專利名稱：含前列腺酰胺的可生物降解眼內植入物的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療患者眼睛的裝置和方法，更具體而言，涉及眼內植入物以及制備和使用該植入物的方法，該植入物能將治療劑延長釋放到放入植入物的眼內，例如通過降低或至少維持眼內壓以治療高眼壓。
背景技術：
降眼壓藥可用于治療多種不同高眼壓病癥，如外科小梁切除術后或激光小梁切除術后的高眼壓發作、青光眼及術前輔助用藥。
青光眼是一種眼部疾病，其特征在于眼內壓升高。根據病因學，青光眼可分為原發性的或繼發性的。例如，成人所患的原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型青光眼、急性或慢性閉角型青光眼。繼發性青光眼是由已有眼病如眼葡萄膜炎、眼內腫瘤或白內障惡化所引起的。
原發性青光眼的主要原因尚不清楚。眼內壓的升高是由于房水排出受阻。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖學結構似乎正常，但是房水排出受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房變淺，濾角變窄，并且虹膜可在施累姆管(canal of Schlemm)的入口處阻塞小梁網。瞳孔擴大可使虹膜根部向該角推進，并可產生瞳孔阻滯，由此促成急性攻擊。前房角窄的眼睛易誘發不同嚴重程度的急性閉角型青光眼。
繼發性青光眼是由于后房的房水流入前房從而進入到施累姆管這一過程受到干擾引起的。前段的炎性疾病可通過在虹膜膨起引起完全的虹膜后粘連防止房水流失(aqueous escape)，并且滲出物可堵住排出通道。其它常見原因有眼瘤、白內障惡化、視網膜中央靜脈阻塞、眼創傷、手術操作以及眼內出血。
將所有類型一起考慮，所有40歲以上的人中約2％的人患青光眼，并且在快速失去視力前可發展數年時間。就沒有指明外科手術的情況而言，局部使用的β腎上腺素受體拮抗劑通常為選擇用于治療青光眼的藥物。
前列腺素在早期被認為是可能的升眼壓藥，但是過去二十年里積累的證據表明某些前列腺素是高度有效的降眼壓藥，并且在醫學上非常適用于長期治療青光眼(參見例如Starr，M.S.Exp.Eye Res.1971，11，pp.170-177；Bito，L.Z.Biological Protection with ProstaglandinsCohen，M.M.，ed.，Baco Raton，Fla.，CRC Press Inc.，1985，pp.231-252；Bito，L.Z.，Applied Pharmacology in the Medical Treatment ofGlaucomas Drance，S.M.and Neufeld，A.H.eds.，New York，Grune&Stratton，1984，pp.477-505)。這些前列腺素包括PGF2α、PGF1α、PGE2和這些化合物的某些脂溶性酯類(如C1到C5烷基酯，例如1-異丙酯)。
在美國專利No.4,599,353中，報道了某些前列腺素，特別是PGE2和PGF2α以及后一種化合物的C1到C5烷基酯，具有降眼壓活性，并推薦其用于治療青光眼。
盡管尚不清楚精確的機制，但是最近的實驗結果表明前列腺素誘導的眼內壓的降低是由于葡萄膜鞏膜外流增加所引起的(Nilsson et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.28(suppl)，284(1987))。
已顯示PGF2α的異丙酯的降低眼壓潛能顯著大于母體化合物，這歸因于它更為有效地穿透角膜。該化合物在1987年被描述為“在所有報道的藥劑中最有潛能的降眼壓藥”(參見例如Bito，L.Z.，Arch.Ophthalmol.105，1036(1987)和Siebold et al.，Prodrug 5，3(1989))。
盡管前列腺素似乎沒有明顯的眼內副作用，但是人的眼表面(結膜)充血以及異物感一直與這類化合物、特別是PGF2α及其藥物前體如其1-異丙酯的局部眼部使用相關。前列腺素用于治療與眼壓升高相關的病癥如青光眼的臨床潛力受到這些副作用的極大限制。
某些前列腺素及其類似物和衍生物，如PGF2α衍生的拉坦前列素(銷售商標為Xalatan)，已被確定為可用于治療高眼壓和青光眼的化合物。但是，拉坦前列素(美國食品和藥品管理局批準的用于該適應癥的第一種前列腺素)是前列腺素的衍生物，具有不受歡迎的副作用引起5-15％人眼的虹膜棕色色素增多。顏色發生改變是由于虹膜黑色素細胞中黑素體(色素顆粒)數量增加。參見例如Watson et al.，Ophthalmology 103126(1996)。盡管仍不清楚該效應是否具有其它以及有害的臨床后果，但是僅從美容觀點來看，該副作用是不受歡迎的。
歐洲專利申請0,364,417公開了用于治療青光眼或高眼壓的某些苯基和苯氧基一、三和四去甲前列腺素。
在授權予阿勒根公司的一系列美國專利申請中，公開了降眼壓活性增加、并且沒有副作用或者副作用顯著降低的前列腺素酯。系列號No.(USSN)386,835的美國專利申請(1989年7月27日提交)涉及某些11-酰基-前列腺素，如11-新戊酰、11-乙酰基、11-異丁酰基、11-戊酰以及11-異戊酰PGF2α。系列號No.357,394的美國專利申請(1989年5月25日提交)公開了降低眼內壓的15-酰基前列腺素。同樣，已知前列腺素的11，15-9，15-和9，11-二酯、例如11，15-二新戊酰PGF2α具有降眼壓活性。參見1990年7月27日提交、系列號No.385,645的美國專利申請，現為美國專利No.4,494,274；系列號No.386,312的美國專利申請的延續案584,370，以及系列號No.386,834的美國專利申請的延續案即系列號No.585,284的美國專利申請，現為美國專利No.5,034,413，其中母案提交于1989年7月27日。
Woodward等人的美國專利No.5,688,819和6,403,649公開了某些環戊庚酸、2-環烷基化合物或芳烷基(arylalkyl)化合物作為降眼壓藥。這些化合物被正確鑒定為降壓脂類，可有效治療高眼壓。
作為一個實例，已發現前列腺酰胺(prostamide)類似物比馬前列胺(bimatoprost)可能通過增加眼睛的房水排出而有效降低眼內壓(Woodward et al.，AGN 192024(Lumigan)A Synthetic ProstamideAnalog that Lowers Primate Intraocular Pressure by Virtue of ItsInherent Pharmacological Activity，ARVO 2002；(CD-ROM)POS；Chen et al.，LumiganA Novel Drug for Glaucoma Therapy，Optom InPract，395-102(2002)；Coleman et al.，A 3-Month RandomizedControlled Trial of Bimatoprost(LUMIGAN)versus CombinedTimolol and Dorzolamide(Cosopt)in Patients with Glaucoma orOcular Hypertension，Ophthalmology 110(12)2362-8(2003)；Brubaker，Mechanism of Action of Bimatoprost(LumiganTM)，Surv Ophthalmol45(Suppl 4)S347-S351(2001)；and Woodward et al.，ThePharmacology of Bimatoprost(LumiganTM)，Surv Ophthalmol 45(Suppl 4)S337-S345(2001))。
