N－(4－氟芐基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n’－(4－(2－甲基丙氧基)苯基甲基)脲...的制作方法

專利名稱：N－(4－氟芐基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n’－(4－(2－甲基丙氧基)苯基甲基)脲 ...的制作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及藥物和化學領域。更具體地，本發明涉及N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲、其酒石酸鹽和多晶型物以及它們的合成與用途。
相關技術說明WO 01/66521描述了N-氮雜環烷基-N-芳烷基脲和羧酸酰胺，其組成了一類能有效抑制包括5-HT2A亞類的5-羥色胺受體在內的單胺受體活性的新化合物。WO 01/66521。可應用這類化合物的疾病狀態的實例包括，但不限于神經精神疾病，如精神分裂癥和相關的特發性精神病，抑郁，焦慮，睡眠障礙，食欲障礙，情感障礙，如重癥抑郁、雙相性精神障礙、具有精神病特征的抑郁以及圖雷特氏綜合征。其它有益的治療可以是治療藥物誘導的精神病和帕金森氏病的副作用以及神經退行性病癥繼發的精神病，該神經退行性病癥例如阿耳茨海默病或亨延頓舞蹈病，高血壓，偏頭痛，血管痙攣，局部缺血以及對多種血栓形成性疾病狀態的初始治療(primary treatment)和二級預防(secondary prevention)，該血栓形成疾病狀態包括心肌梗塞、血栓性卒中或缺血性卒中、特發性和血栓性血小板減少性紫癜和外周血管疾病。
發明概述本文公開的一實施方案包括制備式I化合物的方法
該方法包括將式II的(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺 與式III的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯反應 在某些實施方案中，對于每當量的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯，使用約0.9至約1.1當量的(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。某些實施方案還包括反應后分離式I化合物。在某些實施方案中，所述分離包括反應后加入成鹽酸，采用去除溶劑、沉淀、或即去除溶劑又進行沉淀來分離所形成的鹽，將所分離的鹽加入含有有機溶劑相和堿性水相的兩相體系中，以及從該有機溶劑相中得到式I化合物。在某些實施方案中，該成鹽酸選自如下的一種或多種酸無機酸、單羧酸或二羧酸和磺酸。在某些實施方案中，該水相的pH大于8.5。在一實施方案中，通過加入堿金屬氫氧化物的水溶液得到該pH。在某些實施方案中，在惰性有機溶劑存在下進行該反應。在某些實施方案中，所述溶劑選自如下的一種或多種脂族醚、脂族羧酸的酯、醇、內酯、鹵代烴和脂族C3-C8酮。在某些實施方案中，該反應在約-30℃至約-60℃下進行。
本文公開的另一實施方案包括N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，采用差示掃描量熱法(DSC)以10℃/min的加熱速率測定的該晶形的熔點約為124℃。
本文公開的另一實施方案包括N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約13.0、約10.9、約6.5、約4.7、約4.3、約4.22和約4.00。在一實施方案中，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約13.0、約10.9、約6.8、約6.5、約6.2、約5.2、約4.7、約4.5、約4.3、約4.22、約4.00、約3.53、約3.40、約3.28、約3.24、約3.19、約3.08、約2.91和約2.72。
本文公開的另一實施方案包括制備上述晶形的方法，該方法包括將式I化合物的鹽溶于水中 向該鹽的水溶液中加入一定量的足以溶解式I化合物的有機非質子溶劑；通過加入堿將該鹽的水溶液的pH值調到至少約8.5；除去部分有機非質子溶劑；將剩余的有機非質子溶劑冷卻到低于15℃；以及分離所形成的任何沉淀。
在某些實施方案中，式I化合物的鹽是半酒石酸鹽。某些實施方案還包括用有機溶劑萃取所述水溶液并在除去部分該有機溶劑之前收集所有的有機相。在一實施方案中，該有機溶劑選自如下的一種或多種烴、鹵代烴、脂族羧酸的酯、醇、內酯、醚和脂族C4-C8酮。
本文公開的另一實施方案包括由下述方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，該方法包括將式I化合物的半酒石酸鹽溶于水中 向該鹽的水溶液中加入一定量的足以溶解式I化合物的有機非質子溶劑，通過加入堿將該鹽的水溶液的pH值調到至少約8.5，用有機溶劑萃取該水溶液并收集所有的有機相，除去部分該有機非質子溶劑，將剩余的有機非質子溶液冷卻到低于15℃，以及分離所形成的任何沉淀。
本文公開的另一實施方案為式IV的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽，
本文公開的另一實施方案包括制備N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的方法，該方法包括進行合成上述的式I化合物的反應，反應后加入酒石酸并分離所形成的半酒石酸鹽。在一實施方案中，所述分離包括從加入酒石酸后形成的懸浮液中得到該半酒石酸鹽。在一實施方案中，所述分離包括通過冷卻、去除溶劑、加入非溶劑或這些方法的組合來沉淀該半酒石酸鹽。
本文公開的另一實施方案包括N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的晶形，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約18.6、約16.7、約10.2、約6.2、約6.1、約4.63、約4.49、約4.44、和約3.96。在一實施方案中，X射線粉末衍射圖包括具有如下間距值的峰約18.6、約16.7、約10.2、約8.2、約7.7、約7.4、約6.5、約6.2、約6.1、約5.86、約5.14、約5.03、約4.78、約4.69、約4.63、約4.49、約4.44、約4.35、約4.10、約3.96和約3.66。
在一實施方案中，通過如下操作制備上述晶形將式IV化合物溶于乙醇或乙醇與異丙醇的混合物中
將溶液冷卻到低于約20℃，然后分離所得到的任何沉淀固體。在一實施方案中，該溶解步驟中的溫度為約55℃至約90℃。在一實施方案中，該冷卻步驟中的冷卻速率為約0.1℃/min至約3℃/min。
本文公開的另一實施方案包括通過如下方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該方法包括在約55℃至約90℃的溫度下，將式IV化合物溶于乙醇或乙醇與異丙醇的混合物中 以約0.1℃/min至約3℃/min的速率將溶液冷卻到低于約20℃，并分離所得到的任何沉淀固體。
本文公開的另一實施方案中包括N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.4、約10.2、約5.91、約4.50、約4.37和約3.87。一實施方案顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.4、約10.2、約8.8、約6.4、約5.91、約5.46、約4.99、約4.90、約4.62、約4.50、約4.37、約4.20、約3.87、約3.73、約3.58、約3.42和約2.90。
本文公開的另一實施方案包括N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約12.0、約10.7、約5.86、約4.84、約4.70、約4.57和約3.77，下文稱為C型。一實施方案顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約12.0、約10.7、約7.4、約6.9、約6.6、約6.2、約5.86、約5.53、約5.28、約5.16、約4.84、約4.70、約4.57、約4.38、約4.09、約3.94、約3.77、約3.71、約3.49、約3.46、約3.25、約3.08和約2.93。
本文公開的另一實施方案包括制備上述晶形的方法，該方法包括將固體形式的式IV化合物懸浮于非質子溶劑中 并攪拌該懸浮液，同時加入本文所述的C晶形的晶種。在一實施方案中，該懸浮步驟中溶劑的溫度為約30℃至約100℃。在一實施方案中，該非質子溶劑選自如下的一種或多種脂族醚或環醚、羧酸酯、內酯、烷烴和脂族C3-C8酮。在一實施方案中，在約40℃至約80℃下進行接種(seeding)。一實施方案還包括以約0.1℃/min至約1℃/min的速率冷卻該懸浮液。在一實施方案中，將懸浮液冷卻至約室溫。
本文公開的另一實施方案包括制備上述晶形的方法，該方法包括在約30℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形或N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的不同晶形的混合物懸浮于極性非質子溶劑中，攪拌該懸浮液同時加入本文所述的C晶形的晶種，并從該懸浮液中分離結晶固體。
本文公開的另一實施方案包括制備上述晶形的方法，該方法包括在約0℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽溶于溶劑中，在約50℃至約70℃下攪拌所得溶液，同時加入C晶形的晶種，以每小時約5℃至約15℃的冷卻速率將所得到的懸浮液冷卻至約-20℃至約室溫，并從該懸浮液中分離結晶固體。在一實施方案中，所述溶劑是四氫呋喃。在其它實施方案中，所述溶劑選自如下的一種或多種丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，4-二噁烷和乙腈。
本文公開的另一實施方案包括通過如下方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該方法包括在約30℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形或N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的不同晶形的混合物懸浮于極性非質子溶劑中，攪拌該懸浮液同時加入C晶形的晶種，并從該懸浮液中分離結晶固體。
本文公開的另一實施方案包括通過如下方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該方法包括在約0℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽溶于四氫呋喃或丙酮中，在約50℃至約70℃下攪拌所得溶液，同時加入C晶形的晶種，以每小時約5℃至約15℃的冷卻速率將所得到的懸浮液冷卻至約-20℃至約室溫，并從該懸浮液中分離結晶固體。
本文公開的另一實施方案包括含有約0％至約6％異丙醇或乙醇的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.2、約16.0、約6.1、約4.64、約4.54和約4.37。一實施方案顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.2、約16.0、約10.7、約9.8、約6.6、約6.1、約6.00、約5.73、約5.33、約5.17、約4.91、約4.64、約4.54、約4.37、約4.10、約3.91、約3.84、約3.67、約3.55、約3.42、約3.32、約3.13和約3.06。
本文公開的另一實施方案包括含有約5％的叔丁基甲醚的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.3、約16.2、約10.6、約9.8、約8.1、約7.5、約6.6、約6.0、約5.28、約5.09、約4.90、約4.72、約4.51、約4.39、約4.26、約4.04、約3.86、約3.70、約3.54、約3.48和約3.02。
本文公開的另一實施方案包括含有約3％四氫呋喃的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，該晶形顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約19.0、約16.0、約13.0、約7.8、約6.4、約6.2、約5.74、約5.29、約5.04、約4.83、約4.62、約4.50、約4.34、約4.24、約4.05、約3.89、約3.76、約3.58和約3.27。
本文公開的另一實施方案包括含有式IV化合物和藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物 本文公開的其它實施方案包括包含上述任意晶形和藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本文公開的另一實施方案包括將式I化合物向宿主輸送的方法，該方法包括將式IV化合物對個體給藥 本文公開的其它實施方案包括抑制單胺受體活性的方法，該方法包括將式IV化合物對個體給藥 本文公開的其它實施方案包括治療神經精神疾病的方法，該方法包括將式IV化合物對個體給藥
在某些實施方案中，所述神經精神疾病選自精神病、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥、情感障礙、癡呆、焦慮癥、睡眠障礙、食欲障礙、雙相性精神障礙、高血壓繼發的精神病、偏頭痛、血管痙攣和局部缺血、運動性抽搐、震顫、精神運動性遲緩、運動徐緩以及神經性疼痛。
