糟鼻。
文檔編號A61P17/00GK1921852SQ200580005575
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月17日 優先權日2004年2月20日
發明者F·多爾菲, I·薩福諾瓦 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司