比馬前列胺是天然存在的前列腺酰胺的類似物(如結構衍生物)。比馬前列胺的化學名為(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[1E，3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯基]環戊基]-5-N-乙庚酰胺((Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-Dihydroxy-2-[1E，3S)-3-hydroxy-5-phenyl-1-pentenyl]cyclopentyl]-5-N-ethylheptenamide)，分子量為415.58，分子式為C25H37NO4。比馬前列胺可為商品名為Lumigan的局部眼用溶液(Allergan，Inc.)。每毫升溶液含有0.3mg活性劑比馬前列胺，0.05mg防腐劑苯扎氯銨(BAK)，還含有非活性劑氯化鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸和純水。
許多專利已公開了放入眼內的生物相容植入物，如美國專利No.4,521,210、4,853,224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501,856、5,766,242、5,824,072、5,869,079、6,074,661、6,331,313、6,369,116和6,699,493。
提供可植入眼內的藥物遞送系統(如眼內植入物)以及使用該系統的方法是有益的，該系統能以持續速率或可控速率并以具有很少副作用或沒有負面副作用的量延長釋放諸如降壓藥的治療劑。
發明內容
本發明提供新型藥物遞送系統以及制備和使用該系統的方法，該系統能將藥物延長釋放或持續釋放到眼內，例如以獲得一種或多種所需治療效果。藥物遞送系統為可放入眼內的植入物或植入元件的形式。本系統和方法有利提供一種或多種治療劑的延長釋放。因此，眼內放入植入物的患者將在更長或延長的時間內接受到治療量的藥劑，而不需要另外給予藥劑。例如，患者具有基本恒定水平的具有治療活性的藥劑，該藥劑在相對較長的一段時間內(例如在放入植入物后至少約一周，如約2個月至約6個月)可持續治療眼睛。該延長的釋放時間有助于獲得成功的治療結果。
本發明所公開的眼內植入物包括治療組分以及與治療組分結合的藥物釋放維持組分。根據本發明，治療組分包括前列腺酰胺組分，如可有效降低高壓眼內的眼內壓或維持其降低水平的前列腺酰胺衍生物，或基本由其構成或由其構成。藥物釋放維持組分與治療組分結合，以將一定量的前列腺酰胺組分持續釋放到放入植入物的眼內。在植入物放入眼內后，在長于約一周的一段時間內，一定量的前列腺酰胺組分被釋放到眼內，并且它可有效治療或減輕眼睛的眼病的至少一種癥狀。優選地，本發明的眼內植入物可通過降低眼睛的眼內壓或將眼內壓維持在較低水平有效緩解高壓眼。
在一個實施方案中，眼內植入物包括前列腺酰胺組分以及可生物降解的聚合物基質。前列腺酰胺組分與可生物降解的聚合物基質結合，該基質以一定速率釋放藥物，可從植入物有效持續釋放一定量的前列腺酰胺組分，以有效治療眼病。眼內植入物為可生物降解的或可生物蝕解的，并且提供在延長的時間內，如超過一周，例如約三個月或更長，以及長達約六個月或更長，將前列腺酰胺組分持續釋放到眼內。
上述植入物的可生物降解的聚合物組分可為可生物降解的聚合物的混合物，其中至少一種可生物降解的聚合物為分子量小于64千道爾頓(kD)的聚乳酸聚合物。或者，上述植入物可包括第一種可生物降解的聚乳酸聚合物以及不同的第二種可生物降解的聚乳酸聚合物。另外，上述植入物可包括不同可生物降解的聚合物的混合物，并且每種可生物降解的聚合物的固有粘度為約0.2分升/克(dl/g)至約1.0dl/g。
本發明所公開的植入物的前列腺酰胺組分可包括有效治療眼病的前列腺酰胺衍生物，如前列腺酰胺類似物。前列腺酰胺衍生物的一個合適的實例為比馬前列胺或其鹽。另外，本植入物的治療組分可包括一種或多種其它的和不同的可有效治療眼病的治療劑。
制備本植入物的方法包括使前列腺酰胺組分與可生物降解的聚合物結合或混合。然后擠壓或壓縮該混合物以形成單一組合物。然后可將該單一組合物進行加工以形成單個的、適于放入患者眼內的植入物。
植入物可被放入眼部以治療多種眼病。例如，植入物可有效降低高眼壓，因此可有效減輕與眼內壓升高相關的眼病的至少一種癥狀。
本發明的藥盒可包括一種或多種本植入物以及使用該植入物的說明書。例如，該說明書會闡述如何將植入物給予患者以及用植入物治療的病癥類型。
本發明所描述的每一種特征以及兩種或者多種該特征的每一種組合包含在本發明的范圍內，前提是該組合中的特征并不是相互矛盾的。另外，任何特征或特征的組合可被特別排除在本發明的任何實施方案外。
本發明的其他方面以及優點將特別結合附圖
在下面的具體實施方式
以及權利要求中闡述。
具體實施例方式
如本發明所述，通過使用一種或多種眼內植入物控制并持續給予治療劑可改善對不受歡迎的眼病的治療。植入物可包括可藥用的聚合組合物，并被制備成制劑，以在更長一段時間內釋放一種或多種具有藥學活性的藥劑，如前列腺酰胺、諸如前列腺酰胺類似物的前列腺酰胺衍生物或其它降低眼內壓的藥劑。該植入物可有效地將治療有效劑量的藥劑直接提供給眼的某個區域，以治療或預防一種或多種不受歡迎的眼病。因此，通過單次給藥，治療劑將被給予至所需眼區，并在更長一段時間內得以維持，而非使患者接受反復注射或反復局部滴加給予。
本發明所公開的眼內植入物包括治療組分以及與治療組分結合的藥物釋放維持組分。根據本發明，治療組分包括前列腺酰胺組分，或基本由其組成或由其組成。藥物釋放維持組分與治療組分結合，以將有效量的前列腺酰胺組分持續釋放到放入植入物的眼內。在植入物放入眼內后，一定量的前列腺酰胺組分在超過約一周的時間內被釋放到眼內，并有效治療或減輕眼病的癥狀。
定義就本說明書的目的而言，除非該詞的上下文意表明該詞具有不同的意思，否則我們使用在本部分所定義的下述術語。
本發明所使用的“眼內植入物”指具有一定結構、大小或形狀的、可放入眼內的裝置或元件。眼內植入物一般與眼睛的生理條件是生物相容的并且不會引起不良副作用。眼內植入物可被放入眼內，不干擾眼睛的視力。
本發明所使用的“治療組分”指眼內植入物的一部分，包括用于治療眼睛的醫學病癥的一種或多種治療劑或治療物。該治療組分可為眼內植入物的獨立部分，或被均勻分布于植入物之中。治療組分的治療劑一般為眼科學可接受的，并且在植入物放入眼內時以不引起不良反應的形式供給。
本發明所使用的“前列腺酰胺組分”指眼內植入物的一部分，包括一種或多種前列腺酰胺、一種或多種前列腺酰胺衍生物(如前列腺酰胺類似物)、其鹽及其混合物。前列腺酰胺衍生物為由前列腺酰胺衍生，并含有該前列腺酰胺基本元件的化合物，以提供治療效果。前列腺酰胺衍生物包括前列腺酰胺類似物，并可通過使用本領域普通技術人員已知的用于評估前列腺酰胺的有效性的常規方法被鑒定。例如，治療有效的前列腺酰胺衍生物可通過下述方法得以鑒定將前列腺酰胺衍生物用于眼內壓升高的眼睛內，并評估在使用后眼內壓是否降低。前列腺酰胺組分還可含有一種或多種前列腺素類似物。
本發明所使用的“藥物釋放維持組分”指眼內植入物的一部分，它可有效提供植入物治療劑的持續釋放。藥物釋放維持組分可為可生物降解的聚合物基質，或者可為覆蓋含有治療組分的植入物的核心區域的包被物。
本發明所使用的“與……結合”意味著“與……混合”、“分散在其中”、“與……偶聯”、“覆蓋”或“包圍”。
本發明所使用的“眼部”或“眼區”一般指眼球的任何位置，包括眼睛的前段和后段，并且通常包括但不限于眼球內的任何功能(如視力)或結構組織，或部分或全部位于眼球的內側或外側的組織或細胞層。眼部中的眼球區域的具體實例包括前房、后房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、結膜、結膜下隙、鞏膜上隙、角膜內隙(intracornealspace)、角膜上隙(epicorneal space)、鞏膜、睫狀環、外科手術誘導的無血管區、黃斑和視網膜。
本發明所使用的“眼病”為影響或涉及眼睛、眼睛的某部分或某區域的疾病、不適或病癥。廣義地說，眼睛包括眼球和構成眼球的組織和液體、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及眼球內或與眼球相鄰的部分視神經。