本文公開的另一實施方案包括治療神經退行性疾病的方法，該方法包括將式IV化合物對個體給藥。在某些實施方案中，所述神經退行性疾病選自帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、阿耳茨海默病、脊髓小腦萎縮癥、圖雷特氏綜合征、弗里德賴希共濟失調、馬查多-約瑟夫病、路易體癡呆、肌張力障礙、進行性核上性麻痹和額顳葉癡呆癥。
本文公開的另一實施方案包括治療與多巴胺能療法有關的運動障礙的方法，該方法包括將式IV化合物對個體給藥。
本文公開的另一實施方案包括治療與多巴胺能療法有關的肌張力障礙、肌陣攣或震顫的方法，該方法包括將式IV化合物對個體給藥。
本文公開的另一實施方案包括治療血栓形成性疾病狀態的方法，該方法包括將式IV化合物對個體給藥。在某些實施方案中，該血栓形成性疾病狀態選自心肌梗塞、血栓形成性或缺血性卒中、特發性和血栓性血小板減少性紫癜、外周血管疾病和雷諾氏病。
附圖的簡要說明

圖1是式I的游離堿化合物的Y晶形的X射線粉末衍射圖。
圖2是式IV化合物的A晶形的X射線粉末衍射圖。
圖3是式IV化合物的B晶形的X射線粉末衍射圖。
圖4是式IV化合物的C晶形的X射線粉末衍射圖。
圖5是式IV化合物的D晶形的X射線粉末衍射圖。
圖6是式IV化合物的E晶形的X射線粉末衍射圖。
圖7是式IV化合物的F晶形的X射線粉末衍射圖。
優選實施方案的詳細說明一種有用的N-氮雜環烷基-N-芳烷基脲是式I的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲 N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氫基)-苯基甲基)脲的合成一實施方案是合成式(I)化合物的方法，該方法包括將式II化合物((4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺) 與式III化合物(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯)反應 在一實施方案中，對于每當量(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯)，使用約0.9至約1.1當量的(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。在某些實施方案中，從所述反應混合物中分離出所得到的式I化合物。在一實施方案中，在反應后加入成鹽酸。可通過去除溶劑、沉淀、或即去除溶劑又進行沉淀來分離出所形成的鹽，隨后在堿性含水條件下，通過溶于兩相體系中的有機溶劑中，釋放式I化合物，并從該有機溶液中分離出式I化合物。在優選實施方案中，對于每當量(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯)，使用1.0當量的(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。該反應可在作為催化劑的路易酸的存在下進行，該路易酸例如金屬鹽或更優選金屬烷氧基化物。某些實例是MgCl2、FeCl2、FeCl3、FeBr2、Fe(SO4)2、NiCl2、BCl3、AlCl3、BBr3、TiCl4、TiBr4、ZrCl4、BCl3、Al(O-C1-C4-烷基)3和Ti(O-C1-C4-烷基)3。相對于式II化合物，催化劑的量可以是約0.0001％至約5％重量比，優選約0.01％至約3％重量比。
所述反應優選在惰性有機溶劑存在下進行，該有機溶劑例如脂族醚(如二乙醚、甲基丙醚、二丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷)、脂族羧酸和醇形成的酯(如乙酸的C2-C4烷基酯)、內酯(如戊內酯)、鹵代烴(如二氯甲烷或三氯甲烷、四氯乙烷)、或脂族C3-C8酮(如丙酮、甲基丙基酮、二乙酮或甲基異丁基酮或甲基叔丁基酮)。
所述反應溫度優選約-30℃至約60℃，且更優選約5℃至約30℃。通過監測式II化合物或式III化合物的消耗來控制所述反應時間，所述監測通過在線分析或通過回收并離線分析樣品來實現。
可通過任何合適的方法實施式I化合物的分離，該方法包括通過減壓和較低溫度下蒸餾所述反應殘余物來去除溶劑，該溫度例如最高約100℃，優選最高約80℃。還可通過以下方法來實現分離部分去除溶劑以增加濃度，過濾雜質、通過進一步濃縮或加入非溶劑來沉淀式I的固體化合物，該非溶劑例如脂肪族烴(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲基環己烷或水)，過濾該固體并干燥。可通過諸如蒸餾或色譜法等公知的方法純化所分離的式I化合物。
發現在所述分離前除去諸如形成的副產物等雜質是產生高純度的所述式I化合物的便利途徑。還發現通過形成脲的鹽可有效改進所述純化，該鹽可作為結晶化合物被沉淀并從溶劑中重結晶以除去雜質。然后通過將該鹽溶于水中，加入堿并用有機溶劑萃取該脲來釋放出式I的游離的脲。可在蒸餾除去該溶劑之前，任選在減壓蒸餾之前，用水和氯化鈉水溶液洗滌該有機溶液。可通過沉淀或溶于隨后使用的兩相體系中的水中，在此方法中除去雜質。當希望所述鹽的沉淀易于通過過濾或離心來分離時，可進行部分除去有機溶劑并加入新鮮的溶劑。具有低的鹽溶解性的合適溶劑是非質子有機溶劑，如烴、鹵代烴、醚、酮、羧酸酯和內酯、乙腈、以及具有至少3個碳原子的醇。
成鹽酸可選自無機或有機酸，如無機酸(HCl、HBr、HI、H2SO4)、單羧酸或二羧酸(甲酸、醋酸、草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸)或磺酸(甲磺酸)。可將所述酸以水溶液形式加入，該酸的量足以形成固體或結晶沉淀。相對于式I化合物，該量可為約0.5至約2個當量，這主要依賴于所述酸的官能度以及為了完全并快速形成鹽而需要的過量。
可將所述鹽溶于水中和適于所加入的式I化合物的非水溶性有機溶劑中，以便當加入堿時溶解所釋放出的式I化合物。合適的堿包括但不限于堿土金屬氫氧化物，如LiOH、NaOH或KOH。在一實施方案中，所述水相的pH大于約8.5。在數分鐘至1小時將所述反應終止。所述反應優選在5至30分鐘后停止。然后將所述有機相分離，任選地用水和鹽水洗滌和/或過濾。可通過去除溶劑并干燥，或通過用非溶劑沉淀、過濾并干燥固體殘余物來得到所需產物。得到高純度和高收率的式I化合物。
可通過公知的和類似的方法獲得用于上述反應的起始材料。具體地，可通過在金屬氫化物存在下，N-甲基哌啶-4-酮與4-氟芐胺的反應獲得式II化合物，例如根據如下方案 通過如下方法制備式III化合物，將4-羥基苯甲醛與異丁基鹵化物(例如，異丁基溴)反應以形成4-異丁氧基苯甲醛，可用羥胺將該4-異丁氧基苯甲醛轉化為醛肟形式
可用鈀催化劑將該肟催化氫化為相應的4-異丁氧基芐胺，可通過與光氣的反應，由該4-異丁氧基芐胺得到式III的異氰酸酯。
N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氫基)-苯基甲基)脲的晶形(Y型)采用上述方法，可通常獲得為基本上無定形固體的式I化合物，該化合物可能與少量的晶形混合。令人驚訝地發現當在一定條件下釋放出所述堿時，可由諸如半酒石酸鹽等鹽形式中得到純的晶形。該結晶作用甚至可用于通過鹽的重結晶或通過所述堿自身的重結晶來純化該堿。
因此，在一實施方案中，提供了N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，該晶形顯示出約124℃的特征性熔點(峰值溫度)，下文中定為Y型，該熔點是用差示掃描量熱法(DSC)以10℃/min的加熱速率測定的。Y型的熔化焓為約99J/g。
圖1中描述了Y型的X射線粉末衍射圖。具體地，該X射線粉末衍射圖顯示出如下以間距值()表示的特征峰13.0(vs)、10.9(vs)、6.8(vw)、6.5(s)、6.2(w)、5.2(w)、4.7(m)、4.5(w)、4.3(s)、4.22(vs)、4.00(m)、3.53(vw)、3.40(vw)、3.28(w)、3.24(w)、3.19(w)、3.08(w)、2.91(w)和2.72(w)。本文所用的括號內的縮寫具有如下含義(vs)＝非常高強度、(s)＝高強度、(m)＝中強度、(w)＝弱強度和(vw)＝非常弱強度。在多種實施方案中，Y型以至少約50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式I化合物的固體形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。
Y型是式I化合物的熱力學非常穩定形式。粉末X射線衍射和DSC表明Y型的結晶特征，且元素組成分析符合式I化合物。式I的晶形Y以白色粉末形式得到。
式I化合物可溶于多種有機溶劑中并在水中顯示出低溶解性。相反，式I化合物的鹽易溶于水中。這些特性可用于制備式I化合物的Y型。例如，形成Y型的一種方法包括a)在攪拌下將式I的鹽形式溶于水中，優選半酒石酸鹽；b)加入足夠量的有機非質子溶劑以便溶解所形成的式I化合物；c)通過加入堿將該鹽的水溶液的pH值調節到至少8.5；d)任選地用有機溶劑萃取該水相并收集所有的有機相；e)除去部分溶劑并將剩余的有機溶液冷卻至低于15℃；f)保持在此溫度下，同時任意攪拌；以及g)濾出沉淀，洗滌固體殘余物并將其干燥。
可將母液再次濃縮并冷卻以提高收率。成鹽酸可選自無機或有機酸，如無機酸(HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4)、單羧酸或二羧酸(甲酸、醋酸、草酸、丙二酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸)、磺酸(例如，甲磺酸)、檸檬酸、葡萄糖醛酸、蘋果酸、雙羥萘酸或乙烷-1，2-二磺酸。
合適溶劑為烴，如甲苯，鹵代烴，如二氯甲烷或三氯甲烷、四氯乙烷，脂族羧酸和醇形成的酯(乙酸的C2-C4烷基酯)、內酯(戊內酯)、醚(二乙醚、甲基丙基醚、叔丁基甲基醚、二丁基醚、二甲醚)、脂族C4-C8酮(甲基丙基酮、二乙酮或甲基異丁基酮或甲基叔丁基酮)。在步驟c)中的pH值可優選被調節到至少9.5。合適的堿包括但不限于堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的水溶液，如LiOH、NaOH、KOH或Ca(OH)2。
除去部分溶劑主要有助于濃縮所述有機溶液以便其含有至少約5％至約30％重量比的式I化合物。所述冷卻溫度優選約-10℃至約10℃，且最優選約0℃至約10℃。任意攪拌下，在此溫度下的存儲時間優選約30分鐘至約12小時。可在真空、在惰性氣流或兩者的條件下以常規方式除去殘余的溶劑。
N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氫基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的形成式I化合物在水中具有低溶解度。因此，在某些實施方案中，提供水溶性形式的所述化合物，且因此該化合物具有增強的生物利用度和適于藥物組合物的制備和組方的改進的加工特征。發現N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的半酒石酸鹽是特別適合的。因此，一實施方案提供了式IV的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽 可通過使用酒石酸為所述成鹽酸，作為用于合成上述式I化合物的方法的整合部分制備式IV化合物。或者，可通過將分離的式I化合物與酒石酸反應形成該酒石酸鹽。
在一實施方案中，根據如下方法形成N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽a)將約0.9至約1.1當量的式II的(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺 與1當量的式III的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯反應
b)加入酒石酸，以及c)從所得到的懸浮液中分離所述式I化合物的半酒石酸鹽。
還可通過冷卻、去除溶劑、加入非溶劑或這些方法的組合通過沉淀得到該半酒石酸鹽。在一實施方案中，在步驟b)中加入對該半酒石酸鹽具有低溶解性的一種或多種溶劑，該溶劑例如乙酸異丙酯、酮(如丙酮或2-丁酮)、和/或四氫呋喃。步驟b)的溫度優選約15℃至約30℃。該半酒石酸鹽沉淀并形成懸浮液，可在從所述反應混合物中濾出固體之前，將該懸浮液攪拌最多3天，優選在環境條件下進行上述反應。可將該固體殘余物洗滌，然后在最多50℃下干燥，如果需要，真空下干燥。
獲得高收率和高純度的式IV的半酒石酸鹽。可使用常規方法將母液用于分離更多的式IV的半酒石酸鹽。還可通過轉化為所述式I的游離堿并分離該堿的溶液，然后通過加入酒石酸將所述的堿的溶液用于再沉淀半酒石酸鹽來進一步純化該半酒石酸鹽。
N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氫基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的晶形(A-C型)令人驚訝地發現可得到多種晶形形式的式IV化合物。由上述方法產生的一種這樣的結晶固體形式下文稱為A晶形。A晶形通常含有一些水，當在與FT紅外光譜學相結合的熱重量分析中進行加熱或通過Karl Fischer滴定證實了這一點。含水量最高可為約2％至約3％重量比，這通常對應半水合物。然而，該水只是微弱地結合，因為僅在室溫以上就開始失重并在約150℃時失重完全。還可通過用干燥氮氣的長時間(約最多20小時)處理來容易除去水，并且A型還可在無水狀態下存在。DSC表明脫水的A型的熔點約為133-135℃(峰值溫度)，以及熔化焓約為70J/g。當暴露于濕氣中，尤其是超過75％相對濕度時，A型表現出相當大的吸水性。當相對濕度降低至50％并更低時，釋放出該水。此行為對于易潮解的固體是典型的。A晶形形式的式IV化合物易溶于甲醇、水或與水混合的有機溶劑中。該式IV化合物在其它有機溶劑中表現出低溶解性。當根據上述方法制備時，A晶形可含有較小量的(下述的)C晶形。
圖2中描述了A型的X射線粉末衍射圖。具體地，該X射線粉末衍射圖顯示出如下以間距值()表示的特征峰18.6(s)、16.7(vs)、10.2(s)、8.2(m)、7.7(w)、7.4(w)、6.5(w)、6.2(m)、6.1(vs)、5.86(w)、5.14(m)、5.03(m)、4.78(m)、4.69(m)、4.63(s)、4.49(s)、4.44(vs)、4.35(m)、4.10(m)、3.96(s)和3.66(m)。在多種實施方案中，A型以至少約50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固體形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。
可通過從乙醇中，或者與異丙醇混合的乙醇中結晶以受控方式制備A晶形。因此，一實施方案是制備A晶形的方法，該方法包括a)在升高的溫度下，將式IV化合物溶于乙醇或乙醇與異丙醇的混合物中；b)將溶液緩慢冷卻至低于20℃；以及c)濾出沉淀的固體并將其干燥。
在某些實施方案中，乙醇和異丙醇的混合物可含有最多約15體積百分比的異丙醇，且更優選最多10體積百分比。乙醇是優選的溶劑，還優選使用干燥的乙醇，或者干燥的乙醇與干燥的異丙醇的混合物。在某些實施方案中，升高的溫度為約55℃至約90℃，且優選約55℃至約65℃。在升高的溫度下攪拌混合物直到式IV化合物完全溶解。緩慢冷卻可指冷卻速率為約0.1℃/min至約3℃/min，優選約0.2℃/min至約2℃/min，且特別約0.2℃/min至約1℃/min。在約50℃以下開始結晶并觀察到在此溫度下攪拌約1小時時可形成濃稠的糊狀物。再加熱至更高的溫度然后再冷卻通常會形成懸浮液，可將該懸浮液在約40℃至約50℃下攪拌，且當進一步冷卻至低于約20℃時，優選約5℃至約15℃時，還攪拌該懸浮液。攪拌后的冷卻速率可為約0.1℃/min至約3℃/min且優選約0.3℃/min至約1℃/min。然后將所得結晶固體濾出，并在約25℃至小于約40℃下，優選在約30℃下，通過吸收經過該濾餅的干燥氣體來干燥。可通過將預干燥的固體在室溫或升高的溫度下在真空中放置一定時間來完成干燥。
通過將式IV化合物溶于諸如水等溶劑中并凍干該溶液，可將該化合物轉化為完全的無定形形式。然后該無定形形式可用于制備其它多晶型物或擬多晶型物。
在一實施方案中，以乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮或乙腈作為溶劑，利用相平衡以可再現的方式制備式IV化合物的另一晶形。該結晶固體下文稱為B晶形。B晶形可含有一些水，當在與FT紅外光譜學相結合的熱重量分析中進行加熱或通過Karl Fischer滴定證實了這一點。含水量最高可為約3.4％重量比。該量通常表明在環境條件下為一水合物(理論含量為3.5％)。但是，該水只是微弱地結合，因為在室溫和約小于20％的低相對濕度下就觀察到失重，且B型還可以無水狀態存在。脫水的B型的熔點約135℃(峰值溫度)，以及熔化焓約71J/g。當暴露于高濕度中，尤其是超過80％的相對濕度時，B型表現出相當大的吸水性。但是，與A型中所觀察到的相比，該吸濕性較不顯著，且在約90％的高相對濕度中未發現潮解。
圖3中描述了B型的X射線粉末衍射圖。具體地，該X射線粉末衍射圖顯示出如下以間距值()表示的特征峰7.4(vs)、10.2(s)、8.8(w)、6.4(w)、5.91(vs)、5.46(w)、4.99(m)、4.90(m)、4.62(m)、4.50(vs)、4.37(vs)、4.20(w)、3.87(vs)、3.73(w)、3.58(m)、3.42(w)和2.90(w)。在多種實施方案中，B型以至少約50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固體形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。
可通過多種方法以受控方式制備B晶形。在一實施方案中，在0-40℃下，采用諸如甲基乙基酮、庚烷、甲苯、乙腈或乙酸乙酯等非溶劑，以及隨后的基本上在室溫下的相平衡，在諸如水或二氯甲烷等極性溶劑中從溶液中沉淀出B晶形。另一方法是在室溫至約40℃下，任選地采用溫度循環，利用諸如A或C晶形或其混合物的其它晶形的溶劑懸浮液的平衡來制備B晶形，該溶劑例如乙腈、乙酸乙酯、乙醇/甲基乙基酮、乙醇/丙酮、用水飽和的乙酸乙酯、乙腈或含有約1體積百分比水的乙酸乙酯。在0℃至約45℃下，任選地在應用溫度循環條件下，懸浮液與所述式I化合物的無定形物質的平衡是制備B型的另一方法。合適溶劑是庚烷、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、用水飽和的乙酸乙酯或用水飽和的叔丁基甲基醚、或含有1體積百分比水的乙酸乙酯/乙醇。
觀察到來自所述半酒石酸鹽產生中的A晶形可含有某種程度上的另一多晶型物且進一步研究顯示該多晶型物不是水合物也不是溶劑化物。該結晶固體下文稱為C晶形。可通過A或B晶形的懸浮平衡，優選加入C型的晶種來制備C晶形。與A型或B型相比，C晶形更加熱力學穩定和化學穩定。C晶形比A型吸收更少的水。在約95％的相對濕度中吸水率僅約1％，且未觀察到潮解和吸濕。C晶形在敞口容器中在75％的相對濕度下是穩定的，且在高達約60℃下不吸水。熱重量分析導致在150℃下失重約0.9％，這可歸因于所吸收的水。以20℃的加熱速率，采用DSC的研究顯示在177℃有吸熱信號，熔化焓約為129J/g。該信號歸因于熔化(峰值)溫度，從而觀察到在170℃以上該物質首先分解。C晶形在水中的溶解度是非常高的。C晶形非常適合作為在藥物制造和組方中的活性化合物。
圖4中描述了C型的X射線粉末衍射圖。具體地，該X射線粉末衍射圖顯示出如下以間距值()表示的特征峰12.0(w)、10.7(vs)，7.4(vw)、6.9(vw)、6.6(vw)、6.2(w)、5.86(m)、5.53(w)、5.28(m)、5.16(m)、4.84(vs)、4.70(m)、4.57(s)、4.38(m)、4.09(w)、3.94(w)、3.77(s)、3.71(m)、3.49(w)、3.46(w)、3.25(w)、3.08(w)和2.93(w)。在多種實施方案中，C型以至少約50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固體形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。
在一實施方案中，提供了適于工業生產藥物活性化合物的大規模制備純的C晶形的方法。發現將晶形加熱然后冷卻溶液不易產生C型。還發現當極性非質子溶劑存在下，將A或B晶形在懸浮液中平衡并加入C型晶種時，可以控制方式制備C型。在替代使用晶種的方法中，可以在式IV化合物沉淀后使用含有一些C晶形的起始材料。該懸浮液中的固體可具有結晶，該結晶具有1至約200μm的粒度，且優選2至100μm，可將該固體濾出，洗滌并在溫和條件下干燥，例如在60℃時真空干燥。所得到的粒度依賴于制造規模、所使用的溶劑或溶劑混合物、冷卻速率和加入的晶種量。
制備C晶形的一種方法包括在升高的溫度下，在非質子溶劑中形成式IV固體化合物的懸浮液，并攪拌該懸浮液，任選地加入C型晶種，直到基本上完全轉化為純的C型為止。
所述方法的溫度可以是20-100℃，且優選40-80℃。適于向C型轉化的合適溶劑可選自脂族醚或環醚、羧酸酯、內酯、烷烴和脂族C3-C8酮。當所述固體形式部分溶解且形成飽和溶液時，該固體形式懸浮于該飽和溶液中，優選實施采用C型結晶的接種。優選在40-80℃下進行接種，且更優選在55-65℃下進行接種。該懸浮液的攪拌時間可為30分鐘至數天，且最優選30分鐘至6小時。在通過過濾或離心將所述固體分離之前，將該懸浮液緩慢冷卻，冷卻速率可為0.1℃/min-1℃/min。可冷卻至最后溫度為接近室溫或低于室溫。
一實施方案是制備式IV的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的C晶形，該方法包括a)在30-70℃下，在攪拌下，將無定形形式或A、B、D、E或F晶形或其混合物懸浮于極性非質子溶劑中；b)在30-70℃下連續攪拌，并且當所述起始材料中不存在C晶形時，加入C晶形的晶種；c)在30-70℃下連續攪拌直到形成C晶形為止；d)冷卻至所述方法的最后溫度；e)從該懸浮液中分離結晶固體；以及f)任選地洗滌并干燥該結晶固體。
A晶形可用作所述起始材料，但是該方法還可用B、D、E和F型或用無定形形式實施。優選在使用前將所述起始材料干燥。在40℃下真空干燥通常足以除去不想要的殘留溶劑(例如，醇、水、或其混合物)，該殘留溶劑不利于C型的形成。適于結晶為C型的合適溶劑可選自醚、羧酸酯、內酯和脂族酮。某些特定的實例并優選的溶劑是二乙醚、丙基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、叔丁基甲基酮、丙酮和甲基乙基酮。最優選的溶劑是酮且尤其優選甲基乙基酮和四氫呋喃。當用作起始材料時，在該懸浮液中A或B晶形的量不是關鍵的，所選擇的量只要使該懸浮液可在所應用的溫度下攪拌就可以。步驟a)中的溫度優選室溫。
步驟b)和c)的溫度可為10-60℃。優選使用較高和較低溫度之間的溫度循環。相對于A和/或B晶形的量，加入的晶種量為約0.01％-10％重量比，且優選0.1％-5％重量比。通常優選加入晶種以便加速所述晶形的轉化。
步驟c)中的攪拌可持續數小時至數天，例如0.5小時至3天，且優選2小時至約2天。所述轉化/轉變時間基本上依賴于規模、溫度、所使用的溶劑、攪拌強度和加入到所述懸浮液中的晶種的量。可通過監測所消失的晶形與所產生的C型的比來控制該轉變時間，通過在線分析或通過回收并離線分析樣品來實現該監測。
可通過離心或過濾來進行所述結晶固體的分離。例如可用溶劑洗滌所述產物，然后在干燥的惰性氣體中，任選在真空下或應用一定時間的足以除去所述溶劑的真空來進行干燥，可將該干燥的惰性氣體通過所述濾餅。可應用進一步的干燥，或在真空下和/或在最高約80℃的溫和溫度下干燥。應注意的是C型在過濾和干燥方面表現出優良的特性，且得到了基本上無殘留溶劑的固體物質，即該殘留溶劑小于1000ppm，優選小于200ppm。
令人驚訝地發現還可通過由式IV化合物在選定溶劑中溶液的結晶并在升高的溫度下用C晶形晶種進行接種來制備C晶形。因此，在一實施方案中，提供了制備C晶形的方法，該方法包括a)在0-70℃下，在攪拌下，將無定形形式或A、B、D、E或F晶形或其混合物溶于合適溶劑中；b)在升高的溫度下連續攪拌并向該溶液中加入C晶形的晶種；該升高的溫度優選約50-70℃且最優選55-65℃；
c)在同一溫度下，連續攪拌所形成的懸浮液，攪拌的時間足以轉化為C晶形形式的式IV化合物；d)以每小時5-15℃的冷卻速率將所得到的懸浮液冷卻到-20℃至室溫，且優選冷卻到0-25℃；e)從該懸浮液中分離所述結晶固體；以及f)任選地洗滌，然后干燥該結晶固體。
選擇步驟a)中的式IV化合物的量以便得到濃溶液。可達到的濃度依賴于使用的溶劑或溶劑混合物以及所述起始材料的溶解度。四氫呋喃和含有四氫呋喃的溶劑為優選的溶劑，因為在回流溫度下，通常可溶解約200mg/ml的A型。但是，可使用適于溶解所述起始材料的任何溶劑。非限制性的實例包括四氫呋喃、丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，4-二噁烷和乙腈。步驟a)中的溫度優選40-70℃。相對于所溶解的式IV化合物的量，步驟b)中加入的晶種的量可為0.1-15％重量比，且優選2-10％重量比。步驟c)中的攪拌時間依賴于所述規模且可為約20分鐘至約24小時，更優選25分鐘至12小時，且最優選30分鐘至6小時。步驟d)中的冷卻速率優選每小時8-12℃。在冷卻溫度范圍內，冷卻后可繼續攪拌最多24小時，優選18小時且更優選14小時。
可以獲得高多晶型純度的C晶形。用上述方法得到的該物質可含有殘留的起始材料，例如相對于C晶形，該起始材料的量最多20％至最多10％重量比。這些混合物還非常適于藥物制劑。
N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的溶劑化物(D-F型)在某些實施方案中，所述式IV化合物可與某些溶劑形成多種溶劑化物。這些擬多晶型物可用于藥物制劑或用于其它多晶型物的產生。在某些實施方案中，這些溶劑化物可以以溶劑化的形式存在，即含有顯著量的各自的溶劑，或者以相應的非溶劑化的形式存在，即以無溶劑形式存在，其中基本上保持晶體結構。
通過在異丙醇中A晶形或所述式IV化合物的無定形形式的懸浮平衡形成一種這樣的溶劑化物。在氮氣中干燥約30分鐘后，所形成的溶劑化物含有約6.0-6.6％重量比的異丙醇。該半異丙醇化物的理論值是5.6％含量的異丙醇并推斷出已形成該半溶劑化物。當在敞口容器中暴露于53％的相對濕度時，含有異丙醇的該半溶劑化物是穩定的。這種型被本文稱為D晶形。
圖5中描述了D型的X射線粉末衍射圖。具體地，該X射線粉末衍射圖顯示出如下以間距值()表示的特征峰17.2(s)、16.0(m)、10.7(vw)、9.8(w)、6.6(m)、6.1(s)、6.00(m)、573(w)、5.33(w)、5.17(m)、4.91(m)、4.64(s)、4.54(vs)、4.37(vs)、4.10(m)、3.91(m)、3.84(m)、3.67，(w)、3.55(m)、3.42(m)、3.32(w)、3.13(w)和3.06(m)。在多種實施方案中，D型以至少約50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固體形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。