“前端眼病”指影響或涉及前端(即眼睛的前面)眼部或眼區的疾病、不適或病癥，這些部位為例如眼周肌肉、眼瞼或位于晶狀體囊后壁或睫狀肌前端的眼球組織或液體。因此，前端眼部疾病主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、后房(視網膜后但在晶狀體囊的后壁前面)、晶狀體或晶狀體囊以及使前端眼部或眼區血管化或分布神經的血管和神經。
因此，前端眼病可包括疾病、不適或病癥，例如無晶狀體、假晶狀體、散光、眼瞼痙攣、白內障、結膜疾病、結膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚器疾病、淚管堵塞、近視、老視、瞳孔病癥、折光病癥以及斜視。青光眼也被認為是前端眼病，這是因為治療青光眼的臨床目標在于降低眼睛前房中的房水高壓(即降低眼內壓)。
后端眼病為主要影響或涉及后端眼部或眼區的疾病、不適或病癥，這些部位為例如脈絡膜或鞏膜(位于穿過晶狀體囊后壁的平面的后端)、玻璃體、玻璃體房、視網膜、視神經(即視盤)以及使后端眼部或眼區血管化或分布神經的血管和神經。
因此，后端眼病包括疾病、不適或病癥，例如急性黃斑視神經視網膜病變(acute macular neuroretinopathy)、貝切特氏病、脈絡膜新生血管、糖尿病性葡萄膜炎、組織胞漿菌病、感染(如真菌或病毒引起的感染)、黃斑變性(如急性黃斑變性、非滲出性年齡相關黃斑變性以及滲出性年齡相關黃斑變性)、水腫(如黃斑水腫、囊樣黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫)、多病灶脈絡膜炎、影響到后端眼部或眼區的眼外傷、眼瘤、視網膜病癥(如視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病變(包括增殖性糖尿病視網膜病變)、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、視網膜動脈阻塞性疾病、視網膜剝離、葡萄膜炎視網膜病變(uveitic retinal disease))、交感性眼炎、伏格特-小柳-原田三氏(VKH)綜合征、葡萄膜擴散(uveal diffusion)、由眼部激光治療引起或受其影響的后端眼病、由下列因素引起或受其影響的后端眼病光動力學療法、光凝固法、放射性視網膜病變、視網膜外膜病變、視網膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經病、非視網膜病變糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎和青光眼。青光眼可被認為是后端眼病，這是因為治療目標在于防止失明的出現或降低其出現的機率(即神經保護)，該失明是由于視網膜細胞或視神經細胞受到損害或該細胞丟失引起的。
術語“可生物降解的聚合物”指體內降解的聚合物，其中該一種或多種聚合物隨時間其蝕解與治療劑的釋放同時出現或出現在其后。具體而言，水凝膠(如甲基纖維素，通過聚合物溶脹釋放藥物起作用)被特別排除于術語“可生物降解的聚合物”之外。術語“可生物降解的”和“可生物蝕解的”為同義，并在本發明中交互使用。可生物降解的聚合物可為均聚物、共聚物或含兩種以上不同聚合單位的聚合物。
本發明中所使用的術語“治療(作動詞)”、“治療(作形容詞)”或“治療(作名詞)”指減輕、消除或預防眼病、眼損傷或損害，或指促進損傷或損害的眼組織的治愈。治療通常可有效減輕眼病、眼損傷或損害的至少一個癥狀。
本發明中所使用的術語“治療有效量”指治療眼病、減輕或預防眼損傷或損害、但是并不對眼睛或眼部某一區域引起明顯負面或不良副作用所需要的藥劑的水平或量。考慮到上文所述，諸如前列腺酰胺或前列腺酰胺衍生物的治療劑的治療有效量為有效減輕眼病的至少一種癥狀的量。
已開發出可在不同時間內釋放所負載的藥物的眼內植入物。這些植入物當被放入眼內、如放入到眼睛的玻璃體中時，可在更長一段時間內(如約1周或更長時間)提供治療水平的前列腺酰胺組分。所公開的植入物可有效治療眼病如與眼內壓升高相關的眼病，更為特別地是可減輕青光眼的至少一種癥狀。
在本發明的一個實施方案中，眼內植入物含有可生物降解的聚合物基質。可生物降解的聚合物基質是一類藥物釋放維持組分。可生物降解的聚合物基質可有效形成可生物降解的眼內植入物。可生物降解的眼內植入物含有與可生物降解的聚合物基質結合的前列腺酰胺組分。從植入物放入如眼睛的玻璃體的眼部或眼區的時間開始，該基質以在超過約一周的時間內有效維持一定量的前列腺酰胺組分釋放的速率降解。
植入物的前列腺酰胺組分包括一類或多類前列腺酰胺、前列腺酰胺衍生物及其鹽以及其混合物。在某些植入物中，前列腺酰胺組分含有具有化學式(I)的化合物 其中虛線鍵表示可為順式構型或反式構型的單鍵或雙鍵，A為具有二個到六個碳原子的亞烷基(alkylene)或亞烯基(alkenylene)，該基團可被一個或多個氧化基團(oxid radical)中斷，并可被一個或多個羥基、氧代基、烷氧基或烷羧基取代，其中所述烷基含有一到六個碳原子；B為有三到七個碳原子的環烷基，或為選自具有四到十個碳原子的烴芳基和雜芳基的芳基，其中雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子；X選自-OR4和-N(R4)2，其中R4選自氫以及具有一到六個碳原子的低級烷基、 其中R5為具有一到六個碳原子的低級烷基；Z為＝O或代表兩個氫自由基(hydrogen radicals)；R1和R2中有一個為＝O、-OH或-O(CO)R6基，另一個為-OH或-O(CO)R6，或者R1為＝O，R2為H，其中，R6為具有1到約20個碳原子的飽和或不飽和開鏈烴基或為-(CH2)mR7，其中m為0或1到10的整數，R7為具有三到七個碳原子的環烷基，或上述限定的烴芳基或雜芳基，或為其可藥用的鹽類，但是前提是當B未被含有雜原子的側基取代，并且Z為＝O時X不是-OR4。
本發明的化合物的可藥用酸加成鹽為由酸形成的鹽類，該酸形成含有可藥用陰離子的無毒加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽以及對甲苯磺酸鹽。
在更為具體的植入物中，前列腺酰胺組分的化合物具有如下化學式(II) 其中，y為0或1，x為0或1，并且x+y并不全為1，Y選自下列基團烷基、鹵素、硝基、氨基、巰基、羥基、烷氧基、烷羧基以及鹵素取代的烷基，其中所述烷基包括一到六個碳原子，n為0或1到3的整數，并且R3為＝O、-OH或-O(CO)R6。
在其它植入物中，前列腺酰胺組分的化合物具有如下化學式(III)
其中陰影線表示α構型，實心三角表示β構型。
在某些植入物中，前列腺酰胺組分的化合物具有如下化學式(IV) 其中Y1為Cl或三氟甲基，例如具有如下化學式(V)的化合物 及其9-和/或11-和/或15酯。
在至少一類眼內植入物中，前列腺酰胺組分含有具有如下化學式(VI)的化合物 具有化學式VI的化合物也被稱為比馬前列胺，為公眾可得的商品名為Lumigan的局部眼用溶液(Allergan，Inc.，CA)。
因此，植入物可含有治療組分，該治療組分含有比馬前列胺、其鹽或其混合物，或基本由上述物質組成或由上述物質組成。
前列腺酰胺組分可為微粒或粉劑形式，可被可生物降解聚合物基質所包埋。通常，前列腺酰胺顆粒的有效平均尺寸小于約3000納米。在某些植入物中，該顆粒的有效平均顆粒尺寸數量級約小于3000納米。例如，顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約500納米。在其它植入物中，顆粒的有效平均顆粒尺寸小于約400納米，在另外一些實施方案中，尺寸小于約200納米。
植入物的前列腺酰胺組分優選以重量計占植入物的約10％到90％。更優選地，前列腺酰胺組分以重量計占植入物的約20％到約80％。在一優選的實施方案中，前列腺酰胺組分以重量計占植入物的約20％(如15％-25％)。在另一實施方案中，前列腺酰胺組分以重量計占植入物的約50％。
用于植入物的合適的聚合材料或組合物，包括與眼睛相容(即生物相容)的材料，以不顯著干擾眼睛的功能或生理。該材料優選至少部分可生物降解或可生物蝕解，更優選基本完全可生物降解或可生物蝕解。
有用的聚合材料的實例包括但不限于諸如來源于和/或包括有機酯類和有機醚類的材料，在該材料降解時，會產生生理上可接受的包括單體在內的降解產物。另外，也可以使用來源于和/或包括酸酐、酰胺、原酸酯等自身或者它們與其它單體結合的聚合材料。聚合材料可為加聚物或縮聚物，優選縮聚物。聚合材料可交聯，也可不交聯，例如至多輕度交聯，如小于約5％或小于約1％的聚合材料交聯在一起。多數情況下，除了碳和氫，聚合物還包括氧和氮中的至少一種，優選氧。氧可以氧基形式，如羥基或醚、羰基，如非氧代羰基(如羧酸酯)等等。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。Heller，BiodegradablePolymers in Controlled Drug Delivery，InCRC Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems，Vol.1，CRC Press，Boca Raton，FL1987，pp 39-90中描述的聚合物可用于本發明植入物，該文章描述了用于控釋給藥的包埋。
所研究的還有羥基脂族羧酸(hydroxyaliphatic carboxylic acid)的聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。所研究的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、羥乙酸的聚合物、聚已酸內酯及其組合物。一般而言，通過采用L-乳酸酯或D-乳酸酯能得到緩慢蝕解的聚合物或聚合材料，而外消旋乳酸酯顯著提高了蝕解作用。
有用的多糖包括但不限于藻酸鈣以及功能化的纖維素，特別是羧甲基纖維素酯，其特征為水不溶性，例如分子量為約5kD到500kD。
所研究的其他聚合物包括但不限于生物相容以及可生物降解和/或生物蝕解的聚乙烯醇、聚酯、聚醚及其組合物。
用于本發明的聚合物或聚合材料的某些優選特征可包括生物相容性，與治療組分的相容性、聚合物在制備本發明的藥物遞送系統中使用簡便、在生理環境下的半衰期至少約6小時，優選超過約1天，不顯著提高玻璃體的粘度以及在水中的不可溶性。
所包括的用于形成基質的可生物降解聚合材料易受酶學不穩定性或水解不穩定性的作用。水溶性聚合物可與水解的或生物降解的不穩定交聯物發生交聯以提供有用的水不溶性聚合物。穩定程度變化范圍較大，這取決于單體的選擇、使用了均聚物還是共聚物、是否使用了聚合物的混合物，以及該聚合物是否包括末端酸性基團。
與控制聚合物的生物降解性并由此延長植入物的釋放同等重要的是植入物中所使用的聚合組合物的相對平均分子量。不同分子量的相同或不同聚合組合物可包含在該植入物中以調節釋放模式。在某些植入物中，聚合物的相對平均分子量為約9至約64kD，通常為約10至約54kD，更通常為約12至約45kD。
在某些植入物中，使用了羥乙酸和乳酸的共聚物，此時生物降解的速率受到羥乙酸與乳酸的比率的調節。降解最快的共聚物其羥乙酸和乳酸的量幾乎相等。均聚物或比率不同的共聚物更容易對抗降解。羥乙酸與乳酸的比率還會影響植入物的脆性，此時更為柔韌的植入物是更大的幾何形狀所需要的。聚乳酸聚羥乙酸(PLGA)共聚物的聚乳酸百分比可為0-100％，優選約15-85％，更優選約35-65％。在某些植入物中使用了50/50PLGA共聚物。
眼內植入物的可生物降解聚合物基質可含有兩種或多種可生物降解的聚合物的混合物。例如，植入物可含有第一種可生物降解的聚合物和不同的第二種可生物降解的聚合物的混合物。一種或多種可生物降解的聚合物可具有末端酸性基團。
藥物從可蝕解聚合物釋放是幾種機制或其組合的結果。這些機制中的一些包括從植入物的表面脫附、溶解、通過水化聚合物的孔道擴散以及蝕解。蝕解可為整體或表面或其組合。如上所述，在眼內植入物被植入眼內后，其基質以有效維持一定量的前列腺酰胺組分釋放的速率將藥物釋放超過一周。在某些植入物中，植入后治療量的前列腺酰胺組分釋放不超過約30-35天。例如，植入物可包括比馬前列胺，并且在植入物放置到眼內后，其基質以有效維持治療有效量的比馬前列胺釋放約1個月的速率降解。作為另一個實例，植入物可含比馬前列胺，并且基質以有效維持治療有效量的比馬前列胺釋放超過四十天(如約六個月)的速率釋放藥物。
可生物降解的眼內植入物的一個實例包括與可生物降解的聚合物基質結合的前列腺酰胺組分，該聚合物基質含不同的可生物降解聚合物的混合物。至少有一種可生物降解的聚合物為分子量約為63.3kD的聚丙交酯。第二種可生物降解的聚合物為分子量約為14kD的聚丙交酯。從植入物放入眼內后，該混合物可有效維持治療有效量的前列腺酰胺組分釋放超過約一個月的一段時間。
可生物降解的眼內植入物的另一實例含有與可生物降解的聚合物基質結合的前列腺酰胺組分，該聚合物基質含有不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一種可生物降解的聚合物的固有粘度為約0.16dl/g到約1.0dl/g。例如，一種可生物降解的聚合物的固有粘度可為約0.3dl/g。第二種可生物降解的聚合物的固有粘度可為約1.0dl/g。其它植入物可含有固有粘度介于約0.2dl/g到0.5dl/g之間的可生物降解的聚合物。上文所鑒定的固有粘度可在0.1％氯仿中于25℃測定。
一個特殊的植入物含有與兩種不同聚丙交酯聚合物的組合物結合的比馬前列胺。比馬前列胺以重量計占植入物的約20％。一種聚丙交酯聚合物的分子量為約14kD，固有粘度為約0.3dl/g；另一種聚丙交酯聚合物的分子量為約63.3kD，固有粘度為約1.0dl/g。這兩種聚丙交酯聚合物在植入物中的比率為1∶1。該植入物可有效釋放比馬前列胺超過2個月。該植入物為通過擠壓法生產的棒狀或絲狀形式。
前列腺酰胺組分從含有可生物降解聚合物基質的眼內植入物的釋放可包括初始突然釋放，然后所釋放的前列腺酰胺組分的量逐漸增加，或者該釋放可包括初始前列腺酰胺的釋放的延滯，然后釋放增加。植入物基本完全降解時，已被釋放的前列腺酰胺組分的百分比為約100。與現有的植入物相比，本發明所公開的植入物直到被放入眼內約一周后才完全釋放，或者說釋放約100％的前列腺酰胺組分，。
在植入物的有效期間內以相對穩定的速率從植入物釋放前列腺酰胺組分是合乎需要的。例如，在植入物的有效期間內以每天約0.01μg到約2μg的量釋放前列腺酰胺組分。但是，釋放速率可根據可生物降解聚合物基質的制備方法升高或降低。另外，前列腺酰胺組分的釋放曲線可包括一個或多個線性部分和/或一個或多個非線性部分。優選地，一旦植入物開始降解或蝕解，釋放速率大于0。
植入物可為均一的，即具有均勻分布在聚合基質中的一種或多種活性劑，或者植入物可為膠囊式的，此時活性劑部分被聚合基質包裹。由于制作簡單，通常優選均一式而非膠囊式植入物。但是，由于膠囊式植入物所提供的可控性更大、儲藥型植入物在某些情況下是有益的，此時藥物的治療水平下降到一窄窗內。另外，包括前列腺酰胺組分在內的治療組分可以非均一形式分布在基質中。例如，植入物可包括相對于植入物的第二部分前列腺酰胺組分的濃度更高的部分。
本發明所公開的眼內植入物可通過注射針給予，其大小介于約5μm到約10mm之間，或介于約10μm到約1mm之間，也可通過外科手術植入，其大小大于1mm或大于2mm，如3mm或最高達10mm。就注射針注射式植入物而言，該植入物可具有任何合適的長度，只要這樣植入物的直徑使得植入物可在注射針中移動。例如，長度為約6mm到約7mm的植入物可被注射到眼內。通過注射針給予的植入物應該具有小于注射針內徑的直徑。在某些植入物中，直徑小于約500μm。人的玻璃體腔能容納相對較大的不同幾何形狀的植入物，例如其長度為1到10mm。植入物可為圓柱形藥片(如棒劑)，大小約為2mm×0.75mm(直徑)。或者植入物可為長度為約7mm到約10mm并且直徑為約0.75mm到約1.5mm的圓柱形藥片。