還發現當將所述式IV化合物的無定形形式在室溫下在叔丁基甲基醚(TBME)中進行相平衡時，可形成TBME溶劑化物。通過熱重量分析法以10℃加熱速率測定出，相對于式IV化合物，TBME的含量約5％重量比。此型被本文稱為E晶形。
圖6中描述了E型的X射線粉末衍射圖。具體地，該X射線粉末衍射圖顯示出如下以間距值()表示的特征峰17.3(vs)、16.2(m)、10.6(m)、9.8(m)、8.1(w)、7.5(w)、6.6(m)、60(vs)、5.28(m)、5.09(s)、4.90(m)、4.72(vs)、4.51(m)、4.39(s)、4.26(s)、4.04(m)、386(w)、3.70(w)、3.54(m)、3.48(m)、3.02(w)。在多種實施方案中，E型以至少約50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固體形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。
還發現所述式IV化合物從四氫呋喃(THF)溶液中結晶產生非化學計量的THF溶劑化物，通過熱重量分析法以10℃加熱速率測定出該溶劑化物含有相對于式IV化合物的0％至約3％的THF。在高于室溫時，開始釋放該溶劑并在接近130℃時完全釋放。此型被本文稱為F晶形。
圖7中描述了F型的X射線粉末衍射圖。具體地，該X射線粉末衍射圖顯示出如下以間距值()表示的特征峰19.0(w)、16.0(m)、13.0(m)、7.8(w)、6.4(m)、6.2(m)、5.74(w)、5.29(w)、5.04(m)、4.83(m)、4.62(m)、4.50(m)、4.34(m)、4.24(vs)、4.05(m)、3.89(m)、3.76(m)、3.58(w)和3.27(m)。在多種實施方案中，F型以至少約50％、70％、80％、90％、95％或98％的量以式IV化合物的固體形式存在，剩余物是其它晶形(包括水合物和溶劑化物)和/或無定形形式。
穩定性和藥物制劑如上所述，所述式IV化合物尤其適合作為藥物制劑中的活性化合物或前藥，以抑制單胺受體的活性，優選抑制5-HT2A亞類的5-羥色胺受體的活性。該式IV化合物在水性體系中具有非常好的溶解性且該游離堿在生理pH范圍內被釋放，提供了高生物利用度。該式IV化合物還具有高的貯存穩定性。
發現了C晶形是所有發現的晶形中最穩定的形式。還發現A和B晶形在室溫下穩定，在存在C型時穩定，并能夠與C晶形共存。A、B晶形且尤其C晶形適合多種類型和廣泛的制劑，甚至在濕組分存在的情況也適合。這些新的A、B晶形且尤其C晶形存在適于制造的某些優點，由于合宜的晶體大小和形態具有良好的加工性，在多種類型制劑的生產條件下具有非常良好的穩定性、貯存穩定性、高溶解性和高生物利用度。D、E和F晶形也可用于藥物制劑。
C型是化學非常穩定的且可容易被組方為片劑或任何其它藥物可接受的劑型。盡管其具有高的熱穩定性，但是其仍然表現出良好的溶解性，因為其水溶性高于約50-100mg/ml。A、B、D、E和F型具有高于200mg/ml的高水溶性。所有型的溶解度依賴于水性環境中的pH。
A型和B型在環境的水分壓下(即在20％至75％的相對濕度下)具有足夠穩定性。此外，A型和B型非常適合在水性環境中進行藥物加工，例如，適于用水或用溶劑-水混合物進行制粒。
因此，某些實施方案包括含有所述式IV化合物和藥物可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。在某些實施方案中，該式IV化合物選自A、B和C晶形。
所需要的式IV化合物的量主要依賴于制劑的類型和在給藥期間需要的劑量。在口服制劑中的量可為0.1-500mg，優選0.5-300mg，且更優選1-100mg。口服制劑可以是固體制劑，如膠囊劑、片劑、丸劑和錠劑，或液體制劑，如水性混懸劑、酏劑和糖漿劑。固體和液體制劑還包含將所述式IV化合物加入到液體或固體食物中。液體劑還包含用于諸如輸注或注射等腸胃外應用的式IV化合物的溶液。
可將上述晶形直接用作散劑(例如微粉化的顆粒)、顆粒劑、混懸劑或溶液劑，或其可與其它藥物可接受成分一起聯合應用，將所述組分混和，并任選地將其充分分散，然后填充膠囊，該膠囊由諸如硬明膠或軟明膠組成；壓制成片劑、丸劑或錠劑，或將其懸浮或溶解于載體中制備為混懸劑、酏劑及糖漿劑。壓制后可應用包衣以形成丸劑。
對于不同類型制劑，藥物可接受的成分是公知的，并且該藥物可接受的成分例如可以是諸如天然的或合成的聚合物等粘合劑、賦形劑、潤滑劑、表面活性劑、甜味劑和矯味劑、包衣材料、防腐劑、染料、增稠劑、佐劑、抗菌劑、抗氧化劑及不同制劑類型的載體。
粘合劑的實例為黃芪膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠及生物可降解聚合物，如二羧酸的均聚酯或共聚酯、亞烷基二醇、聚亞烷基二醇和/或脂族羥基羧酸；二羧酸的均聚酰胺或共聚酰胺，亞烷基二胺和/或脂族氨基羧酸；相應的聚酯-聚酰胺共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈及聚碳酸酯。所述的生物可降解聚合物可以是線形的、支鏈形或交聯形的。具體的實例為聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d，l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它實例為水溶性聚合物，如聚氧亞烷基(polyoxaalkylenes)(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合聚合物，聚丙烯酰胺及羥烷基化的聚丙烯酰胺、聚馬來酸及其聚酯或其聚酰胺，聚丙烯酸及其聚酯或其聚酰胺，聚乙烯醇及其聚酯或其聚醚，聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡咯烷酮及諸如殼聚糖等天然聚合物。
賦形劑的實例為磷酸鹽，如磷酸二鈣。
潤滑劑的實例為天然的或合成的油、脂肪、蠟或諸如硬脂酸鎂等脂肪酸鹽。
表面活性劑可以是陰離子的、陰離子的、兩性的或中性的。表面活性劑的實例為卵磷脂，磷脂，硫酸辛酯，硫酸癸酯，十二烷基硫酸鹽，十四烷基硫酸鹽，十六烷基硫酸鹽，十八烷基硫酸鹽，油酸鈉或癸酸鈉，1-酰基氨基乙烷-2-磺酸，如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十八烷酰基氨基乙烷-2-磺酸，牛磺膽酸及牛磺脫氧膽酸、膽汁酸及其鹽，如膽酸、脫氧膽酸及甘膽酸鈉、癸酸鈉或月桂酸鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油和琥珀酸二辛酯磺酸鈉、椰油氨基丙基甜菜堿(cocamidopropylbetaine)和月桂基甜菜堿、脂肪醇、膽固醇、單或二硬脂酸甘油酯、單或二油酸甘油酯、單或二棕櫚酸甘油酯及聚氧乙烯硬脂酸酯。
甜味劑的實例為蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜。
矯味劑的實例為薄荷、冬青油或諸如櫻桃味或橙味香料等水果味香料。
包衣材料的實例為明膠、蠟、蟲膠、糖或生物可降解的聚合物。
防腐劑的實例為羥苯甲酸甲酯或羥苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚及乙基汞硫代水楊酸鈉。
佐劑的實例為香料。
增稠劑的實例為合成的聚合物、脂肪酸和脂肪酸鹽、脂肪酸酯、及脂肪醇。
抗氧化劑的實例為維生素，如維生素A、維生素C、維生素D或維生素E，植物提取物或魚油。
液體載體的實例為水，醇，如乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及油。固體載體的實例為滑石、粘土、微晶纖維素、硅石、氧化鋁等等。
本發明所述藥物制劑還可包含等滲劑，如糖、緩沖液或氯化鈉。
還可將本發明的式IV化合物組方為泡騰片或泡騰散劑，其在水性環境中崩解以提供飲用溶液。
糖漿劑或酏劑可包含所述式IV化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、諸如羥苯甲酸甲酯的防腐劑、染料及矯味劑。
也可由本發明的式IV化合物制備緩慢釋放制劑，以便與胃腸道中的體液接觸時完成活性成分的控制釋放，并提供該活性成分在血漿中的基本恒定并有效的水平。為此目的，可將所述式IV化合物包埋在生物可降解的聚合物、水溶性聚合物或兩者的混合物的聚合物基質中，且任選含有合適的表面活性劑。在本文中包埋可指將微粒引入聚合物的基質中。還通過公知的分散或乳劑包衣技術將分散的微粒或乳化的微滴進行包囊來獲得控釋制劑。
本發明的式IV化合物還用于與治療有效劑聯合對動物給藥。可使用至少一種另外的治療劑來進行這種聯合治療，該治療劑可另外分散或溶解在制劑中。本發明的式IV化合物及其制劑也可分別與其它治療劑聯合給藥，所述治療劑可有效治療特定的疾病狀態以提供聯合治療。
本文所述的晶形及藥物組合物非常適于有效治療神經精神疾病，包括精神病、情感障礙、癡呆、神經性疼痛及高血壓。
一實施方案是將所述式I化合物向宿主輸送的方法，該方法包括將有效量的所述式IV化合物對宿主給藥，該式IV化合物例如A型、B型和C型。另一實施方案是式IV化合物在制備用于抑制單胺受體活性的藥物中的用途，該單胺受體優選5-HT2A亞類的5-羥色胺受體。
一實施方案是治療神經精神疾病的方法，該方法包括通過將式IV化合物給藥來治療神經精神疾病，該神經精神疾病選自精神病、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥、情感障礙、癡呆、焦慮癥、睡眠障礙、食欲障礙、雙相性精神障礙、高血壓繼發的精神病、偏頭痛、血管痙攣和局部缺血、運動性抽搐、震顫、精神運動性遲緩、運動徐緩以及神經性疼痛。
另一實施方案是通過將式IV化合物給藥來治療神經退行性疾病的方法，該神經退行性疾病包括帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、阿耳茨海默病、脊髓小腦萎縮癥、圖雷特氏綜合征、弗里德賴希共濟失調、馬查多-約瑟夫病、路易體癡呆、肌張力障礙、進行性核上性麻痹和額顳葉癡呆癥。
另一實施方案是通過將式IV化合物給藥來治療與多巴胺能療法有關的運動障礙的方法。
另一實施方案是通過將式IV化合物給藥來治療與多巴胺能療法有關的肌張力障礙、肌陣攣或震顫的方法。
另一實施方案是通過將式IV化合物給藥治療血栓形成性疾病狀態的方法，該血栓形成性疾病狀態選自心肌梗塞、血栓形成性或缺血性卒中、特發性和血栓性血小板減少性紫癜、外周血管疾病和雷諾氏病。
另一實施方案是通過將式IV化合物給藥來治療成癮的方法，該成癮包括酒精成癮、類鴉片成癮和尼古丁成癮。
另一實施方案是通過將式IV化合物給藥來治療性欲下降或射精問題的方法。
實施例實驗操作粉末X射線衍射(PXRD)采用CuKα照射，在Philips 1710粉末X射線衍射儀上實施PXRD。采用1.54060波長由2θ值計算出間距。通常，2θ值在±0.1-0.2°的誤差內。因此，間距值的實驗誤差取決于峰位置。
差示掃描量熱法(DSC)Perkin Elmer DSC 7，在使用氮氣密封的金樣品盤中表征A型，以及在約50％相對濕度密封的金樣品盤中表征B型。加熱速率為10K/min。由DSC測量的峰值溫度得到所有的熔點，而不是由起始溫度得到。
FT-Raman光譜Bruker RFS100.Nd:YAG 1064nm激發，100mW激光功率，Ge-檢測器，64次掃描，范圍25-3500cm-1，分辨率2cm-1。
TG-FTIR用Netzsch Thermo-Microbalance TG 209和Bruker FTIRSpectrometer Vector 22聯合進行熱重量測量(帶有小孔的樣品盤、氮氣氣氛、加熱速率10K/min)。
HPLC用HP LC1090M進行HPLC測量，Column Symmetry C18，3.0×150mm。
實施例1N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的制備a)制備 1.5小時內向N-甲基哌啶-4-酮(3.17kg)和4-氟芐胺(3.50kg)的甲醇(30L)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化物(6.5kg)，并將溫度保持在27℃以下。在22℃下攪拌反應混合物15小時。通過硅膠色譜法檢測剩余的胺(4-氟芐胺＜5％)。75分鐘(min)內加入30％氫氧化鈉(12.1kg)水(13.6kg)溶液，并將溫度保持在20℃以下。將甲醇蒸餾出至剩余溶劑為26L。加入乙酸乙酯(26L)，將溶液攪拌15分鐘，將相傾析15分鐘，并棄去下層的水相。在73-127℃下從有機相中減壓蒸餾乙酸乙酯。在此階段，將殘余物與根據此方法制備的第二批粗品混合。然后以139℃/20mbar-104℃/20mbar將該合并的產物蒸餾，產生11.2kg的產物(＞82％)。
b)制備 向異丁基溴(9.0kg)的乙醇(15L)溶液中加入4-羥基苯甲醛(4.0kg)和乙醇(20L)。加入碳酸鉀(13.6kg)并將懸浮液回流(74-78℃)5天。由HPLC檢測剩余4-羥基苯甲醛(＜10％)。將該懸浮液冷卻至20℃并用于下一步中。