植入物至少還有幾分柔韌度，這樣有助于將植入物嵌入眼內(如玻璃體內)，并有助于容納植入物。植入物的總重量通常為約250-5000μg，更優選約500-1000μg。例如，植入物可為約500μg或約1000μg。對除人外的個體而言，植入物的大小以及總重量可更大也可更小，這取決于個體類型。例如，人的玻璃體容積約為3.8ml，而馬的約為30ml，大象的約為60-100ml。對其它動物而言，大小適用于人的植入物可相應增大或縮小，例如就用于馬的植入物而言可增大約8倍，或者，例如就用于大象的植入物而言可增大約26倍。
因此，可以制備植入物，其中心可為一種材料，表面可為具有相同或不同組成的一層或多層，并且各層可交聯，或者分子量不同、密度或孔隙率不同等等。例如，在需要快速釋放大量初始藥物時，中心可為聚乳酸-聚羥乙酸共聚物包被的聚乳酸，以提高初始降解速率。或者，中心可為聚乳酸包被的聚乙烯醇，這樣一旦聚乳酸外殼降解，中心將溶解并快速流出眼睛。
植入物可為任何幾何形狀，包括纖維狀、片層狀、薄膜狀、微球狀、球狀、圓盤狀、斑狀等。植入物大小的上限可由下述因子決定植入物的耐受性、嵌入的尺寸限制、操作簡易性等。使用片層或薄膜時，為操作簡單，它們的大小至少約為0.5mm×0.5mm，通常約為3-10mm×5-10mm，厚度約為0.1-1.0mm。使用纖維時，纖維直徑一般為約0.05到3mm，并且纖維的長度一般為約0.5-10mm。球形直徑為約0.5μm到4mm，并且其體積與其它形狀顆粒相當。
植入物的大小以及形式還可用于控制釋放速率、治療時間以及植入部位的藥物濃度。較大植入物可遞送成比例增多的劑量，但根據表面質量比，可能具有較慢的釋放速率。選擇特定尺寸和幾何形狀的植入物以適合植入部位。
前列腺酰胺組分、聚合物以及任何其它改性劑的比例可通過制備不同比例的幾種植入物通過經驗決定。USP批準的溶解或釋放檢驗的方法可用于測量釋放速率(USP 23；NF 18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用無限沉降法(infinite sink method)，將已知重量的植入物樣本加入已知體積的溶液中(含有溶于水的0.9％NaCl)，其中溶液體積為在釋放后藥物濃度小于飽和度的5％。將混合物保持在37℃并緩慢攪拌保持植入物懸浮。溶解藥物出現率的時間函數可通過本領域已知的各種方法追蹤，如分光光度計法、HPLC、質譜法等等，直到吸光度變得恒定或者超過90％的藥物已被釋放。
除了包含在本發明所公開的眼內植入物的前列腺酰胺或前列腺酰胺衍生物外，眼內植入物還可含有一種或多種其它眼科學上可接受的治療劑。例如，植入物可含有一種或多種抗組胺、一種或多種抗生素、一種或多種β阻斷劑、一種或多種類固醇、一種或多種抗腫瘤藥、一種或多種免疫抑制劑、一種或多種抗病毒劑、一種或多種抗氧化劑及其混合物。
可用于本系統的藥理劑或治療劑包括但不限于在美國專利NO.4,474,451第4-6欄以及NO.4,327,725第7-8欄所公開的藥理劑或治療劑。
抗組胺的實例包括但不限于loradatine、羥嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、賽庚啶、特非那定、氯馬斯汀、曲普利定、氯苯吡醇胺、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、甲吡吩嗪以及trimprazine、多西那敏、非尼拉敏、新安替根、chiorcyclizine、松齊拉敏、及其衍生物。
抗生素的實例包括但不限于頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢砒硫、頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭孢替坦、cefutoxime、頭孢氨噻、頭孢羥氨芐、頭孢他啶、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢羥唑、頭孢西丁、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢曲松、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢氨呋肟、氨芐青霉素、阿莫西林、環青霉素、氨芐青霉素、青霉素G、青霉素V鉀、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧芐西林、甲氧苯青霉素、萘夫西林、紅霉素、四環素、多西環素、米諾環素、氨曲南、氯霉素、鹽酸環丙沙星、氯林肯霉素、甲硝唑、艮他霉素、林可霉素、妥布拉霉素、萬古霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素M、粘菌素、阿奇霉素、奧格門汀、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶及其衍生物。
β阻斷劑的實例包括醋丁洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾及其衍生物。
類固醇的實例包括皮質類固醇，如可的松、潑尼松龍、氟甲松龍(flurometholone)、地塞米松、甲羥松、氯替潑諾、氟噁米松、氫化可的松、潑尼松、倍他米松、潑尼松、甲基氫化潑尼龍、已酸丙炎松、醋酸對氟米松、二氟拉松、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟輕松(fluocinolone)、去炎松、其衍生物及其混合物。
抗腫瘤藥的實例包括阿霉素、環磷酰胺、放線菌素、博萊霉素、柔紅霉素(duanorubicin)、羥基紅比霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉑、卡莫斯汀(BCNU)、司莫司汀、順鉑、依托泊苷、干擾素、喜樹堿及其衍生物、苯芥膽甾醇、紫杉醇及其衍生物、泰索帝(taxotere)及其衍生物、長春堿、長春新堿、他莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環磷酰胺和氟他胺、及其衍生物。
免疫抑制劑的實例包括環孢霉素A(cyclosporine)、硫唑嘌呤、他克莫司及其衍生物。
抗病毒劑的實例包括γ干擾素、齊多夫定、鹽酸金剛烷胺、利巴韋林、阿昔洛韋、纈昔洛韋、二脫氧胞苷、膦甲酸(phosphonoformicacid)、更昔洛韋及其衍生物。
抗氧化劑的實例包括抗壞血酸、α-生育酚、甘露醇、還原谷胱甘肽、各種類胡蘿卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化歧化酶、葉黃素、玉米黃素、隱黃素(cryotpxanthin)、蝦青素(astazanthin)、番茄紅素、N-乙酰半胱氨酸、肌肽、γ-谷氨酰半胱氨酸、橡素(quercitin)、乳鐵蛋白、二氫硫辛酸、檸檬酸鹽、銀杏葉提取物、茶葉兒茶素、越桔提取物、維生素E或維生素E的酯類、棕櫚酸視黃酯及其衍生物。
其它治療劑包括角鯊胺(squalamine)、碳酸酐酶抑制劑、α2腎上腺素能受體激動劑、抗寄生蟲藥、抗真菌藥及其衍生物。
用于植入物的活性藥劑的量(分別或者其組合)隨著所需要的有效劑量以及所需要的從植入物釋放的速率的變化而有很大變化。通常藥劑至少約為植入物的1％(重量)、更通常至少為約10％(重量)，并且通常不超過植入物的約80％(重量)，更通常不超過約40％(重量)。
本發明中的一些植入物可包括前列腺酰胺組分，該組分含有兩種或多種不同前列腺酰胺衍生物的組合物。一種植入物可含有比馬前列胺以及拉坦前列素的組合物。另一種植入物可含有比馬前列胺和曲伏前列素的組合物。
如本發明所述，本植入物可含有其它治療劑。例如，一種植入物可含有比馬前列胺和β腎上腺素能受體拮抗劑的組合物。更具體而言，植入物可含有比馬前列胺和Timolol的組合物。或者，植入物可含有比馬前列胺和碳酸酐酶抑制劑的組合物。例如，植入物可含有比馬前列胺和多佐胺(Trusopt)的組合物。