c)制備 向來自先前步驟b)的產物(174L，176kg)和乙醇(54L)中加入羥胺(50％羥胺的水溶液，8.7kg)。將懸浮液回流(77℃)3小時。由HPLC檢測未反應的剩余物(＜5％)。將該懸浮液冷卻至30℃，過濾并用乙醇(54L)洗滌過濾器。在30℃下通過減壓蒸餾將溶液濃縮至剩余體積為67L。將該溶液冷卻至25℃并加入水(110L)。在30℃下通過減壓蒸餾將懸浮液濃縮至剩余體積為102L。加入石油醚(60-90餾分，96L)并將混合物加熱回流(70℃)。將溶液冷卻至40℃并通過放入晶種來引發結晶。將懸浮液冷卻至5℃并攪拌4小時。將產物離心并用石油醚(60-90餾分，32L)洗滌濾餅。將該濕濾餅在約40℃下干燥，產生16kg產物(63％)。
d)制備 將來自先前步驟c)的產物(15.7kg)溶于乙醇(123L)中。加入乙酸(8.2kg)和負載在含5％水分的活性炭上的鈀(1.1kg)。在22℃和1.5bar下將肟氫化4小時。由HPLC檢測肟的消耗。將催化劑過濾并在36℃下將溶劑減壓蒸餾至終容積為31L。加入乙酸乙酯(63L)并將混合物加熱回流(75℃)直到溶解。將溶液冷卻至45℃并通過放入晶種來引發結晶。將懸浮液冷卻至6-10℃并攪拌2.5小時。將產物離心并用2份的乙酸乙酯(2×0.8L)洗滌濾餅。將該濕濾餅在約40℃的溫度下干燥，產生8kg(41％)。
e)制備 向來自先前步驟d)的產物(7.9kg)的庚烷(41L)懸浮液中加入氫氧化鈉水溶液(30％，5.0kg)。將溶液加熱至47℃，攪拌15分鐘并傾析15分鐘。檢測pH(pH＞12)并分離水相。在47-65℃下通過減壓蒸餾去除溶劑。加入庚烷(15L)，然后通過減壓蒸餾在58-65℃時除去。加入庚烷(7L)，過濾溶液并用庚烷(7L)洗滌濾餅。在28-60℃下通過減壓蒸餾去除溶劑。加入四氫呋喃(THF，107L)和三乙胺(TEA，6.8kg)并將溫度保持在22℃。在另一反應器中，將光氣(5.0kg)引入至先前已冷卻至-3℃的四氫呋喃(88L)中。將溫度保持在-3℃下，在3小時50分鐘內向該光氣的溶液中加入THF和TEA溶液。用四氫呋喃(22L)洗滌反應器。將混合物在20℃攪拌45分鐘，然后回流(65℃)攪拌90分鐘。在25-30℃下將溶劑減壓蒸餾至剩余體積為149L。控制光氣的消失。在此階段，光氣依然存在，并通過鼓入氮氣來使懸浮液脫氣。在此操作后，在該溶液上方的光氣水平低于0.075ppm。將該懸浮液過濾并用四氫呋喃洗滌(30L)。在20-25℃下將溶劑減壓蒸餾至剩余體積為40L。加入四氫呋喃(51L)并在20-25℃下將溶劑減壓蒸餾至剩余體積為40L。通過加入四氫呋喃(11L)將終容積調至約52L。分析該溶液并用于下一步中。
f)制備式I的標題化合物 在17℃下，1小時內向來自步驟a)的產物(7.3kg)的四氫呋喃(132L)溶液中加入來自先前步驟e)的產物(51L)。用四氫呋喃(12L)洗滌該管線(line)，并攪拌混合物15小時。由HPLC檢測來自第一步驟的剩余產物。在20-38℃下通過減壓蒸餾去除溶劑至剩余體積為165L。加入活性炭(charocoal)(Norit SX1-G，0.7kg)，并將混合物攪拌15分鐘并過濾。用四氫呋喃洗滌(7L)管線，并在20-25℃下通過減壓蒸餾將溶劑除去至剩余體積為30L。加入乙酸異丙酯(96L)，得到所述式I的標題化合物的溶液，該溶液含有少量的雜質(主要是來自以前反應的副產物)。從樣品中除去溶劑，產生基本上為無定形的固體。
含有粗產物的溶液用于直接制備所述半酒石酸鹽，并同時通過從合適溶劑中結晶，經半酒石酸鹽來進行游離堿的純化。
實施例2制備式I化合物的純Y晶形將根據下述的實施例10制備的15.78g酒石酸鹽溶于130ml水中，加入500ml TBME，并通過加入2N NaOH溶液將pH調節至9.8。在沉淀出白色固體后，用500ml TBME萃取水相5次。濃縮有機相，直到剩余約400ml的體積為止。在6℃下貯存溶液。將沉淀過濾，并用TBME洗滌，最后真空干燥5小時。收率8.24g白色粉末。將母液濃縮至四分之一并貯存在6℃下。將沉淀過濾并真空干燥18小時。收率1.6g白色粉末。
PXRD顯示是結晶樣品。圖1顯示了該粉末X射線衍射圖，以及表1中提供了在2θ處相應間距值()的特征峰。Raman光譜也表明是結晶樣品。未發現來自酒石酸的Raman峰。TG-FTIR表明在60-150℃時質量損失約為0.4％，這被認為是由TBME的釋出引起的。在高于約190℃時，該樣品開始分解。DSC(-50℃至210℃，10℃/min)顯示在124℃時熔化吸熱。
表1Y晶形的間距(游離堿)
在室溫下，測定了該游離堿對11種溶劑的近似溶解度，并列于表2中。
表2式I的結晶游離堿在不同溶劑中的近似溶解度
實施例3由實施例1(f)中獲得的溶液制備式IV的半酒石酸鹽a)形成粗產物鹽在23℃下，向實施例1(f)的式I化合物的乙酸異丙酯(96L)溶液中加入先前制備的酒石酸(1.7kg)的水(1.7L)溶液和四氫呋喃(23L)。在22℃下將剩余的懸浮液攪拌2.5天。將酒石酸鹽粗產物離心，并用4份的乙酸異丙酯(4×23L)洗滌濾餅。將總共為107kg的母液保留以隨后用于獲得該酒石酸鹽。將該濕濾餅在約40℃下干燥，產生8.3kg(50％)產物。
b)純化在22℃下，將先前步驟a)的酒石酸鹽粗產物(8.1kg)溶于軟化水(41L)中。加入乙酸異丙酯(40L)、30％氫氧化鈉水溶液(4.3kg)和氯化鈉(2kg)。檢測pH(＞12)并將溶液攪拌15分鐘。將該溶液傾析15分鐘，并分離水相。用乙酸異丙酯(12L)反萃取水相。向合并的有機相中加入軟化水(20L)和氯化鈉(2.0kg)，將溶液攪拌15分鐘，傾析15分鐘并棄去水相。加入活性炭(0.4kg)，攪拌混合物20分鐘并過濾。在用乙酸異丙酯(12L)洗滌管線后，在20-25℃下減壓去除溶劑。加入庚烷(49L)并在40℃下攪拌懸浮液15分鐘。然后，在38-41℃下，通過減壓蒸餾除去8L溶劑。將漿液冷卻至20℃并攪拌1小時。將產物離心分離，并用庚烷(5L)洗滌濾餅。在45℃下將式I的濕化合物(5.5.kg)溶于乙醇(28L)中。在45℃下，加入酒石酸(0.72kg)的乙醇(11L)溶液并用乙醇(9L)洗滌管線。將溶液冷卻至43℃，用式I化合物的酒石酸鹽進行接種，然后將漿液在30分鐘內冷卻至35℃，在此溫度下攪拌1小時并冷卻至-5℃。在此溫度保持14小時后，將產物離心分離，并用兩份的乙醇(2×6L)洗滌。將總共42kg的母液保留以便隨后用于得到該酒石酸鹽。在45℃下將濕濾餅干燥76小時，產生4kg產物。
c)從母液中實施另外的分離從所保留的母液中如下得到另外的產物。在24-26℃下，通過減壓蒸餾將來自步驟a)的粗酒石酸鹽母液(107kg)溶液中的溶劑和來自步驟b)的式I-酒石酸鹽母液(42kg)中的溶劑除去，使剩余體積為27L。加入軟化水(25L)并在24-26℃下，通過減壓蒸餾將混合物濃縮至剩余體積為32L。加入乙酸異丙酯(30L)和30％氫氧化鈉水溶液(2.7kg)。檢測pH(＞12)并將溶液攪拌15分鐘。將該溶液傾析15分鐘，并分離水相。用乙酸異丙酯(6L)反萃取水相。向合并的有機相中加入軟化水(9L)和氯化鈉(0.9kg)，將溶液攪拌15分鐘，傾析15分鐘并棄去水相。加入活性炭(0.3kg)，攪拌混合物20分鐘并過濾。在用乙酸異丙酯(8L)洗滌管線后，在20-25℃下減壓蒸餾去除溶劑至剩余體積為12L，但不蒸干。在30℃下加入庚烷(25L)，將漿液冷卻至20℃，并攪拌1.5小時。將產物離心分離，并用庚烷(2×5L)洗滌濾餅。在45℃下將該濕濾餅(4.3kg)溶于乙醇(23L)中。在45℃下加入酒石酸(0.58kg)的乙醇(7.5L)溶液并用乙醇(6L)洗滌管線。將溶液攪拌20分鐘(所述產物結晶)并將漿液30分鐘內冷卻至35℃，在此溫度下攪拌1小時并冷卻至-5℃。在-5℃下14小時后，將產物離心分離，并用2份的乙醇洗滌(2×4L)。在約45℃下將該濕濾餅干燥80小時，得到3.3kg產物。
兩次產物的PXRD顯示是結晶樣品且高基線表明存在無定形部分并且可能存在少量的C晶形。PXRD顯示該固體產物基本上含有式IV的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的A晶形。A晶形含有一些水，當在熱重量分析中進行加熱時證實了這一點(TG-FTIR，損失2.2％，這歸因于水和少量的溶劑)。該量表明A晶形是半水合物(含水量的理論值為1.8％)。但是，水只是微弱地結合，因為僅在室溫以上時開始失重，并在約150℃時完全失重。還可通過用干燥氮氣處理較長時間(大約最多20小時)來容易地除去水。脫水的A型的熔點約為133-135℃(峰值溫度，由DSC測定)，以及熔化焓約為70J/g。當暴露于超過75％相對濕度的濕氣中時，A型表現出相當大的吸水性。當相對濕度降低至50％并更低時，釋放出水。此行為對于易潮解的固體是典型的。
通過在不同溶劑中制備飽和溶液并在去除溶劑后重量測定溶解的物質來測量近似溶解度。該結果列于表3中。
表3式IV化合物的A晶形的近似溶解度
實施例4由式I的粗游離堿制備式IV的半酒石酸鹽在45℃下，將來自實施例1(f)的粗產物(5.5kg)溶于乙醇(28L)中。在45℃下加入(+)-L-酒石酸(0.72kg)的乙醇溶液并用9L乙醇洗滌管線。將溶液冷卻至43℃，并用式IV的半酒石酸鹽進行接種。將漿液30分鐘內冷卻至35℃，在此溫度下攪拌1小時并冷卻至-5℃。在-5℃下攪拌14小時后，將產物離心分離，并用2份的乙醇洗滌(2×4L)。在約45℃下將該濕濾餅干燥76小時，得到4.0kg產物(83％，基于酒石酸)。該產物的PXRD顯示形成A型多晶型物。
實施例5由式I的粗游離堿制備式IV的半酒石酸鹽在45℃下，將實施例1(f)的粗產物(4.3kg)溶于乙醇(23L)中。在45℃下加入(+)-L-酒石酸(0.58kg)的乙醇溶液并用6L乙醇洗滌管線。將溶液攪拌20分鐘(形成固體沉淀)，將漿液在30分鐘內冷卻至35℃。在此溫度下攪拌該漿液1小時，然后冷卻至-5℃。在-5℃下攪拌14小時后，將產物離心分離，并用2份的乙醇洗滌(2×4L)。在約45℃下將該濕濾餅干燥80小時，得到3.3kg產物(85％，基于酒石酸)。該產物的PXRD顯示形成A型多晶型物。
實施例6通過水溶液的凍干制備式IV化合物的無定形形式在室溫下，將2.02g式I的粗游離堿溶于23+2℃的8.0ml水(Flukano.95306)中。將所得溶液經0.22μm的微孔過濾單元過濾，并將過濾的溶液轉移至100ml圓底燒瓶中。將澄清溶液在-78℃的干冰(固體CO2)床上冷凍，然后將帶有被冷凍溶液的圓底燒瓶與冷凍干燥器連接，冷凍干燥器類型CHRIST，BETA 2-8 LD-2。初始壓力約0.10mbar，冷阱的溫度為-82℃，以及最后壓力為0.007mbar。在約15小時后，完成凍干并將該燒瓶分離。由差示掃描量熱法和粉末X射線衍射表征所得到的白色固體粉末。所得到的產物的PXRD顯示為完全的無定形態，且同樣DSC測量顯示為完全的無定形化合物，玻璃轉化溫度接近54℃以及ΔCP約為0.5J/g/℃。
實施例7由重結晶制備純的A型結晶將142.5g來自實施例5的產物懸浮于無水乙醇(750ml)。30分鐘內將該白色懸浮液攪拌加熱至70℃。從60℃起，溶液為澄清的淡黃色。將該溶液緩慢冷卻，在約48℃時產物開始結晶。在4小時內從48℃冷卻至15℃。在15℃下攪拌懸浮液1.5小時。然后，形成濃懸浮液。將沉淀真空過濾，用70ml無水乙醇洗滌2次，然后在40℃下真空干燥。干重為135.2g(收率95％)。
在攪拌下，將該產物再次懸浮與850ml無水乙醇中，并30分鐘內加熱至75℃。從58-60℃起完全溶解，且該溶液基本無色。在75℃時將該溶液過濾，用50ml無水乙醇洗滌管線，然后將該溶液攪拌冷卻。在48℃時開始結晶。在約42-44℃時產物結晶，并形成大部分的沉淀。將該懸浮液冷卻過夜至室溫。在20-22℃下將懸浮液過濾，并用50ml無水乙醇洗滌兩次。將白色固體產物在42℃下真空干燥48小時。干重為123.6g(收率92％)。
圖2顯示了該粉末X射線衍射圖，并且表4中提供了在2θ處相應間距值()的特征峰。
表4式IV化合物的A晶形的間距
實施例8由重結晶制備純的A型結晶在65℃下，將實施例5中得到的105.0g式IV化合物攪拌溶于560ml無水乙醇中，然后以1℃/min的冷卻速率攪拌冷卻至48℃。在此溫度下幾分鐘后開始結晶，并在1小時內懸浮液變成濃稠的糊狀物。再將該懸浮液加熱至60℃，然后以1℃/min的速率冷卻至48℃。將所得到的懸浮液攪拌并以3℃/h的冷卻速率冷卻至15℃。通過過濾分離出晶形沉淀并用50ml冷卻至5℃的無水乙醇洗滌瓶子。將晶形殘余物在30℃下空氣中干燥18小時，然后在室溫下真空干燥40小時，產生98.1g結晶產物。PXRD顯示該產物是A型多晶型物。TG-FTIR顯示失重約2.5％，這歸因于水和少量的乙醇。
實施例9由重結晶制備純的A型結晶在65℃下，將實施例3(b)中得到的21.0g式IV化合物攪拌溶于112ml無水乙醇中，然后以1℃/min的冷卻速率攪拌冷卻至48℃。在此溫度下幾分鐘后開始結晶，并在1小時內懸浮液變成濃稠的糊狀物。再將該懸浮液加熱至60℃，然后以1/分鐘的速率冷卻至48℃。將所得到的懸浮液攪拌并以3℃/h的冷卻速率冷卻至15℃。通過過濾分離出晶形沉淀并用10ml冷卻至5℃的無水乙醇洗滌瓶子。首先將晶形殘余物在25℃下氮氣中干燥18小時，然后在室溫下真空干燥20小時，產生19.9g結晶產物。PXRD顯示該產物是與D型相似的A型多晶型物。TG-FTIR顯示失重約7.7％，這歸因于水和少量的乙醇。再將該產物在30℃下空氣中干燥20小時，產生具有約5％異丙醇和水失重的產物。
實施例10由重結晶制備純的A型結晶在65℃下，將實施例3(b)中得到的150.0g式IV化合物攪拌溶于112ml無水乙醇中，然后以1℃/min的冷卻速率攪拌冷卻至48℃。在此溫度下幾分鐘后開始結晶，并在1小時內懸浮液變成濃稠的糊。再將該懸浮液加熱至60℃，然后以1/min的速率冷卻至48℃。將所得到的懸浮液攪拌并以3℃/h的冷卻速率冷卻至15℃。通過過濾分離出晶形沉淀并用10ml冷卻至5℃的無水乙醇洗滌瓶子。首先將晶形殘余物在40℃下真空中干燥50小時，產生146g結晶產物，根據PXRD該結晶產物為純的A型多晶型物。