除了治療組分外，本發明所公開的眼內植入物可包括有效量的緩沖劑、防腐劑等。合適的水溶性緩沖劑包括但不限于強堿和堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽等，如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。這些藥劑的量優選足以將系統的pH維持在約2到約9，更優選約4到約8。因此，這種緩沖劑以重量計可約為植入物總重的5％。合適的水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、對羥苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇等及其混合物。這些藥劑可以重量計0.001到約5％、優選以重量計0.01到約2％的量存在。在至少一種本發明的植入物中，如當前列腺酰胺組分基本由比馬前列胺組成時，植入物中具有防腐劑苯扎氯銨。
在某些情況下，可利用采用相同或不同藥理劑的植入物的混合物。通過這種途徑，可實現釋放曲線的疊加，單次給藥實現兩階段或三階段釋放，此時釋放模式可有很大不同。
另外，如在美國專利No.5,869,079中所描述的釋放調節劑可包含在本植入物中。所使用的釋放調節劑的量取決于所需釋放模式、調節劑的活性，還取決于沒有調節劑時前列腺酰胺組分的釋放模式。諸如氯化鈉和氯化鉀的電解質也可包括在本植入物中。當緩沖劑或增強劑為親水性時，它們還可起到釋放加速劑的作用。親水性添加劑通過加快圍繞在藥物顆粒周圍的材料的溶解起到提高釋放速率的作用，這增加了所暴露的藥物的表面面積，由此提高藥物生物蝕解的速率。相似地，疏水性緩沖劑或增強劑溶解更緩慢，減慢了藥物顆粒的暴露，由此減慢藥物生物蝕解的速率。
在某些植入物被植入眼內后，含比馬前列胺和可生物降解的聚合物基質的植入物能釋放或遞送量約為0.1mg到約0.5mg的比馬前列胺達約3-6個月。植入物可被制備為棒狀或薄片。棒狀植入物可來自從720μm噴嘴壓出的細絲并被剪成1mg大小。薄片狀植入物可為圓盤狀，直徑約為2.5mm，厚度約為0.127mm，重量約為1mg。
可使用各種技術生產本發明所描述的植入物。有用的技術包括但不必限于溶劑蒸發法、相分離法、界面法、成形法、注射成形法、擠壓法、共擠壓法、刻壓法(carver press method)、模切法(die cuttingmethod)、熱壓縮法(heat compression)及其組合方法等。
具體的方法在美國專利No.4,997,652中有描述。可使用擠壓法避免在制造中使用溶劑。在使用擠壓法時，選擇聚合物和藥物使得在制造所需溫度條件下穩定存在，通常至少為約85℃。擠壓法使用的溫度為約25℃到約150℃，更優選約65℃到約130℃。可通過將溫度設為約60℃到約150℃(如約130℃)將藥物/聚合物混合0到1小時、0到30分鐘或5-15分鐘，以生產植入物。例如，時間可為約10分鐘，優選約0到5min。然后在溫度約60℃到約130℃(如約75℃)擠壓植入物。
另外，可共擠壓植入物，這樣在制造植入物的過程中在核心區外形成了包被層。
壓縮法可用于制備植入物，通常用于生產與擠壓法所生產的植入物相比具有較快釋放速率的植入物。壓縮法可使用的壓力約為50-150psi，更優選約70-80psi，更優選約76psi，并且使用的溫度為約0℃到約115℃，更優選約25℃。
通過多種方法，包括在鞏膜切一個2-3mm的切口，然后通過鑷子或套針放置，可將本發明的植入物放入眼內，例如可放入眼睛的玻璃體腔內。美國專利公布文本No.2004/0054374公開了可用來將植入物放入眼內的裝置的一個實例。放置方法可影響治療組分或藥物釋放動力學。例如，與用鑷子放置相比，用套針遞送植入物可使得植入物被放置到玻璃體的較深處，這使得植入物更接近玻璃體的邊緣。植入物的位置可影響元件周圍的治療組分或藥物的濃度梯度，由此影響釋放速率(如放置到更接近玻璃體邊緣的元件可減緩釋放速率)。
本發明的植入物被制成釋放一定量的有效治療眼病(如通過減輕至少一種眼病癥狀)的前列腺酰胺組分。更具體而言，植入物可用于治療青光眼的方法中，如開角型青光眼、高眼壓、接受開放虹膜切開術的慢性閉角型青光眼、假表皮脫落性青光眼以及色素性青光眼。通過將含有前列腺酰胺組分的植入物植入眼睛的玻璃體，認為前列腺酰胺組分可有效提高房水流動由此降低眼內壓。
還可制備本發明所公開的植入物以釋放上述前列腺酰胺組分或其它治療劑，由此預防或治療下列疾病或病癥黃斑病變/視網膜變性非滲出性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、脈絡膜新生血管形成、糖尿病視網膜病變、急性黃斑視神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫。
葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、貝切特病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變(BirdshotRetinochoroidopathy)、感染性疾病(梅毒、萊姆病、肺結核、弓形蟲病)、中間葡萄膜炎(扁平部睫狀體炎)、多病灶脈絡膜炎、多發性一過性白點綜合征(MEWDS)、眼部類肉瘤、后鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化以及葡萄膜炎綜合征、伏格特-小柳-原田三氏綜合征。
血管病變/滲出性病變冠茨病、旁中心凹毛細血管擴張、乳頭視網膜炎、霜樣樹枝狀血管炎(Frosted Branch Angitis)、鐮刀細胞視網膜病變(Sickle Cell Retinopathy)和其它血紅蛋白病變、血管樣紋、家族性滲出性玻璃體視網膜病變。
創傷/外科手術交感神經眼炎、葡萄膜視網膜疾病(UveiticRetinal Disease)、視網膜剝離、創傷、激光、PDT、光凝固法、外科手術期間血液灌流不足、輻射性視網膜病變、骨髓移植視網膜病變。
增生性病變增生性玻璃體視網膜病變(Proliferative VitrealRetinopathy)和視網膜前膜(Epiretinal Membrane)、增生性糖尿病性視網膜病變。
感染性疾病眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、眼假組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內炎、弓形蟲病、與HIV感染相關視網膜疾病、與HIV感染相關脈絡膜疾病、與HIV感染相關葡萄膜炎性疾病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外部視網膜壞死(ProgressiveOuter Retinal Necrosis)、真菌性視網膜疾病、眼梅毒、眼內結核、彌散性單側亞急性視神經視網膜炎、蠅蛆病。
遺傳性疾病與視網膜營養不良相關的全身性病變(SystemicDisorders with Accosiated Retinal Dystrophies)、先天性靜止性夜盲、錐體營養不良、黃點狀眼底、貝斯特病、視網膜色素上皮細胞模式性營養不良(Pattern Dystrophy of the Retinal Pigmented Epithelium)、X連鎖視網膜劈裂癥(X-Linked Retinoschisis)、索斯比氏眼底營養不良、良性同心性黃斑病變(Benign Concentric Maculopathy)、比蒂氏結晶型營養不良(Bietti′s Crystalline Dystrophy)、彈性假黃色瘤。
視網膜撕裂/視網膜裂孔視網膜剝離、黃斑裂孔、巨型視網膜撕裂。
腫瘤與腫瘤相關的視網膜病變、先天性視網膜色素上皮細胞肥大、后葡萄膜黑色素瘤(Posterior Uveal Melanoma)、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網膜和視網膜色素上皮細胞的混合性錯構瘤(Combined Hamartoma of the Retina and Retinal PigmentedEpithelium)、視網膜母細胞瘤、眼底血管增生腫瘤(VasoproliferativeTumors of the Ocular Fundus)、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴瘤。
雜癥點狀內脈絡膜病變、急性后極部多發性鱗狀色素上皮病變，近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎等等。
在一個實施方案中，植入物(如本發明公開的植入物)可給予人或動物(優選人或動物活體)患者眼睛的后段。在至少一個實施方案中，給予植入物無需接近眼睛的視網膜下隙。例如，治療患者的方法可包括將植入物直接放入眼睛的后房。在其它實施方案中，治療患者的方法可包括通過下述注射方法中的至少一種將植入物給予患者玻璃體內注射、結膜下注射、Tenon囊下注射、眼球后注射以及脈絡膜上注射。
在至少一個實施方案中，降低患者眼睛的眼內壓的方法包括通過下述注射方法中的至少一種將一個或多個含上述前列腺酰胺組分的植入物給予患者玻璃體內注射、結膜下注射、Tenon囊下注射、眼球后注射以及脈絡膜上注射。注射器裝置包括尺寸合適的注射針，例如22號注射針、27號注射針或30號注射針，它們可有效用于將組合物注射到人或動物眼睛的后段。由于前列腺酰胺組分可從植入物延長釋放，通常不需要反復注射。
另外，就治療眼病的二聯療法而言，該方法可包括一步或多步將其它治療劑給予眼睛，例如通過局部給予含噻嗎洛爾、多佐胺以及拉坦前列素等的組合物。
本發明的另一方面，提供了治療眼睛的眼病的藥盒，包括a)含有釋放時間更長的植入物的容器，該植入物含有含前列腺酰胺組分如比馬前列胺(Lumigan)的治療組分和藥物釋放維持組分；以及b)使用說明書。說明書可包括如何處理植入物、如何將植入物嵌入眼部的步驟以及使用植入物所期望得到的結果。
在某些植入物中，植入物含基本由比馬前列胺、其鹽及其混合物組成的治療組分和可生物降解的聚合物基質。可生物降解的聚合物基質基本由PLA、PLGA或其組合物組成。當植入物被放入眼內時，植入物在放入眼內后約1天內釋放約40％到約60％比馬前列胺，以提供負載劑量的比馬前列胺。然后，植入物每天釋放約1％到約2％比馬前列胺，以提供持續的治療效果。該植入物可有效降低眼內壓并維持降低的眼內壓，如維持小于約15mm Hg的眼內壓幾個月，并且可能維持一年或兩年。
可制成本發明所公開的其它植入物，這樣在被放入眼睛的兩天內從植入物釋放的前列腺酰胺組分的量小于植入物內前列腺酰胺組分的總量的約95％。在某些植入物中，直到植入物被放入眼內約一周后才有95％的前列腺酰胺組分被釋放。在某些植入物中，在植入物放入眼內約1天里釋放約50％的前列腺酰胺組分，并且約2％在植入物被放入眼內后釋放約1個月。在其它植入物中，在植入物被放入眼內后約1天內釋放約50％的前列腺酰胺組分，約1％在植入物被放入眼內后釋放約兩個月。
實施例1 含比馬前列胺和可生物降解的聚合物基質的植入物的制備和檢驗通過組合比馬前列胺和可生物降解的聚合物組合物制備了可生物降解的植入物。將800mg聚乳酸(PLA)與200mg比馬前列胺組合。然后將組合物溶于25毫升二氯甲烷。將混合物45℃在真空放置過夜以蒸發二氯甲烷。所得到的混合物為鑄塑板形式。剪切鑄塑板并在有干冰的高剪切力的碾磨器中碾磨，直到顆粒可通過孔徑約為125μm的篩網。使用高壓液相色譜法(HPLC)分析微粒中的比馬前列胺的百分比。使用透析法表征從微粒中釋放的比馬前列胺的釋放百分率。HPLC分析了所回收的顆粒中殘留的比馬前列胺的百分率。
表1描述了釋放模式。
比馬前列胺的負載百分比為14.93％。殘留在回收的釋放顆粒中的比馬前列胺的百分比為4.94％。
實施例2 擠壓法和壓縮法制造含比馬前列胺的可生物降解的眼內植入物在研缽中將比馬前列胺與可生物降解的聚合組合物組合。然后在設定為約96RPM的振蕩器上將組合物混合約15分鐘。從研缽壁上刮下粉狀混合物，然后再混合15分鐘。在特定溫度下將混合粉狀混合物總共加熱30分鐘，達到半融狀態，形成聚合物/藥物熔融物。
按照如下步驟制造棒劑使用9號聚四氟乙烯(PTFE)管將聚合物/藥物熔融物作成顆粒狀，將顆粒裝入桶中并在特定核心擠壓溫度下將材料擠壓形成細絲。然后將細絲剪切成約1mg大小的植入物或藥物遞送系統。該棒劑大小為約2mm長×0.72mm直徑。棒劑植入物重為約900μg到1100μg。
按照如下步驟形成薄片用刻壓機在特定溫度下將聚合物熔融物壓平，然后將壓平的材料剪切成薄片，每個重約1mg。該薄片的直徑約為2.5mm，厚度約為0.13mm。薄片植入物重約為900μg到1100μg。
在37℃將每一植入物放入裝有10ml磷酸鹽緩沖液的24ml螺旋蓋小瓶中進行體外釋放檢驗。在第1、4、7、14、28天以及此后每兩個星期，取出1mL等份并換上相同體積的新鮮培養基。
用HPLC進行藥物分析，該HPLC由Waters 2690 SeparationModule(或2696)以及Waters 2996 Photodiode Array Detector組成。30℃加熱的Ultrasphere(C-18(2)，5μm；4.6×150mm柱)用于分離，檢測器設為約264nm。流動相為(10∶90)MeOH緩沖的流動相，流速為1mL/min，并且每個樣本的總運行時間為12min。緩沖的流動相可含有(68∶0.75∶0.25∶31)13mM 1-庚烷磺酸鈉鹽-冰醋酸-三乙胺-甲醇。通過計算在一定體積的介質中的藥物隨著時間變化而釋放的量(μg/天)測定釋放速率。
可用于植入物的聚合物可從Boehringer Ingelheim獲得。聚合物的實例包括RG502、RG752、R202H、R203和R206以及Purac PDLG(50/50)。RG502為(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，RG752為(75∶25)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H為具有酸性末端基團或末端酸性基團的100％聚(D，L-丙交酯)，R203和R206均為100％聚(D，L-丙交酯)。Purac PDLG(50/50)為(50∶50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502、RG752、R202H、R203、R206和Purac PDLG的固有粘度分別為0.2、0.2、0.2、0.3、1.0和0.2dL/g。RG502、RG752、R202H、R203、R206和Purac PDLG的平均分子量分別為11700、11200、6500、14000、63300和9700道爾頓。
實施例3 治療青光眼的比馬前列胺/PLA/PLGA眼內植入物一位雙眼患青光眼的72歲女性每只眼內被放入含比馬前列胺和PLA與PLGA的組合物的眼內植入物。植入物重約1mg，含約500mg比馬前列胺。使用注射器將一個植入物放入每只眼睛的玻璃體內。約兩天后，患者報告說眼部不適得到顯著緩解。檢查表明眼內壓降低，在8:00AM所測量的平均眼內壓從28mm Hg降低到14.3mm Hg。患者每月被監測一次，持續了約六個月。低于15mm Hg的眼內壓水平保持了六個月，并且患者報告說眼部不適得到緩解。
實施例4 降低高眼壓的比馬前列胺/PLA眼內植入物一位62歲男性左眼眼內壓為33mm Hg。使用套針將含400mg比馬前列胺以及600mg PLA的植入物嵌入左眼的玻璃體內。每天監測患者的眼內壓，持續一周，然后每月檢查一次。在植入后一天，眼內壓降低到18mm Hg。到植入后第7天，眼內壓相對穩定，為14mmHg。患者在兩年里未出現任何眼內壓升高的其它征兆。
本發明所引用的全部參考文獻、文章、出版物和專利以及專利申請通過援引全文納入本發明。
盡管本發明就不同具體實施例和實施方案進行了描述，但是應該理解的是本發明并不受限于此，并在權利要求的范圍內可有所改變。
權利要求
1.一種可生物降解的眼內植入物，含有前列腺酰胺組分和可生物降解的聚合物基質，在植入物放入眼內后，該基質以有效維持治療有效量的前列腺酰胺組分釋放至少約一周的速率釋放藥物。
2.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分包括單一類型的前列腺酰胺衍生物。