實施例11由懸浮平衡制備純的A型結晶將來自實施例3(b)的20mg式IV化合物懸浮于溶劑中，并在18-40℃之間循環的可變溫度下攪拌4天。當使用如下溶劑時乙醇、異丙醇、庚烷、甲基乙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、乙醇和TBME、乙醇/庚烷、用水飽和的TBME，通過PXRD或Raman光譜鑒定該產物為A晶形。
實施例12通過懸浮平衡由無定形制備純的A晶形將來自實施例6的64mg無定形化合物懸浮于1.0ml的四氫呋喃中，并在5℃下攪拌18小時。將固體過濾并在室溫下氮氣中干燥2小時。通過PXRD或Raman光譜鑒定為A晶形。
實施例13通過懸浮平衡由無定形制備純的A晶形將來自實施例6的20mg無定形化合物懸浮于500μl乙醇/丙酮(1∶1)中，并從室溫到40℃循環的溫度下攪拌3天。由Raman光譜鑒定為A晶形。
實施例14通過懸浮平衡由無定形制備純的A晶形將來自實施例6的20mg無定形化合物懸浮于500μl四氫呋喃中，并從室溫到40℃循環的溫度下攪拌3天。由Raman光譜鑒定為A晶形。
實施例15通過用反溶劑甲基乙基酮進行沉淀來制備B晶形在5℃下，向10ml甲基乙基酮(MEK)中加入含有來自實施例3(b)的約160mg式IV化合物的600μl水溶液。將懸浮液攪拌3天。加入5ml MEK，并繼續攪拌5小時。將固體濾出，并在室溫下空氣中干燥12小時。由PXRD或Raman光譜鑒定為B晶形。TG-FTIR顯示約2.5％的失重，這歸因于水。圖3顯示了X射線粉末衍射圖，并且表5中提供了在2θ處相應間距值()的特征峰。
表5式IV化合物的B晶形的間距
實施例16通過用反溶劑庚烷進行沉淀來制備B晶形在室溫下，向3.0ml庚烷中加入含有實施例3(b)的135mg式IV化合物的2.0ml溶液。將所形成的懸浮液攪拌24小時，然后濾出，并在室溫下空氣中干燥8小時。由PXRD或Raman光譜鑒定為B晶形。DSC測量顯示熔點約為131℃，熔化焓約為63J/g。
實施例17通過用反溶劑甲苯進行沉淀來制備B晶形在室溫下，向3.0ml甲苯中加入含有來自實施例3(b)的135mg式IV化合物的2.0ml溶液。將所形成的懸浮液攪拌24小時，然后濾出，并在室溫下空氣中干燥14小時。由PXRD或Raman光譜鑒定為B晶形。DSC測量顯示熔點約為129℃，熔化焓約為71J/g。
實施例18通過用反溶劑乙腈進行沉淀來制備B晶形在室溫下，向3.0ml乙腈中加入含有來自實施例3(b)的135mg式IV化合物的2.0ml二氯甲烷溶液。將所形成的懸浮液攪拌24小時，然后濾出，并在室溫下空氣中干燥18小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例19通過用反溶劑乙酸乙酯進行沉淀來制備B晶形在室溫下，向10ml乙酸乙酯中加入含有實施例3(b)的210mg式IV化合物的1.5ml甲醇溶液。無產物形成沉淀直到在室溫下蒸發約50％的乙酸乙酯/甲醇溶劑混合物。將所形成的懸浮液在15℃下攪拌18小時，然后濾出，并在室溫下在空氣中干燥12小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例20用A型多晶型物在乙腈中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例3(b)的20mg式IV化合物懸浮于乙腈中，并在從18℃至40℃循環的溫度下攪拌4天，然后濾出并在室溫下空氣中干燥18小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例21用A型多晶型物在乙酸乙酯中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例3(b)的20mg式IV化合物懸浮于6ml乙酸乙酯中，并在從18℃至40℃循環的溫度下攪拌4天，然后濾出并在室溫下空氣中干燥18小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例22用A型多晶型物在乙醇/MEK中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例3(b)的20mg式IV化合物懸浮于5ml乙醇/MEK(1∶1)中，并在從18℃至40℃循環的溫度下攪拌4天，然后濾出并在室溫下空氣中干燥18小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例23用A型多晶型物在水飽和的乙酸乙酯中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的20mg物質懸浮于500μl的用水飽和的乙酸乙酯中，并在從室溫至40℃循環的溫度下攪拌3天，然后過濾并在室溫下空氣中干燥8小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例24用A型多晶型物在含1％水的乙腈中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的20mg物質懸浮于500μl的含1％水的乙腈中，并在從室溫至40℃循環的溫度下攪拌3天，然后過濾并在室溫下空氣中干燥16小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例25用A型多晶型物在乙酸乙酯/水中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的1.0g物質懸浮于10ml乙酸乙酯和100μl水中，并在室溫下攪拌100小時，然后濾出并在室溫下空氣中干燥18小時。得到750mg產物，由Raman光譜和粉末X射線衍射鑒定該產物為B晶形。
實施例26用A型多晶型物在乙醇/MEK中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例3(b)的20mg式I化合物懸浮于7ml的乙醇/MEK(1∶1)中，并在從室溫至40℃循環的溫度下攪拌4天，然后過濾并在室溫下空氣中干燥18小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例27用無定形在庚烷中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的60mg物質懸浮于1.0ml庚烷中，并在40℃下攪拌18小時。將固體過濾并在40℃下空氣中干燥1小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例28用無定形在乙酸乙酯中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的62mg物質懸浮于1.0ml乙酸乙酯中，并在40℃下攪拌18小時。將固體濾出并在40℃下空氣中干燥1小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例29用無定形在乙腈中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的62mg物質懸浮于1.0ml的乙腈中，并在5℃下攪拌18小時。將固體濾出并在22℃下氮氣中干燥2小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例30用無定形在MEK中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的149mg物質懸浮于3.0ml的MEK中，并在室溫下攪拌16小時。將固體濾出并在22℃下空氣中干燥30分鐘。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例31用無定形在水飽和的乙酸乙酯中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的20mg物質懸浮于500μl的用水飽和的乙酸乙酯中，并在從室溫至40℃循環的溫度下攪拌3天，然后過濾并在室溫下空氣中干燥6小時。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例32用無定形在含水的溶劑混合物中通過懸浮平衡制備B晶形將來自實施例6的70mg物質懸浮于2.0ml的含1％水的乙酸乙酯/乙醇中，并在從5℃至室溫循環的溫度下攪拌1天。然后在10℃下繼續攪拌5天。將固體濾出并在室溫下空氣中干燥15分鐘。由Raman光譜鑒定為B晶形。
實施例33用A型多晶型物在丙酮中通過懸浮平衡制備C晶形將來自實施例3(b)的20mg式IV化合物懸浮于1ml丙酮中，并加入2mg的C型晶種，將懸浮液在從18℃至40℃循環的溫度下攪拌4天，然后過濾并在室溫下空氣中干燥1小時。由Raman光譜鑒定為C晶形。
實施例34用A型多晶型物在四氫呋喃(THF)中通過懸浮平衡制備C晶形將來自實施例3(b)的20mg式IV化合物懸浮于500μl THF中，并加入2mg的C型晶種，將懸浮液在從18℃至40℃循環的溫度下攪拌3天，濾出并在室溫下空氣中干燥3小時。由Raman光譜鑒定為C晶形。
實施例35用A型多晶型物在四氫呋喃(THF)中通過懸浮平衡制備C晶形將來自實施例3(b)的255mg式I化合物懸浮于5.0mlTHF中，并加入25mg C型作為晶種，將懸浮液在40℃的溫度下攪拌40小時，過濾并在室溫下氮氣中干燥15分鐘。由PXRD和Raman光譜鑒定為C晶形。
實施例36用A型多晶型物在四氫呋喃(THF)中通過懸浮平衡制備C晶形將來自實施例3(b)的1.0g式I化合物懸浮于6.0ml THF中，并加入50mg C型作為晶種，將所得到的懸浮液在室溫度下攪拌50小時，過濾并在室溫下空氣中干燥45分鐘。由PXRD和Raman光譜鑒定為C晶形。TG-FTIR顯示在150℃以下失重小于0.9％，這歸因于水。動態傾注吸附(Dynamic pour absorption)實驗顯示多晶型物C不吸收水，形成水合物，不表現吸濕性。DSC實驗顯示熔點接近177℃，熔化焓約為129J/g。
圖4顯示了X射線粉末衍射圖，并且表6中提供了在2θ處相應間距值()的特征峰。
表6式IV化合物的C晶形的間距
實施例37制備多晶型物C的晶種材料將來自實施例3(b)的25g式IV化合物懸浮于100ml THF中，并將懸浮液在30℃下攪拌3天。將固體濾出并在40℃下減壓干燥2小時。得到了23.3g由PXRD和Raman光譜證實的純的多晶型物C。該物質用作以后實驗的晶種材料。
實施例38制備多晶型物C將來自實施例9的6.0g結晶材料懸浮于30ml MEK中并在50℃下攪拌。2小時后加入來自實施例37的100mg晶種，并在室溫下繼續攪拌80小時。將結晶固體濾出并在45℃下干燥18小時。獲得了4.7g由PXRD證實的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下無失重。
實施例39制備多晶型物C將實施例9的6.0g結晶材料懸浮于30ml THF中并在50℃下攪拌。2小時后加入來自實施例37的100mg晶種，并在室溫下繼續攪拌80小時。將結晶固體濾出并在45℃下干燥18小時。獲得了4.7g由PXRD證實的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下有約0.5％的失重，這歸因于THF。
實施例40制備多晶型物C將實施例8的6.0g結晶材料懸浮于40ml THF中并在50℃下攪拌。2小時后加入來自實施例37的150mg晶種，并在40℃下繼續攪拌104小時。在30小時后加入第二份來自實施例37的200mg晶種。將結晶固體濾出并在45℃下干燥18小時。獲得了5.0g由PXRD證實的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下有約0.5-0.8％的失重，這歸因于THF。
實施例41制備多晶型物C
將實施例8的6.0g結晶材料懸浮于40ml MEK中并在50℃下攪拌。2小時后加入來自實施例37的150mg晶種，并在40℃下繼續攪拌104小時。在30小時后加入第二份來自實施例37的200mg晶種。將結晶固體濾出并在45℃下干燥18小時。獲得了5.4g由PXRD證實的含有少量多晶型物A的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下無失重。
實施例42制備多晶型物C將實施例8的7.0g結晶材料懸浮于50ml丙酮中并在50℃下攪拌。2小時后加入來自實施例37的200mg晶種。形成濃稠的糊狀物并加入10ml丙酮。在50℃下繼續攪拌29小時。然后將懸浮液冷卻至10℃并在此溫度下攪拌14小時。將結晶固體濾出并在45℃下空氣中干燥4.5小時，產生了6.3g的由PXRD證實的純的多晶型物C。
實施例42制備多晶型物C將實施例8的7.0g結晶材料懸浮于50ml MEK中并在60℃下攪拌。2小時后加入來自實施例37的200mg晶種并在60℃下繼續攪拌29小時。然后將懸浮液冷卻至10℃并在此溫度下攪拌14小時。將結晶固體濾出并在45℃下空氣中干燥4.5小時，產生了6.0g由PXRD證實的純的多晶型物C。
實施例43制備多晶型物C將實施例10的50.0g結晶材料懸浮于310ml MEK中并在50℃下攪拌(600rpm)。2小時后加入來自實施例37的1.5g晶種(懸浮于10mlMEK中)，并在50℃下繼續攪拌52小時。然后將懸浮液冷卻至15℃并在此溫度下攪拌2小時。將結晶固體濾出并在50℃下真空干燥16小時。產生了44.2g由PXRD證實的純的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下無失重(不含溶劑的產物)。
實施例44制備純的多晶型物C
將實施例10的50.0g結晶材料懸浮于360ml MEK中并在50℃下攪拌(600rpm)。2小時后加入來自實施例37的1.5g晶種(懸浮于10mlMEK中)，并在50℃下繼續攪拌35.5小時。然后將懸浮液冷卻至15℃并在此溫度下攪拌2小時。將結晶固體濾出并在50℃下真空干燥16小時。產生了41.5g由PXRD證實的純的多晶型物C。TG-FTIR表明在170℃以下無失重(不含溶劑的產物)。
實施例45在THF中由溶液制備純的多晶型物C將實施例10的7.0g結晶材料懸浮于35ml THF中并加熱至65℃。A晶形完全溶解，并將溶液冷卻至60℃。然后加入來自實施例37的0.35g晶種(懸浮于1.0ml THF中)，并在60℃下繼續攪拌約30分鐘。然后將懸浮液以每分鐘0.15℃的冷卻速率冷卻至10℃，并在此溫度下攪拌2小時。將結晶固體濾出并在50℃下真空干燥16小時。獲得了4.5g由PXRD和Raman光譜證實的純的多晶型物C。
實施例46直接由溶液制備純的多晶型物C在室溫下，將實施例10的2.0g結晶材料懸浮于10ml THF中。將懸浮液加熱至65℃，使溶液澄清。將溶液冷卻至60℃并向該溶液中加入來自實施例37的100mg的C型晶種。在此溫度下，該懸浮液緩慢地變得更濃縮，并在60℃下攪拌該懸浮液1小時后，將懸浮液以每小時10℃的速率冷卻至10℃。5小時后，達到10℃，并繼續攪拌過夜約14小時，然后將所得到的固體濾出并在50℃下真空干燥約2小時，獲得純的多晶型物C。
實施例47多晶型物C的穩定性試驗a)熱處理將實施例3(b)(多晶型物A)、實施例25(多晶型物B)和實施例36(多晶型物C)的化合物置于密封的安瓿內并暴露在100℃下1周。多晶型物A和B形成潮解的緊密的物質，而多晶型物C基本上無變化并保持無結晶的流動粉末。由HPLC分析該產品，并檢測純度以便通過分解來表明化學穩定性。多晶型物A顯示純度為25.9％、多晶型物B為28.3％以及多晶型物C為99.7％，表明多晶型物C具有高穩定性。
實施例48暴露于濕氣中將實施例3(b)(多晶型物A)、實施例25(多晶型物B)和實施例36(多晶型物C)的化合物置于敞口容器中，并在60℃和75％的相對濕度下，暴露1周和2周。對于多晶型物A，檢測到2.8％的含水量且HPLC純度為80％。多晶型物B轉化為多晶型物C，檢測到1.9％的含水量，且HPLC純度為94.6％。多晶型物C保持不變且HPLC純度為99.7％。
實施例49使用多晶型物A為起始材料制備E晶形在5℃下，向10ml異丙醇中加入含有實施例3(b)的160mg式IV化合物的600μl水溶液。結晶固體形成沉淀并在5℃下將懸浮液攪拌5小時。將該結晶固體濾出并在室溫下氮氣中干燥1小時。獲得了164mg的由PXRD和Raman光譜證實的D晶形。TG-FTIR表明在170℃以下有約8％的失重，這歸因于異丙醇和水。
實施例50使用無定形形式作為起始材料制備E晶形將200mg來自實施例6的材料懸浮于16.0ml異丙醇中。將懸浮液在40℃下攪拌18小時并在20℃下攪拌14小時。將結晶固體濾出并在室溫下氮氣中干燥1小時。獲得了178mg的由PXRD和Raman光譜證實的D晶形。TG-FTIR表明在170℃以下有約6.6％的失重，這歸因于異丙醇。異丙醇的量表明存在異丙醇的半溶劑化物(異丙醇的理論含量為5.6％；干燥時難以去除溶劑)。
圖5顯示了X射線粉末衍射圖，并且表7中提供了在2θ處相應間距值()的特征峰。
表7式IV化會物的D晶形的間距
實施例51使用無定形形式作為起始材料制備E晶形將70mg來自實施例6的材料懸浮于1.0ml叔丁基甲基醚(TBME)中。將懸浮液在40℃下攪拌18小時。將結晶固體濾出并在室溫下空氣中干燥1小時。獲得了58mg的由PXRD和Raman光譜證實的E晶形。
實施例52使用無定形形式作為起始材料制備結晶將150mg來自實施例6的材料懸浮于4.0ml TBME中。將懸浮液在4室溫下攪拌26小時。將結晶固體濾出并在室溫下空氣中干燥5小時。獲得了121mg由PXRD和Raman光譜證實的E晶形。TG-FTIR(10℃/min)表明在室溫以上時開始有5.1％的失重，并在150℃以下時失重完全，這歸因于TBME。TBME的量表明存在TBME溶劑化物。
圖6顯示了X射線粉末衍射圖，并且表8中提供了在2θ處相應間距值()的特征峰。
表8式IV化會物的E晶形的間距
實施例53由無定形形式作為起始材料制備F晶形在65℃下，將來自實施例6的250mg材料攪拌溶于5.5ml四氫呋喃(THF)中。將溶液冷卻至20℃，從而形成濃稠的糊狀物。加入3ml THF并在40℃下繼續攪拌1小時。然后將懸浮液冷卻至20℃并繼續攪拌3小時。將結晶固體濾出并在室溫下空氣中干燥30分鐘。獲得了214mg由PXRD和Raman光譜證實的F晶形。TG-FTIR(10℃/min)表明在室溫以上時開始有3.0％的失重，并在130℃以下時失重完全，這歸因于THF。THF的量表明存在非化學計量的THF溶劑化物(單THF溶劑化物的理論含量為12.5％THF)。
圖7顯示了X射線粉末衍射圖，并且表9中提供了在2θ處相應間距值()的特征峰。
表9式IV化合物的F晶形的間距
實施例54制備N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽a)制備 在T＝15-19℃下，將N-甲基-4-哌啶酮(SM，16.0kg)和4-氟芐胺(17.7kg，1.00當量)溶于甲醇(110.2kg，8.70-v/w SM)中，然后在氮氣下加入5％鈀/C(0.59kg，3.68％-w/w SM)。將反應液(bulk)加熱到至T＝23-27℃，并在此溫度和P約為5bar下進行氫化，直到停止氫吸附(約11小時)。由GC檢測剩余的SM(亞胺＜5％)，然后將該反應液澄清(1575+GF92濾紙)，并用甲醇(5.1kg，0.40-v/w SM)洗滌管線。減壓蒸餾(P＝265-60mbar，T＝35-40℃)溶劑，并在T＝135-140℃，P＝8-0.5mbar下，通過真空分餾純化油狀殘余物，得到22.15kg(70％)產物。
b)制備 在T＝15-25℃下，將4-羥基苯甲醛(SM，60.0kg)溶于二甲基甲酰胺(142.5kg，2.50-v/w SM)中，然后在T＜30℃下，分份加入固體碳酸鉀(137.2kg，2.02當量)和碘化鉀(8.1kg，0.10當量)，并將懸浮液加熱至T＝78-82℃。使冷凝器的溫度保持在15℃，并在T＝78-82℃時，4-5小時內向該懸浮液加入異丁基溴(134.8kg，2.00當量)。加入結束時，在T＝78-82℃下攪拌混合物約3小時，并由HPLC檢測剩余的SM(SM＜5％)。將該懸浮液冷卻至T＝20-30℃，用100％乙醇(213.1kg，4.50-v/wSM)稀釋。在T＝20-30℃下攪拌15分鐘，并最后離心分離以除去過量的碳酸鹽和溴化鉀。將管線和濾餅用100％乙醇(82.4kg，1.74-v/wSM)洗滌，然后室溫下向濾液中加入50％的羥胺水溶液(48.8kg，1.5當量)，再將反應液加熱至T＝73-77℃并在此溫度下攪拌2小時。采集樣品用于IPC(Aca-11-醛＜5％)，然后將反應液減壓(270-150mbar，45-55℃)濃縮至約6Vol，在T＝45-55℃下，用水(404.5kg，6.74-v/wSM)和真空蒸餾的殘余乙醇(270-150mbar，45-55℃，剩余容積約為10.4)猝滅殘余物。將反應液用苯60-90(236.9kg，5.64-v/w SM)稀釋，并回流加熱(T約為60℃)以實現完全溶解(約15分鐘，目測)。將溶液冷卻至8-12℃(在T約為17℃開始結晶，如果需要在約12℃時放入晶種)，然后冷卻到0-5℃。在T＝0-5℃下攪拌2小時后，將反應液離心分離，并用2份的苯60-90(59.4kg，1.41-v/w SM)洗滌濾餅，然后在T＝40℃下減壓干燥，得到86.7kg(91.3％)產物。
c)制備 在T＝20-25℃下，將步驟b的產物(SM，40.0kg)溶于100％乙醇(229.5kg，7.26-v/w SM)中，然后在氮氣中加入無定形Raney鎳(5.8kg，14.6％-w/w SM)(用100％乙醇洗滌該催化劑直到KF＜300ppm)，將懸浮液冷卻至T＝-8℃至-12℃。真空下，使用套管在約8小時內加入氨氣(45.8kg，13當量)，然后將該懸浮液加熱至T＝48-50℃(內壓力升至約2.5bar)。在T＝48-50℃和P＝4bar下，將反應液氫化，直到停止氫吸附(約9小時)為止，且由HPLC檢測剩余的SM(SM＜0.5％)。將該懸浮液冷卻至T＝10-15℃，除去過量的氨，將該反應液澄清(1575+GF92濾紙+過濾器上的celtroxe層)，并用100％乙醇洗滌管線(63.4kg，2.00-v/w SM)。減壓(P＝870-13mbar，T＝42-50℃)蒸餾溶劑，并用100％乙醇(50.7kg，1.60-v/w SM)和乙酸乙酯(150.1kg，4.17-v/wSM)稀釋油狀的綠色參無語，并最后冷卻至T＝20-25℃。緩慢加入100％醋酸(19.9kg，1.60當量)，允許溫度在添加過程中升高(升高約14℃)，然后將反應液加熱回流(T約為70℃)，以實現完全溶解。將溶液冷卻至40-42℃并放入晶種，隨后在結晶溫度(T約為41℃)下攪拌懸浮液30分鐘，冷卻至T＝0-5℃，并在此溫度下攪拌5小時。將反應液離心分離，用冷乙酸乙酯(2×9.4kg，2×0.26-v/w SM)洗滌濾餅，最后在T＝50℃時真空干燥，提供33.6kg(67.9％)的氨基乙酸鹽形式在T＝10-25℃下，將該氨基乙酸鹽形式(26.4kg)的飲用水(42.2kg，1.60Vol)溶液用30％氫氧化鈉(35.4kg，約2.41當量)堿化至pH＝14，然后在T＝43-47℃下，在甲苯(91.4kg，4.00Vol)中萃取產物。在T＝43-47℃時，將反應液傾析，如果需要，通過加入30％氫氧化鈉將pH調至14，然后相分離。用飲用水(35.1kg，1.33Vol)洗滌有機相，然后在T＝48-50℃下將該有機相真空(P＝170-20mbar，指示的)濃縮至干燥，以提供油狀殘余物的產物。
d)制備 將步驟c的產物溶于無水甲苯(68.5kg，KF＜300ppm，3.00Vol)，將溶液轉移至配備有滌氣器的光氣化反應器中，并用無水甲苯(10.3kg，0.45Vol)洗滌管線。將甲苯溶液冷卻至T＝0-5℃，并在Tmax＝10℃下，約3小時內使用套管緩慢地加入氯化氫(氣體，4.0kg，1.00當量)。添加結束時，將反應液加熱至97-103℃，并使用套管緩慢地(約3小時)加入光氣(16.6kg，1.5當量)。添加結束后，在T＝97-103℃時將混合物再攪拌30分鐘，由IPC檢測(TLC，起始材料＜1％)該反應，將反應液冷卻至T＝80-85℃。在同一溫度下將溶劑真空(P＝500mbar，指示的)濃縮至約2.1Vol，檢測反應液以證實不存在剩余的光氣，將粗的異氰酸酯溶液冷卻至T＝20-25℃，排放入桶中并分析。
e)制備式IV的標題化合物在T＝38-42℃下，約40分鐘內向步驟a的產物(SM，21.8kg)的THF(189.5kg，9.80-v/w SM)溶液中加入步驟d的產物(約30％甲苯溶液，1當量)。添加結束時，用THF(9.7kg，0.50-v/w SM)洗滌管線，在T＝38-42℃時攪拌反應也直到得到澄清溶液為止(約3小時)，采集樣品用于IPC(Aca-11-醛＜5％)以檢測脲形成的完成程度。將溶劑減壓(P＝170-70mbar，T＝22-25℃)蒸餾，并在T＝40-45℃下將固體殘余物溶于100％乙醇(132.5kg，7.69-v/w SM)中。在T＝40-45℃下加入先前制備的L-(+)-酒石酸(8.1kg，1.10當量)的100％乙醇(96.0kg，5.57-v/w SM)溶液，并用100％乙醇(3.3kg，0.19-v/w SM)洗滌管線。將溶液冷卻至35-38℃，并放入晶種，將懸浮液在結晶溫度(T約為37℃)下攪拌30分鐘，在約2小時內冷卻至T＝0-5℃，最后在此溫度下再攪拌2小時。將反應液離心分離，用冷100％乙醇(2×18.9kg，2×0.65-v/w SM)洗滌濾餅，并基于LOD計算粗產物的干重(約46％)。
在回流溫度下，將粗的酒石酸鹽產物(36.7kg，SM，基于測定的LOD計算的干重)溶于100％乙醇(205.4kg，7.08-v/w SM，在包括的濕產物中所含的醇)中，然后在回流溫度下，通過絕對的0.3μ柱體將溶液過濾，并用熱的100％乙醇(5.9kg，0.21-v/w SM)洗滌管線。將溶液冷卻至48-50℃，放入晶種，將懸浮液在結晶溫度(T約為49℃)下攪拌30分鐘，在約2小時內冷卻至T＝20-22℃，最后在此溫度下再攪拌2小時。將反應液離心分離，用預過濾的冷100％乙醇(2×18.9kg，2×0.65-v/w SM)洗滌濾餅，并將產物在T＝45℃下真空干燥至少60小時。
將式IV化合物(SM，26.5kg)的預過濾并脫氣的甲基乙基酮(149.3kg，7.00Vol)溶液加熱至T＝58-63℃，并在此溫度下在氮氣氣氛中攪拌8小時。每攪拌2小時采集用于IPC(粉末X射線，DSC，IR)的樣品。在約4.5小時內將混合物冷卻至T＝12-17℃，并在此溫度下攪拌約2小時，然后將產物離心分離，用冷(15℃)的預過濾并脫氣的甲基乙基酮(2×10.7kg，2×0.50Vol)洗滌濾餅。將濕產物在T＝45℃下真空干燥約15小時，在氮氣中卸料并包裝，提供了25.2kg(51.1％)的C型式IV的標題化合物。
權利要求
1.制備式I化合物的方法， 包括將式II的(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺 與式III的4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯反應
2.如權利要求1所述的方法，其中對于每當量的所述4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基異氰酸酯，使用約0.9至約1.1當量的所述(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺。
3.式IV的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽，