3.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分包括至少一種選自比馬前列胺、其鹽及其混合物的前列腺酰胺衍生物。
4.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分基本由比馬前列胺組成。
5.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有兩種或多種不同前列腺酰胺衍生物的組合物。
6.權利要求5的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有比馬前列胺和拉坦前列素的組合物。
7.權利要求5的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有比馬前列胺和曲伏前列素的組合物。
8.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有比馬前列胺，并且植入物還含有β腎上腺能受體拮抗劑。
9.權利要求8的植入物，其中所述β腎上腺能受體拮抗劑為噻嗎洛爾。
10.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有比馬前列胺，并且該植入物還含有碳酸酐酶抑制劑。
11.權利要求10的植入物，其中所述碳酸酐酶抑制劑為多佐胺。
12.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分分散在可生物降解的聚合物基質中。
13.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有以重量計占植入物約0.1％到約90％的量的比馬前列胺。
14.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有具有化學式(I)的化合物 其中虛線鍵表示可為順式構型或反式構型的單鍵或雙鍵，A為具有二個到六個碳原子的亞烷基或亞烯基，該基團可被一個或多個氧化基團中斷，并可被一個或多個羥基、氧代基、烷氧基或烷羧基取代，其中所述烷基含有一到六個碳原子；B為有三到七個碳原子的環烷基，或為選自具有四到十個碳原子的烴芳基和雜芳基的芳基，其中雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子；X選自-OR4和-N(R4)2，其中R4選自氫以及具有一到六個碳原子的低級烷基、 其中R5為具有一到六個碳原子的低級烷基；Z為＝O或代表兩個氫自由基；R1和R2中有一個為＝O、-OH或-O(CO)R6基，另一個為-OH或-O(CO)R6，或者R1為＝O，R2為H，其中，R6為具有1到約20個碳原子的飽和或不飽和開鏈烴基或為-(CH2)mR7，其中m為0或1到10的整數，R7為具有三到七個碳原子的環烷基，或上述限定的烴芳基或雜芳基，或為其可藥用的鹽類，但是前提是當B未被含有雜原子的側基取代，并且Z為＝O時，X不是-OR4。
15.權利要求14的植入物，其中所述前列腺酰胺組分的化合物具有如下化學式(II) 其中，y為0或1，x為0或1，并且x+y并不全為1，Y選自下列基團烷基、鹵素、硝基、氨基、巰基、羥基、烷氧基、烷羧基以及鹵素取代的烷基，其中所述烷基含有一到六個碳原子，n為0或1到3的整數，并且R3為＝O、-OH或-O(CO)R6。
16.權利要求15的植入物，其中所述化合物具有如下化學式(III) 其中陰影線表示α構型，實心三角表示β構型。
17.權利要求16的植入物，其中所述化合物具如如下化學式(IV) 其中Y1為Cl或三氟甲基。
18.權利要求17的植入物，其中所述化合物具有如下化學式(V) 及其9-和/或11-和/或15酯。
19.權利要求1的植入物，其中所述基質含有兩種不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一種聚合物選自聚乳酸、聚羥乙酸、聚丙交酯-共-乙交酯、其衍生物及其混合物。
20.權利要求19的植入物，其中所述基質含有兩種不同聚乳酸的混合物。
21.權利要求19的植入物，其中所述基質含有聚乳酸和聚丙交酯-共-乙交酯的混合物。
22.權利要求1的植入物，其中所述基質含有不同的可生物降解聚合物的混合物，每種可生物降解聚合物具有不同的固有粘度。
23.權利要求1的植入物，其中所述基質含有不同的可生物降解聚合物的混合物，每種聚合物具有不同分子量。
24.權利要求1的植入物，其中，從植入物放入眼睛的玻璃體內開始，所述基質以有效維持一定量的前列腺酰胺組分從植入物釋放超過一個月的速率釋放藥物。
25.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分含有比馬前列胺，并且基質以有效維持治療有效量的比馬前列胺釋放約3個月的速率釋放藥物。
26.權利要求1的植入物，其中所述前列腺酰胺組分的治療有效量為有效刺激放入植入物的眼內的房水排出的量。
27.權利要求1的植入物，還含有前列腺素類似物。
28.權利要求27的植入物，其中前列腺素類似物為烏諾前列酮。
29.權利要求1的植入物，還含有除前列腺酰胺衍生物之外的降低眼內壓的藥物。
30.權利要求1的植入物，其中所述植入物被構造成可放入眼睛的玻璃體內。
31.權利要求1的植入物，通過擠壓法形成。
32.一種制備可生物降解的眼內植入物的方法，包括如下步驟擠壓前列腺酰胺組分和可生物降解的聚合物組分的混合物，形成可生物降解的材料，該材料以有效維持一定量的前列腺酰胺組分從放入眼內的植入物中釋放的速率釋放藥物。
33.權利要求32的方法，其中所述前列腺酰胺組分含有至少一種選自比馬前列胺、其鹽及其混合物的前列腺酰胺衍生物。
34.權利要求32的方法，其中所述前列腺酰胺組分基本由比馬前列胺組成。
35.權利要求32的方法，還包括在擠壓步驟前將前列腺酰胺組分與聚合物組分混合的步驟。
36.權利要求32的方法，其中所述前列腺酰胺組分和聚合物組分為粉劑形式。
37.權利要求32的方法，其中所述聚合物組分含有兩種不同的可生物降解的聚合物的混合物，每一種聚合物選自聚乳酸、聚羥乙酸、聚丙交酯-共-乙交酯、其衍生物及其混合物。
38.權利要求32的方法，其中所述聚合物組分含有兩種不同的可生物降解的聚合物的混合物，每種可生物降解的聚合物具有不同的固有粘度。
39.一種藥劑，為可生物降解的眼內植入物，用于通過將可生物降解的眼內植入物放入患者眼內治療患者眼睛的眼病，該植入物含有前列腺酰胺組分和可生物降解的聚合物基質，該基質以有效維持一定量的前列腺酰胺組分從植入物釋放的速率釋放藥物，以提供預防或減輕眼病癥狀有效量的前列腺酰胺組分。
40.權利要求39的藥劑，其中所述藥劑可有效治療青光眼。
41.權利要求39的藥劑，其中植入物放入眼內可有效降低眼的眼內壓。
42.權利要求39的藥劑，其中植入物被放入眼的后端。
43.權利要求39的藥劑，其中所述植入物被使用套針放入眼內。
44.權利要求39的藥劑，其中所述植入物使用注射器放入眼內。
45.權利要求39的藥劑，其中除了將前列腺酰胺組分給予患者，還將其他治療劑給予患者。
46.權利要求39的藥劑，其中所述前列腺酰胺組分含有至少一種選自比馬前列胺、其衍生物、其鹽及其混合物的前列腺酰胺。
47.權利要求39的藥劑，其中植入物放入眼內可有效增加房水排出。
48.權利要求47的藥劑，其中，在植入物被放入眼內后，前列腺酰胺組分可有效釋放至少兩周。
全文摘要
生物相容性眼內植入物，含有前列腺酰胺組分和可生物降解的聚合物，其中該聚合物可有效促進前列腺酰胺組分在更長一段時間內釋放到眼內。前列腺酰胺組分可與可生物降解的聚合物基質如兩種可生物降解的聚合物結合。該植入物可被放入眼內以治療或減輕眼病的至少一種癥狀，如青光眼。
文檔編號A61P27/06GK1950091SQ200580013785
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月20日 優先權日2004年4月30日
發明者P·M·休斯 申請人:阿勒根公司