4.制備N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的方法，包括進行權利要求1所述的反應；在所述反應后加入酒石酸；以及分離所形成的半酒石酸鹽。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述分離包括從加入酒石酸后所形成的懸浮液中得到所述半酒石酸鹽。
6.如權利要求4所述的方法，其中所述分離包括通過冷卻、去除溶劑、加入非溶劑或這些方法的組合來沉淀所述半酒石酸鹽。
7.N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約18.6、約16.7、約10.2、約6.2、約6.1、約4.63、約4.49、約4.44和約3.96。
8.如權利要求7所述的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包括具有如下間距值的峰約18.6、約16.7、約10.2、約8.2、約7.7、約7.4、約6.5、約6.2、約6.1、約5.86、約5.14、約5.03、約4.78、約4.69、約4.63、約4.49、約4.44、約4.35、約4.10、約3.96和約3.66。
9.制備權利要求7所述的晶形的方法，包括將所述式IV化合物溶于乙醇或乙醇與異丙醇的混合物中 將所述溶液冷卻到低于約20℃；以及分離任何所得到的沉淀固體。
10.如權利要求9所述的方法，其中在所述溶解步驟中的溫度為約55℃至約90℃。
11.如權利要求9所述的方法，其中在所述冷卻步驟中的冷卻速率為約0.1℃/min至約3℃/min。
12.由如下方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，所述方法包括在約55℃至約90℃下，將所述式IV化合物溶于乙醇或乙醇與異丙醇的混合物中 以約0.1℃/min至約3℃/min的速率將所述溶液冷卻到低于約20℃；以及分離任何所得到的沉淀的固體。
13.N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.4、約10.2、約5.91、約4.50、約4.37和約3.87。
14.如權利要求13所述的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.4、約10.2、約8.8、約6.4、約5.91、約5.46、約4.99、約4.90、約4.62、約4.50、約4.37、約4.20、約3.87、約3.73、約3.58、約3.42和約2.90。
15.N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約12.0、約10.7、約5.86、約4.84、約4.70、約4.57和約3.77。
16.如權利要求15所述的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約12.0、約10.7、約7.4、約6.9、約6.6、約6.2、約5.86、約5.53、約5.28、約5.16、約4.84、約4.70、約4.57、約4.38、約4.09、約3.94、約3.77、約3.71、約3.49、約3.46、約3.25、約3.08和約2.93。
17.制備權利要求15所述的晶形的方法，包括將固體形式的式IV化合物懸浮于非質子溶劑中 攪拌所述懸浮液，同時加入權利要求15所述晶形的晶種；以及從所述懸浮液中分離權利要求15所述的晶形。
18.如權利要求17所述的方法，其中在所述懸浮步驟中所述溶劑的溫度為約30℃至約100℃。
19.如權利要求17所述的方法，其中所述非質子溶劑選自如下的一種或多種脂族醚或環醚、羧酸酯、內酯、烷烴和脂族C3-C8酮。
20.如權利要求17所述的方法，其中在約40℃至約80℃下進行接種。
21.如權利要求17所述的方法，還包括以約0.1℃/min至約1℃/min的速率冷卻所述懸浮液。
22.如權利要求21所述的方法，其中將所述懸浮液冷卻至約室溫。
23.制備權利要求15所述的晶形的方法，包括在約30℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形或N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的不同晶形的混合物懸浮于極性非質子溶劑中；攪拌所述懸浮液，同時加入權利要求15所述晶形的晶種；以及從所述懸浮液中分離所述結晶固體。
24.制備權利要求15所述的晶形的方法，包括在約0℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽溶于溶劑中；在約50℃至約70℃下，攪拌所得溶液，同時加入權利要求15所述晶形的晶種；以每小時約5℃至約15℃的冷卻速率將所得到的懸浮液冷卻至約-20℃至約室溫；以及從所述懸浮液中分離結晶固體。
25.如權利要求24所述的方法，其中所述溶劑為四氫呋喃。
26.如權利要求24所述的方法，其中所述溶劑選自丙酮、二氯甲烷、1，4-二噁烷、乙醇、異丙醇和乙腈。
27.通過如下方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，所述方法包括在約30℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形或N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的不同晶形的混合物懸浮于極性非質子溶劑中；攪拌所述懸浮液，同時加入權利要求15所述晶形的晶種；以及從所述懸浮液中分離所述結晶固體。
28.通過如下方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，所述方法包括在約0℃至約70℃下，將N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸鹽溶于四氫呋喃或丙酮中；在約50℃至約70℃下攪拌所得溶液，同時加入權利要求15所述晶形的晶種；以每小時約5℃至約15℃的冷卻速率將所得到的懸浮液冷卻至約-20℃至約室溫；以及從所述懸浮液中分離結晶固體。
29.含有約0％至約6％異丙醇或乙醇的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.2、約16.0、約6.1、約4.64、約4.54和約4.37。
30.如權利要求29所述的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.2、約16.0、約10.7、約9.8、約6.6、約6.1、約6.00、約5.73、約5.33、約5.17、約4.91、約4.64、約4.54、約4.37、約4.10、約3.91、約3.84、約3.67、約3.55、約3.42、約3.32、約3.13和約3.06。
31.含有約5％叔丁基甲基醚的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約17.3、約16.2、約10.6、約9.8、約8.1、約7.5、約6.6、約6.0、約5.28、約5.09、約4.90、約4.72、約4.51、約4.39、約4.26、約4.04、約3.86、約3.70、約3.54、約3.48和約3.02。
32.含有約3％四氫呋喃的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲酒石酸鹽的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約19.0、約16.0、約13.0、約7.8、約6.4、約6.2、約5.74、約5.29、約5.04、約4.83、約4.62、約4.50、約4.34、約4.24、約4.05、約3.89、約3.76、約3.58和約3.27。
33.如權利要求1所述的方法，還包括在所述反應后，分離所述式I化合物。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述分離包括在所述反應后加入成鹽酸；通過去除溶劑、沉淀、或即去除溶劑又進行沉淀來分離所形成的鹽；將所分離的鹽加入兩相體系中，所述兩相體系包含有機溶劑相和堿性水相；以及從所述有機溶劑相中得到所述式I化合物。
35.如權利要求34所述的方法，其中所述成鹽酸選自如下的一種或多種無機酸、單羧酸或二羧酸和磺酸。
36.如權利要求34所述的方法，其中所述水相的pH高于約8.5。
37.如權利要求1所述的方法，其中在惰性有機溶劑存在下進行所述反應。
38.如權利要求37所述的方法，其中所述惰性有機溶劑選自如下的一種或多種脂族醚、脂族羧酸的酯、醇、內酯、鹵代烴和脂族C3-C8酮。
39.如權利要求1所述的方法，其中在約-30℃至約60℃下進行所述反應。
40.如權利要求34所述的方法，還包括加入堿金屬氫氧化物的水溶液。
41.通過如下方法產生的N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，所述方法包括將式I化合物的半酒石酸鹽溶于水中 向所述鹽的水溶液中加入一定量的足以溶解所述式I化合物的有機非質子溶劑；通過加入堿將所述鹽的水溶液的pH值調節到高于約8.5；用所述有機溶劑萃取所述水溶液并收集所有的有機相；除去部分所述有機非質子溶劑；將剩余的有機非質子溶液冷卻到低于15℃；以及分離形成的任何沉淀。
42.N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，其熔點約為124℃，所述熔點是由差示掃描量熱法(DSC)以10℃/min的加熱速率測定的。
43.N-(4-氟芐基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約13.0、約10.9、約6.5、約4.7、約4.3、約4.22和約4.00。
44.如權利要求43所述的晶形，其顯示出的X射線粉末衍射圖包含具有如下間距值的峰約13.0、約10.9、約6.8、約6.5、約6.2、約5.2、約4.7、約4.5、約4.3、約4.22、約4.00、約3.53、約3.40、約3.28、約3.24、約3.19、約3.08、約2.91和約2.72。
45.制備權利要求43所述的晶形的方法，包括將式I化合物的半酒石酸鹽溶于水中 向所述鹽的水溶液中加入一定量的足以溶解所述式I化合物的有機非質子溶劑；通過加入堿將所述鹽的水溶液的pH值調節到高于約8.5；除去部分所述有機非質子溶劑；將剩余的有機非質子溶液冷卻到低于15℃；以及分離形成的任何沉淀。
46.如權利要求45所述的方法，其中所述式I化合物的鹽是半酒石酸鹽。
47.如權利要求45所述的方法，還包括在除去部分所述有機溶劑之前，用所述有機溶劑萃取所述水溶液并收集所有的有機相。
48.如權利要求45所述的方法，其中所述有機溶劑選自如下的一種或多種烴、鹵代烴、脂族羧酸的酯、醇、內酯、醚和脂族C3-C8酮。
50.藥物組合物，包含權利要求7所述的晶形和藥物可接受的載體或稀釋劑。
51.藥物組合物，包含權利要求13所述的晶形和藥物可接受的載體或稀釋劑。
52.藥物組合物，包含權利要求15所述的晶形和藥物可接受的載體或稀釋劑。
53.將式I化合物向宿主輸送的方法 包括將權利要求3所述的化合物對個體給藥。
54.抑制單胺受體活性的方法，包括將權利要求3所述的化合物對個體給藥。
55.治療神經精神疾病的方法，包括將權利要求3所述的化合物對個體給藥。
56.如權利要求55所述的方法，其中所述神經精神疾病選自精神病、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙、躁狂癥、精神病性抑郁癥、情感障礙、癡呆、焦慮癥、睡眠障礙、食欲障礙、雙相性精神障礙、高血壓繼發的精神病、偏頭痛、血管痙攣和局部缺血、運動性抽搐、震顫、精神運動性遲緩、運動徐緩以及神經性疼痛。
57.治療神經退行性疾病的方法，包括將權利要求3所述的化合物對個體給藥。
58.如權利要求57所述的方法，其中所述神經退行性疾病選自帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、阿耳茨海默病、脊髓小腦萎縮癥、圖雷特氏綜合征、弗里德賴希共濟失調、馬查多-約瑟夫病、路易體癡呆、肌張力障礙、進行性核上性麻痹和額顳葉癡呆癥。
59.治療與多巴胺能療法相關的運動障礙的方法，包括將權利要求3所述的化合物對個體給藥。
60.治療與多巴胺能療法相關的肌張力障礙、肌陣攣或震顫的方法，包括將權利要求3所述的化合物對個體給藥。
61.治療血栓形成性疾病狀態的方法，包括將權利要求3所述的化合物對個體給藥。
62.如權利要求61所述的方法，其中所述血栓形成性疾病狀態選自心肌梗塞、血栓形成性或缺血性卒中、特發性和血栓性血小板減少性紫癜、外周血管疾病和雷諾氏病。
全文摘要
本發明公開了合成式(I)的N－(4－氟芐基)－N－(1－甲基哌啶－4－基)－N’－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的方法。本發明還公開了N－(4－氟芐基)－N－(1－甲基哌啶－4－基)－N’－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的半酒石酸鹽和得到該鹽的方法。還公開了N－(4－氟芐基)－N－(1－甲基哌啶－4－基)－N’－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲及其半酒石酸鹽的多種晶形，所述晶形包括多種多晶型物和溶劑化物。
文檔編號A61P7/02GK101035759SQ200580032650
公開日2007年9月12日 申請日期2005年9月26日 優先權日2004年9月27日
發明者米克爾·蒂格森, 納塔利·施林格, 博-拉格納·托爾夫, 卡爾-馬格努斯·A·安德森, 弗里茨·布拉特爾, 約爾格·貝格豪森 申請人:阿卡蒂亞藥品公司